доклінічні дослідження є невід'ємним елементом процесу створення багатьох лікарський препаратів, їх результати безпосередньо впливають на можливість подальшої розробки препарату, визначають стратегію і тактику клінічної розробки. Проблеми, що накопичилися в галузі планування і проведення доклінічних досліджень в Росії, є суттєвою перешкодою для своєчасного отримання пацієнтами безпечний і ефективних лікарських препаратів, а також ускладнюють роботу вітчизняних розробників і виробників, які планують виведення своєї продукції на зарубіжні ринки. У статті висвітлено найбільш важливі проблеми і намічені шляхи їх вирішення.

Анотація наукової статті по промисловим біотехнологій, автор наукової роботи - Васильєв О.М., Ніязов Р.Р., Гавришин Є.В., Драніциної М.А., паски Д.А.


Problems of planning and conduct of preclinical trials in the Russian Federation

Non-clinical data is an essential element of development for many medicinal products. Nonclinical study results have a direct impact on further developability of a medicinal product, govern the strategy and design of the clinical development. Problems accumulated to date in the area of non-clinical studies in Russia create a considerable impediment to timely access of patients to safe and efficacious medicinal products as well as complicate entering foreign markets by local drug developers. In this paper, the most important problems are highlighted, and possible directions for improvement are suggested.


Область наук:
  • промислові біотехнології
  • Рік видавництва діє до: 2017
    Журнал: Ремедиум. Журнал про російський ринок ліків і медичної техніки
    Наукова стаття на тему 'ПРОБЛЕМИ ПЛАНУВАННЯ ТА ПРОВЕДЕННЯ ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕНЬ У РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦІЇ '

    Текст наукової роботи на тему «ПРОБЛЕМИ ПЛАНУВАННЯ ТА ПРОВЕДЕННЯ ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕНЬ У РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦІЇ»

    ?А.Н. ВАСИЛЬЄВ, д.б.н., Р.Р. НІЯЗОВ, к.м.н., Е.В. Гавришин, к.м.н., М.А. Драніциної, Д.А. паски

    ТОВ «Центр наукового консультування»

    10.21518 / 1561-5936-2017-9-6-18

    ПРОБЛЕМИ ПЛАНУВАННЯ ТА ПРОВЕДЕННЯ ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕНЬ У РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦІЇ

    Доклінічні дослідження є невід'ємним елементом процесу створення багатьох лікарський препаратів, їх результати безпосередньо впливають на можливість подальшої розробки препарату, визначають стратегію і тактику клінічної розробки. Проблеми, що накопичилися в галузі планування і проведення доклінічних досліджень в Росії, є суттєвою перешкодою для своєчасного отримання пацієнтами безпечний і ефективних лікарських препаратів, а також ускладнюють роботу вітчизняних розробників і виробників, які планують виведення своєї продукції на зарубіжні ринки. У статті висвітлено найбільш важливі проблеми і намічені шляхи їх вирішення.

    • ВСТУП

    На сьогоднішній день накопичилося багато проблем, пов'язаних з плануванням і проведенням доклінічних досліджень, а також аналізом, інтерпретацією і поданням їх результатів, вони часто ставлять надлишкові бар'єри перед виробниками лікарських препаратів, при цьому нерідко залишаються поза увагою аспекти, які необхідно прояснювати саме на доклінічному етапі розробки. Все це перешкоджає своєчасному отриманню російськими пацієнтами та споживачами безопас-

    них і ефективних ліків. Проблеми в області доклінічних досліджень в Російській Федерації обумовлені відсутністю гармонізації з міжнародними підходами і нормами, низьким рівнем доклінічній розробки, заміною якісних досліджень і дизайнів їх сурогатами, які в реальності не є інформативними і тільки імітують отримання результату. Такі підходи, як проведення доклінічних досліджень з використанням готової лікарської форми, яка підлягає виходу на ринок, і тотальне вивчення алергізуючої дії, в біль-

    ||1

    Keywords: non-clinical studies, GLP, medicinal product, toxicity, toxicology, pharmacology, in vitro, animal model, generic, design

    Non-clinical data is an essential element of development for many medicinal products. Nonclinical study results have a direct impact on further developability of a medicinal product, govern the strategy and design of the clinical development. Problems accumulated to date in the area of ​​non-clinical studies in Russia create a considerable impediment to timely access of patients to safe and efficacious medicinal products as well as complicate entering foreign markets by local drug developers. In this paper, the most important problems are highlighted, and possible directions for improvement are suggested.

    A.N. VASILIEV, PhD in biology, R.R. NIYAZOV, PhD in medicine, E.V. GAVRISHINA, PhD in medicine, M.A. DRANYTSINA, D.A. KULICHEV, Center of Scientific Consulting LLC. PROBLEMS OF PLANNING AND CONDUCT OF PRECLINICAL TRIALS IN THE RUSSIAN FEDERATION.

    Ключові слова:

    доклінічні дослідження, GLP, лікарський препарат, токсичність, токсикологія, фармакологія, in vitro, тваринна модель, відтворений, дизайн

    шинстве випадків не відповідають сучасним науковим підходам. Проблеми є також і в сфері експертизи, причому найбільше від «особливих» підходів страждають вітчизняні виробники і розробники відтворених лікарських препаратів, оскільки до них пред'являється ряд необґрунтованих вимог, при цьому закордонним виробникам оригінальних лікарських препаратів таких вимог, як правило, не висувають, т . е. приймаються програми доклінічних досліджень, відповідні зарубіжним підходам. Від нерозвиненості вітчизняної галузі доклінічних досліджень також страждають експортери лікарських препаратів. Внаслідок застарілих підходів до планування, проведення і аналізу досліджень деяким вітчизняним розробникам для виходу на закордонні ринки доводиться звертатися до зарубіжних дослідників, а проведення доклінічних досліджень в Росії здійснюється тільки в якості економічного варіанта виходу на вітчизняний ринок, оскільки наперед відомо, що вітчизняні звітів не будуть прийняті за кордоном внаслідок як процесуальних причин (недотримання пра-

    вил належної лабораторної практики GLP), так і наукових підстав (неадекватні дизайн і проведення досліджень).

    Одним з головних ознак відставання є той факт, що за кордоном не зареєстрований жоден вітчизняний препарат, дійсно задовольняє потребам охорони здоров'я, який був би розроблений і доведений до ринку вітчизняними фахівцями в області доклінічних досліджень і ранньої розробки. Крім того, наша країна практично не представлена ​​в релевантних міжнародних організаціях. У даній статті ми розглянемо основні проблеми планування і проведення доклінічних досліджень в Російській Федерації та запропонуємо своє бачення вирішення цих проблем, виходячи з інтересів вітчизняних пацієнтів і медичних працівників. Розгляд доцільно почати з питань термінології.

    • ПРОБЛЕМИ ТЕРМІНОЛОГІЇ І КЛАСИФІКАЦІЇ

    Незважаючи на гадану меншу значимість у порівнянні з іншими проблемами, термінологія грає важливу роль у функціонуванні науково-ре-гуляторной середовища. Терміни та визначення, що використовуються в доклінічній галузі, потребують перегляду або відмови від них: - Доклінічне дослідження; визначення цього терміну дано у Федеральному законі від 12 квітня 2010 р №61-ФЗ «Про обіг лікарських засобів» (далі - Закон) [1], де говориться: доклінічне дослідження лікарського засобу - біологічні, мікробіологічні, імунологічні, токсикологічні, фармакологічні, фізичні, хімічні та інші дослідження лікарського засобу шляхом застосування наукових методів оцінок з метою отримання доказів безпеки, якості та ефективності лікарського засобу.

    Дане визначення дуже суперечливо, оскільки воно (1) не дозволяє відрізнити доклінічне дослідження від клінічного, т. К. Людина не виключним видом-

    чен із суб'єктів дослідження; (2) надмірно, оскільки будь-яке дослідження передбачає науковий підхід; (3) має вузьку сферу застосування, оскільки об'єкт дослідження обмежений тільки лікарським засобом (т. Е. Готовій лікарській формою і діючою речовиною, якщо користуватися термінологічним апаратом Закону), тоді як об'єктом доклінічних досліджень також можуть бути допоміжні речовини, домішки і чужорідні агенти, а також метаболіти діючої речовини. Більш того, на ранньому етапі розробки передчасно говорити про дослідження лікарського засобу, оскільки досліджуваний матеріал ще таким не є і, може бути, ніколи ним не стане, не витримавши випробувань.

    - місцевоподразнюючу дію; у всьому світі цей параметр специфічної токсичності, що вивчається для всіх лікарських форм, за винятком пероральних (див. нижче), називається місцевої переносимість (local tolerance) [2]. У Росії місцева переносимість прирівнювалася до офтальмоток-січності, в зв'язку з чим для позначення цього поняття був обраний невдалий термін «местнораздражающее дію», від якого доцільно відмовитися і гармонізуватись з країнами з розвиненою регуляторною системою. Питання місцевої переносимості більш детально розглядаються далі.

    - Специфічна активність; в Росії під нею розуміється фармакологічна (фармакодинамічна) активність. Ймовірно, англомовний термін «specific activity», коректно перекладається на російську мову як «питома активність» і є одним з показників якості біологічних лікарських препаратів [3], який свого часу був переведений як «специфічна активність». Від нього також доцільно відмовитися і використовувати загальноприйнятий термін «фармакологічна активність». Крім того, випробуваний ма ^^ теріал нерідко в побуті називають фармакологічним речовиною, що

    також некоректно. З термінологією також те- Ш сно пов'язані питання клас- ^ І

    класифікацією, а саме поділ токсикологічних досліджень на общетоксические і специфічні, а також градація тривалості досліджень общетоксических властивостей. У Росії до досліджень загальних видів токсичності відносяться дослідження общетоксических властивостей і дослідження так званого местнораздража-ючої дії. При цьому дослідження генотоксичности, канцерогенно-сти, репродуктивної токсичності та інші види токсичності віднесені до специфічних. У всьому світі до досліджень загальних видів токсичності відносяться: (1) дослідження общетоксических властивостей, (2) дослідження гено-токсичності, (3) дослідження канцер-генності і (4) дослідження репродуктивної і онтогенетической токсичності. До досліджень специфічної токсичності відносяться дослідження всіх інших видів токсичності, включаючи місцеву переносимість, їм-мунотоксічность, фототоксічность, туморогенну і т. Д. Дослідження загальної токсичності характеризують загальну безпеку будь-якої речовини, призначеного для застосування у людини, в тому числі лікарського, косметичного, харчової добавки, біоциду і т. д. Всі вони вимагають вивчення зазначених базових видів токсичності, тоді як специфічні види токсичності вивчаються або в разі очікуваного токсічес кого впливу (наприклад, необхідність вивчення фототоксичности для дерматологічних препаратів або офтальмотоксіч-ності для офтальмологічних препаратів), або при виявленні відповідних сигналів в дослідженнях общетоксических властивостей (наприклад, прицільне вивчення імунотоксичності-сти в зв'язку з виявленням поразки Пейерових бляшок в дослідженнях общетоксических властивостей). У Росії таке неправильне поділ токсикологічних досліджень на загальні (т. Е. Обов'язкові) і специфічні (т. Е. Необхідні при певних випадках) іноді звільняє Вітчизни ських розробників оригінальних препаратів від обов'язкового вивчення генотоксичности, канцер-

    генності, а також репродуктивної і онтогенетической токсичності або знижує вимоги до їх проведення, що впливає на безпеку і збільшує ризики для пацієнтів. В даному питанні також доцільно перейти на загальновживану класифікацію. Нарешті, мають місце різночитання в найменуванні досліджень токсичності при багаторазовому дозуванні в залежності від їх тривалості. У світі дотримуються такої класифікації: дослідження тривалістю до 28 днів (4 тижнів) - підгостра токсичність; від 4 тижнів до 13 тижнів (3 місяці) - субхронічна токсичність; понад 13 тижнів - хронічна токсичність. У Росії чомусь використовується інша класифікація: менше 28 днів - субхронічна токсичність, понад 28 днів - хронічна токсичність [4]. Таке використання термінології може вводити в оману щодо справжньої тривалості досліджень, тому доцільно використовувати або загальноприйняту термінологію, або безпосередньо вказувати тривалість досліджень. Крім того, доцільно зазначити, що тривалість досліджень токсичності, як правило, стандартна і складає 2, 4, 13, 26, 39 і 52 тижні [4]. Ці терміни не завжди витримуються вітчизняними дослідниками, що також ускладнює інтерпретацію результатів досліджень. Наприклад, у вітчизняних звітах нерідко можна зустріти таке формулювання, як «4-тижневе дослідження хронічної токсичності». Таким чином, першим кроком до подолання проблем планування і проведення доклінічних досліджень є гармонізація термінології з загальносвітовими підходами. Переходячи від термінологічних проблем до більш «відчутним», почнемо з дотримання правил GLP

    • ДОТРИМАННЯ ПРАВИЛ GLP

    GLP - це система якості, яка регламентує організаційний процес і умови планування, проведення, моніторингу, документує-

    вання, архівування та представлення результатів доклінічних досліджень безпеки для здоров'я і навколишнього середовища [5-7]. Вимога про дотримання GLP зародилося в середині 1970-х рр., В тому числі у відповідь на виявлення в США недобросовісного проведення та фальсифікації результатів доклінічних досліджень безпеки, що надаються в FDA [8]. На сьогоднішній день GLP - загальносвітовий стандарт випробування речовин і матеріалів на безпеку. У Росії правила GLP діють [7, 9] і є обов'язковими. Однак слід визнати, що в доклінічних дослідженнях лікарських препаратів і їх компонентів, що проводяться в Росії, в більшості випадків правила GLP не дотримуються. Цьому питанню, як і питання належної клінічної практики, приділяється непропорційно меншу увагу, ніж належної виробничої практики (GMP).

    Рутинне застосування GLP дозволяє забезпечити достовірність отриманих результатів доклінічних досліджень лікарських препаратів, які будуть застосовуватися у людини в клінічних дослідженнях [10]. Недотримання GLP призводить до отримання неінтерпретіруемих результатів наукових експериментів, тому доводиться констатувати безглузде масове умертвіння лабораторних тварин без скільки-небудь цінного наукового результату. Більш того, відсутність повноцінно працюючої системи контролю та нагляду за GLP залишає можливість для маніпулювання результатами доклінічних досліджень і навіть дозволяє їх не проводити.

    Слід також зазначити, що відсутність системи GLP в Росії заважає вітчизняним експортерам фармацевтичної продукції, оскільки нерідко вимагає від них відтворення доклінічних досліджень безпеки в зарубіжних країнах, які входять в систему взаємного визнання результатів досліджень, проведених відповідно до GLP. Крім того, останнім часом вітчизняні виробники стали частіше звертатися до зару-

    бажаних випробувальних центрів у зв'язку з майбутнім початком роботи в рамках Євразійського економічного союзу (далі - Союз) через побоювання неприйняття результатів доклінічних досліджень, проведених не по GLP.

    З огляду на вищевикладене, необхідно визнати, що для подолання проблем планування і проведення доклінічних досліджень Росія потребує повноцінного впровадження системи GLP, строгому дотриманні випробувальними центрами відповідних практик і постійному державному контролі за лабораторіями, щоб забезпечити хімічну безпеку населення і виробляти конкурентоспроможну продукцію, що володіє експортним потенціалом. Як відомо, правила GLP поширюються не тільки на лікарські препарати для медичного застосування - вони важливі для будь-якої хімічної продукції, використовуваної людиною в своїй життєдіяльності, включаючи косметику, харчові добавки, лакофарбові вироби, добрива, ветеринарні лікарські препарати і т. П. Разом з тим сам об'єкт вивчення - «лікарський препарат для медичного застосування» - не однорідний, що і буде розглянуто нижче.

    • ОБ'ЄКТИ ДОСЛІДЖЕНЬ

    При розробці нових лікарських препаратів в доклінічних дослідженнях найчастіше вивчають саме діюча речовина (також зване фармацевтичної субстанцією або активним інгредієнтом) і його метаболіти. Необхідність вивчення метаболітів зумовлена ​​тим, що в деяких випадках саме вони надають фармакологічну чи токсична дія на організм людини, а не вихідне з'єднання, яке надійшло в організм. Крім того, якщо технологія виробництва не дозволяє знизити вміст домішок нижче безпечного порогу, то вони також можуть піддаватися токсикологическому вивчення. Цей процес носить назву «кваліфікація домішок». Для різних домішок безпечний поріг визначається за допомогою різних підходів. напри-

    заходів, в разі Негенотоксичні і не-нейротоксичні домішок діючих речовин, отриманих шляхом хімічного синтезу, таким порогом, відповідно до керівництва ICH Q3A [11], є зміст, рівне 0,15%, або 1 мг / добу, в разі діючих речовин , добова доза яких не перевищує 2 м Слід зазначити, що джерелом домішок може бути не тільки діюча речовина, але також допоміжні речовини і упаковка лікарських препаратів; крім того, домішками можуть бути контамінан-ти, випадково потрапляють в готову лікарську форму в процесі виробництва.

    При розробці нових допоміжних речовин або введенні їх за допомогою нових шляхів, які раніше не використовувалися для доставки відомих допоміжних речовин в організм людини, слід проводити доклінічні дослідження безпечності таких нових або квазінових допоміжних речовин.

    Варто окремо зупинитися на доклінічних дослідженнях готової лікарської форми. У Росії подібні дослідження широко поширені, особливо щодо відтворених і гібридних лікарських препаратів. Однак такі дослідження не мають під собою наукової основи і дають неінтерпретіруемие результати, тому їх проведення є марною тратою ресурсів і часу і супроводжується безглуздою загибеллю лабораторних тварин. Ненауковість вивчення готових лікарських форм обумовлена ​​тим, що токсикологічні дослідження найчастіше спрямовані на визначення безпеки окремих речовин (діючих, допоміжних, метаболітів, домішок, контамінантів). Якщо речовина раніше підтвердило свою безпеку в доклінічних дослідженнях, то повторення таких досліджень в GLP-умовах дасть рівно такі ж результати. Крім того, допоміжні речовини, що входять до складу лікарського препарату, призначеного для клінічного застосування, можуть бути токсичними для тварин. Наприклад, широко поширений стабілізатор полісорбат 80

    токсичний для собак [12, 13]. Таким чином, наявність допоміжних речовин лише ускладнює аналіз безпеки діючої речовини. Не можна, однак, стверджувати, що діюча речовина завжди вводиться тваринам в чистому вигляді. Це не так, оскільки часто потрібна солюбілізувати діюча речовина і забезпечити його стабільність, достатню для дослідження, в зв'язку з чим створюється спеціальна форма, яка називається зазвичай носієм. При цьому за кордоном склад, досліджуваний в більшості випробувань у тварин, практично ніколи не збігається зі складом, який буде виведений на ринок, тоді як нерідко доводиться стикатися з запитами щодо невідповідності складу, вивченого в доклінічних дослідженнях, і складу, планованого до реєстрації, що навіть може послужити причиною неприйняття результатів дослідження регулятором. Показанням для таких досліджень також не може служити вивчення продуктів хімічної взаємодії допоміжних речовин з діючою речовиною, оскільки (а) допоміжні речовини вибираються за принципом їх інертності до діючого, (б) за результатами вивчення стабільності повинні визначатися нові хімічні продукти (деграданти) з прийняттям відповідних заходів. Слід також пам'ятати, що розмір тварин і умови проведення експерименту можуть накладати істотні обмеження на конфігурацію лікарської форми. У доклінічних дослідженнях випробувані речовини, призначені для прийому всередину, часто додають в їжу і питво в розчиненому вигляді, а не у вигляді готової лікарської форми. Нарешті, в доклінічних дослідженнях безпеки вивчають не терапевтичні для людини дози, а токсичні дози, які кратно (нерідко на порядки) перевищують еквівалентні терапевтичні дози. Настільки високі токсичні дози неможливо досягти у тварин, використовуючи таблетки, капсули або інші лікарські форми, призначені для людини, тому в токсикологічних дослідженнях

    Крім того...

    Меморандум про наміри щодо локалізації виробництва обінутузумаба

    Компанії Roche і «Фармстандарт» підписали меморандум про наміри в області локалізації виробництва обінутузумаба на заводі «Фармстандарт-УфаВІТА». Очікується, що перші серії лікарського препарату будуть випущені в кінці 2018 р Сторони підкреслюють, що проект стане першим унікальним досвідом виробництва сучасного біотехнологічного препарату зарубіжної компанії спільно з російським партнером на території Росії з наміром подальшого експорту ЛЗ. Обінутузумаб (ТН Газі-ва, концентрат для приготування розчину для інфузій 1000 мг / 40 мл) призначений для лікування пацієнтів з діагнозами «хронічний лим-фолейкоз» і «фолікулярна лим-Фома». Препарат являє собою рекомбінантні гуманізіруется-ваннoe моноклональних антитіл II типу з модифікованою схемою гликозилирования, що належить до класу IgG1 і володіє специфічністю до антигену CD20.

    ГК «Герофарм» запустила в тестовому режимі завод в Санкт-Петербурзі

    ГК «Герофар» відкрила фармацевтичний завод на території промислової зони «Пушкінська», розташованої в Пушкінському районі Санкт-Петербурга, повідомляє «Петербурзький щоденник». Підприємство спеціалізується на випуску активних фармацевтичних субстанцій препаратів для лікування неврологічних, офтальмологічних і ендокринологічних захворювань, в тому числі генно-інженерного інсуліну і аналогів інсуліну. Початок промислового виробництва на майданчику «Геро-фарм» заплановано на листопад 2017 р друга черга підприємства повинна бути запущена через рік - в листопаді 2018 г. Після запуску другої черги виробнича потужність підприємства складе 1000 кг продукції на рік. Готові ліки на основі вироблених в Санкт-Петербурзі субстанцій будуть випускатися підприємством «Герофарм» в обол-ську (Московська область).

    часто використовують висококонцентровані водні розчини або суспензії, рідше мікроемульсії і тверді дисперсії [14].

    Беручи до уваги все вищесказане, готові лікарські форми рідко вивчаються в науково обґрунтованих доклінічних дослідженнях, по крайней мере, таких вимог немає ні в серйозних зарубіжних токсикологічних посібниках, ні в наукових довідниках уповноважених органів, ні в нормативно-правових актах зарубіжних країн. Подібні дослідження за кордоном просто неможливі, оскільки вони порушували б законодавство з охорони тварин, що використовуються в наукових цілях [15]. Разом з тим існують все-таки виключення, якими є проведення випробувань на місцеву переносимість для окремих лікарських форм і проведення доклінічних досліджень готової лікарської форми у випадках, коли вміст продуктів деградації лікарського препарату, відмінних від продуктів деградації діючої речовини, перевищує пороги кваліфікації і при цьому неможливо виділити ці продукти деградації в якості самостійних речовин для подальших випробувань, а також неможливо знизити їх зміст нижче порога кваліфікації. Пороги кваліфікації продуктів деградації лікарських препаратів описані в керівництві ICH Q3B [16]. Другим важливим аспектом при розгляді об'єктів досліджень є якість випробуваного матеріалу. Це питання детально регламентовано в GLP, а також деяких наукових посібниках провідних регуляторів [17]. Випробуваний матеріал, який використовується в доклінічних дослідженнях, повинен бути добре охарактеризований (включаючи профіль домішок), а його якість документовано. Це необхідно, щоб можна було екстраполювати результати, одержувані в доклінічних експериментах, на клінічну практику. Будь-які зміни характеристик випробуваного матеріалу або технології його виробництва після проведення опорних доклінічних досліджень вимагають обґрунтування, а в НЕ-

    яких випадках - проведення сполучних досліджень [18, 19]. Питання забезпечення і контролю якості піддослідних матеріалів також є актуальним для доклінічних досліджень, що проводяться в Росії. Таким чином, наступним кроком до подолання проблем планування і проведення доклінічних досліджень є зміна підходів до вибору об'єктів, що піддаються вивченню в доклінічних дослідженнях. Необхідно відмовитися від вивчення готових лікарські дарських форм (за винятком перерахованих вище випадків), почати вивчати домішки, допоміжні речовини і метаболіти згідно з обставинами; вивчати прицільно діючі речовини, забезпечуючи при цьому якість досліджуваних матеріалів.

    • ЖОВТНЯ МОДЕЛІ

    Наступним важливим аспектом є тварини моделі, використовувані в доклінічних дослідженнях безпеки, до яких відносяться токсикологічні дослідження і дослідження фармакологічної безпеки. Незважаючи на те що за кордоном законодавчою вимогою є вивчення безпеки ліків щонайменше на двох видах тварин, в тих чи інших доклінічних дослідженнях безпеки нерідко використовуються 4-6 видів, оскільки кожен вид тварин підходить або не підходить для вивчення тих чи інших аспектів безпеки [ 4]. Традиційно для низькомолекулярних речовин основними видами є гризуни (щури, миші, хом'яки, морські свинки), собаки, примати, міні-Піги, тхори та ін. [20].

    У Росії офіційні вимоги до мінімального числа випробовуваних видів тварин відсутні, проте все орієнтуються на негласне правило про необхідність вивчення токсичності на двох видах тварин.

    Одним з таких видів є гризуни (щури або миші), другим - кролики. При цьому з економічних міркувань ігнорується необхід-

    ність використання собак та інших видів ссавців. Собаки, наприклад, є загальновизнаним стандартом вивчення кардіотоксичності і незамінні при вивченні низькомолекулярних сполук [21, 22]. Відмова від їх використання не дозволяє всебічно оцінити безпеку досліджуваних речовин, особливо вітчизняних оригінальних розробок, ставлячи під загрозу в першу чергу здоров'я вітчизняних пацієнтів і споживачів. Слід також зазначити, що вітчизняними токсикологами практично не проводиться аналіз релевантності тварин моделей для людини, тоді як на гризунах не завжди вдається виявити значущі токсичні ефекти, а також встановити безпечну стартову дозу для клінічних досліджень, вперше проведених у людини, як, наприклад, в разі біологічних / біотехнологічних ліків, кардіологічних препаратів [4, 19]. Іншим важливим аспектом проведення доклінічних досліджень є майже повсюдне використання в Росії нелінійних (аутбредних) тварин. Використання нелінійних, іншими словами, нестандартизоване-них тварин вносить варіабельність в результати токсикологічних експериментів, ускладнюючи розпізнавання істинних токсичних ефектів випробуваного матеріалу [23]. Особливо ризиковано використання аутбредних тварин в довгострокових і комплексних експериментах (дослідженнях хронічної токсичності, канцерогенності та репродуктивної токсичності). Якщо звернутися до експертних звітів, що публікуються Європейським агентством з лікарських засобів (EMA), FDA та іншими зарубіжними регуляторами, чітко видно, що в доклінічних дослідженнях безпеки за кордоном використовуються майже виключно лінійні (інбредні) тварини [24, 25].

    Таким чином, черговим кроком до подолання проблем планування і проведення доклінічних досліджень в Росії є раціональний вибір тварин моделей з урахуванням необхідності включати в програми

    токсикологічних випробувань та інші види ссавців, в першу чергу собак для низькомолекулярних сполук і нелюдиноподібних приматів - в разі біотехнологічних молекул, не обмежуючись при цьому лише двома видами. Потрібно використовувати лінійних тварин для отримання достовірних результатів.

    • ДИЗАЙН ДОСЛІДЖЕНЬ загальнийтоксичними властивості при багаторазовій дозування

    Ще одним важливим аспектом є дизайн досліджень общетоксических властивостей при багаторазовому дозуванні. Дослідження общетоксических властивостей, що проводяться в Росії, як правило, поступаються аналогічним зарубіжним стандартних досліджень за своїм дизайном. Зокрема, нерідко вивчається недостатнє число тварин, стандартна панель тканин обмежується 15- 20 тканинами, досліджувані показники клінічної патології обмежуються базовими параметрами (загальний аналіз крові, «стандартна» панель «печінкових» і «ниркових» проб і загальний аналіз сечі). Разом з тим дизайн досліджень токсичності при багаторазовому дозуванні докладно описаний і передбачає вивчення панелі, що складається щонайменше з 40 тканин, 40 лабораторних показників, і проведення осліпленої гістопатологічного оцінки двома незалежними патологами і т. П. [26, 27]. Слід зазначити, що належною практикою є вивчення у відповідних випадках набагато більш широкою панелі лабораторних показників, включаючи серцеві тро-поніни і інші біомаркери ураження міокарда, білки гострої фази, білкові фракції, розгорнутий гормональний аналіз і т. П. [28]. Крім того, дослідження общетоксических властивостей в Росії зазвичай відразу проводяться у вигляді опорних, т. Е. Які подаються регулятору в якості обґрунтування доцільності клінічес-

    кой розробки та реєстрації. Такий підхід відображає формальне ставлення до доклінічного етапу розробки, т. Е. Як до необхідного дотримання зовнішнього вимоги, а не до наукового пошуку. Зокрема, в Росії практично не проводяться пілотні токсикологічні дослідження, основною метою яких є правильне планування опорних доклінічних досліджень безпеки, які будуть проводитися в умовах GLP. Крім того, різні «знахідки" не піддаються подальшому аналізу з проведенням додаткових досліджень для з'ясування їх причин та встановлення зв'язку з випробуваним речовиною (породжуючи нерідко додаткові запити регулятора), тоді як за кордоном це рутинна практика [24].

    Таким чином, ще одним аспектом є перегляд підходів до планування і проведення досліджень общетоксических властивостей, а також до інтерпретації їх результатів, що передбачає орієнтацію на міжнародні стандарти і пріоритети безпеки суб'єктів клінічних досліджень і пацієнтів, а також на отримання об'єктивної інформації про випробуваному матеріалі і доцільності його подальшої розробки.

    • ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ відтворення ПРЕПАРАТІВ

    Особливо болючим для вітчизняної фармгалузі є питання про доклінічні дослідження відтворених лікарських препаратів (ге-Нерік). До 2015 р токсикологічне вивчення генериків було обов'язковим. Проводилися так звані дослідження «субхронічне токсичності» і «місцевоподразнюючої дії» (див. Вище обговорення термінології); слід зазначити, що дана вимога ніде не було офіційно закріплено, а наукове обґрунтування необхідності таких досліджень відсутня. В даний час ця вимога скасування-

    але, проте ряд виробників «для підстраховки» продовжують їх проводити. Експертна установа, в свою чергу, в ряді випадків необгрунтовано наполягає на проведенні таких досліджень, що може призводити до порушення положень Закону. Основним аргументом прихильників доклінічних випробувань генериків є необхідність контролю якості «субстанції» (т. Е. Діючої речовини) і допоміжних речовин, оскільки нібито при виробництві лікарських препаратів в Росії використовуються неякісні матеріали. Однак такий аргумент не можна визнати переконливим по ряду причин: - По-перше, основною метою доклінічних досліджень є характеристика впливу діючої речовини, його метаболітів, домішок, а також в деяких випадках допоміжних речовин і продуктів деградації готової форми на організм людини. Подібне встановлення характеристик потрібно для нових речовин, що раніше не застосовувалися у людини. Властивості зазначених матеріалів встановлюються в рамках комплексу доклінічних випробувань, в основі яких лежать різні експериментальні методи і моделі, що мають різну тривалість. При цьому виявлення домішок або надмірне / недостатній вміст діючої речовини можливо тільки за результатами тривалих досліджень общетоксических властивостей, в дослідженнях генотоксичности, канцерогенно-сті або репродуктивної токсичності або в дослідженнях фармакологічної безпеки, а також в рамках досліджень специфічних видів токсичності (наприклад, фотобезопасності). Встановлення недостатню якість діючої речовини за допомогою 2-тижневих доклінічних досліджень общетоксических властивостей з вивченням місцевої переносимості не здатна виявити невеликі, але клінічно значущі відхилення в показниках якості діючої речовини та готового лікарського препарату, наприклад, ці дослідження не чутливі до домішок, які можуть бути Генотоксичність . Значні ж відхилення в показниках якості будуть і без того виявлені в рамках фарма-

    Крім того...

    Перспективи локалізації виробництва ібрутініба в Росії

    Компанія Janssen намір перенести в Росію виробництво препарату Імбрувіка (ібрутініб) і ряду інших інноваційних ЛЗ для лікування онкогематологічних захворювань, йдеться в повідомленні прес-служби фармпроизводителя. Ібрутініб схвалений для лікування хронічного лим-фолейкоза, мантійноклеточной лімфоми, макроглобулінемії Вальденст-рема і лімфоми маргінальної зони. Локалізація виробництва буде здійснена на потужностях ВАТ «Фарм-стандарт-УфаВІТА». В даний час погоджено питання про вторинній упаковці препарату на заводі, проте, за словами генерального директора АТ «Фармстандарт» Григорія Потапова, обидві сторони проводять технологічну оцінку можливості перенесення повного циклу виробництва ібрутініба на територію РФ.

    Компанія «Біокад» виграла конкурс Департаменту охорони здоров'я Москви на 14 млрд руб.

    Фармацевтична компанія «Біокад» виграла конкурс на поставку 22 найменувань протипухлинні препарати для Департаменту охорони здоров'я м Москви в період з 2 021 по 2027 р Ціна контракту за підсумками торгів становить 14 млрд руб., Документом передбачено створення «Біо-Кадом» нового виробництва на території міста. Відповідно до умов конкурсу, максимальна ціна контракту становила 28,85 млрд руб., Причому переможець повинен був побудувати або модернізувати виробництво ліків в Москві. Підприємство повинно буде почати випуск фармацевтичних субстанцій і готових лікарських форм в 2021 р обсяг виробництва становитиме не менше 11,5 кг продукції в рік. Після цього «Біокад» запропонував комісії знизити ціну контракту до 14 млрд руб. без зміни кількості та якості товару, а також при інших умовах контракту. Згідно з поясненнями гендиректора і співвласника «Біокад» Дмитра Морозова, знизити ціну компанії вдалося за рахунок виключення з послуг, що надаються підтримуючої діагностики та навчання медичних працівників.

    цевтіческого аналізу. Разом з тим потрібно більш серйозний підхід до якості досліджуваних ліків на етапі клінічної розробки. - По-друге, питання якості діючої речовини має вирішуватися в рамках безперервно функціонуючою фармацевтичної системи якості, що відповідає вимогам GMP Одноразове випробування готової лікарської форми на передреєстраційного-ном етапі зовсім не гарантує якість лікарського препарату в майбутньому. Інакше, за логікою забезпечення якості за допомогою доклінічних досліджень, необхідно було б проводити розгорнуті доклінічні випробування (а може бути, і клінічні дослідження) кожної серії готового препарату перед її випуском на ринок. Непотрібність таких досліджень підтверджує і міжнародний підхід. У законодавстві і наукових посібниках інших країн і регіонів (США, ЄС) відсутні вимоги про доклінічному вивченні генериків. Це підтверджується в тому числі відсутністю згадки доклінічних досліджень в експертних звітах, що публікуються, наприклад, ЕМА, за результатами реєстрації відтворених лікарських препаратів [29, 30].

    Таким чином, черговим аспектом є відмова від доклінічного вивчення істинних відтворених лікарських препаратів. Такі дослідження потрібні, як правило, в окремих випадках, наприклад, у разі використання нових допоміжних речовин або вміст у препараті нових домішок або підвищених кількостей відомих домішок. Але навіть в цьому випадку потрібно проводити не 2-тижневі дослідження підгострій токсичності, а більш специфічні випробування, спрямовані на кваліфікацію виявлених відмінностей від референтного лікарського препарату.

    • ГІБРИДНІ Лікарські препарати І БІЛІОГРАФІЧНИЙ ОБГРУНТУВАННЯ

    Незважаючи на відсутність в Росії законодавчого визначення гібридних лікарських препаратів, вони займають велику частку вітчизняного

    фармацевтичного ринку. Оригінальна визначення гібридного лікарського препарату міститься в статті 10 (3) Директиви ЄС 2001/83 / ЄС [31], воно повністю відповідає визначенню, поданому в Правилах реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування Союзу (далі - Правила реєстрації та експертизи Союзу) [ 32]. Лікарський препарат визнається гібридним, якщо, на відміну від відтвореного лікарського препарату, він не за всіма своїми значущим характеристикам збігається з відповідним йому референтним лікарським препаратом. Зокрема, відмінність від референтного препарату шляхом введення, профілем показань або лікарській формі (наприклад, форма з модифікованим вивільненням по відношенню до негайного вивільнення) робить препарат гібридним. У цих випадках можуть знадобитися додаткові доклінічні дослідження безпеки. У Росії гібридні лікарські препарати розглядаються або як оригінальних, або в якості відтворених. У першому випадку регулятор може зажадати від розробника проведення повного комплексу доклінічних досліджень, як для оригінального лікарського засобу або зажадати проведення тільки дослідження «субхронічне токсичності з вивченням місцево-подразнюючої дії», поширюючи на нього негласний підхід, раніше застосовувався до генерикам. Але щодо таких препаратів може вимагатися зовсім інший підхід. Якщо референтний препарат вже зареєстрований, а розглядається діюча речовина вже має досвід клінічного застосування, то в вивченні общетоксических властивостей, як правило, немає необхідності, тоді як вивчення вимагають генотоксичность, канцероген-ність, репродуктивна і онтогенетическая токсичність, які дуже складно відстежити в умовах клінічного застосування (або належить обґрунтувати відсутність необхідності в цьому). Зокрема, зміна шляху введення або зміна тривалості курсу застосування можуть зажадати изуче-

    ня генотоксичности і канцерогенно-сти, а також специфічних видів токсичності (таких як фототоксічность, наприклад, в разі переходу з перо-ральної форми на трансдермальних). Ці питання більш детально розглянуті в керівництві EMA по доклінічній документації для змішаних реєстраційних досьє [33]. Планується, що воно увійде в документи, що становлять право Союзу. З гібридними лікарськими препаратами тісно пов'язані лікарські препарати, реєстрація яких ґрунтується частково або повністю на бібліографічних відомостях. Такі досьє за кордоном іменуються змішаними, тому що замість деяких досліджень представляється бібліографічний опис. У подібному випадку в Росії теж прийнято вимагати проведення короткострокових «субхронічних» експериментів, тоді як повинен застосовуватися підхід, описаний абзацом вище [33]. Более подробно требования к бібліографічним досьє також описані в Правилах реєстрації та експертизи Союзу [32]. Таким чином, якщо мова йде про гібридних лікарських препаратах і бібліографічних досьє, то тут також доцільно дотримуватися науково обгрунтованого підходу, що не витрачаючи даремно лабораторних тварин і ресурси на непотрібні дослідження. Необхідно також ввести відповідне законодавче визначення гібридного лікарського препарату.

    • ОБСЯГ, ПОСЛІДОВНІСТЬ І етапного ПРОВЕДЕННЯ ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕНЬ

    Великою проблемою є складання програми доклінічній розробки. У Росії іноді весь обсяг доклінічних досліджень проводиться ще до початку I фази клінічної розробки, при цьому спектр досліджень зазвичай стандартний і не враховує ні природи препарату, ні тривалості його застосування в рамках цільового свідчення, ні результати раніше проведених доклінічних досліджень.

    Розробка лікарського препарату є поетапний виключним видом-

    сподівавсь відбір, на кожному етапі якого відсіваються речовини, визнані за результатами відповідних досліджень не володіють потенціалом стати лікарським препаратом, користь від застосування якого буде перевищувати його ризики. Такий підхід відображає науковий пошук, який ведуть відносно групи розробляються речовин. Кожне дослідження в цьому випадку вирішує свої завдання, але при цьому сильно залежить від результатів попередніх досліджень, оскільки вона спрямована на усунення невизначеності, яка збереглася або виявилася в попередніх дослідженнях. Цілями доклінічній розробки є в числі іншого підтвердження біологічної правдоподібності фармакологічної дії випробуваного речовини, виявлення сигналів безпеки, встановлення безпечних доз і сприяння в плануванні клінічних досліджень [34]. Все це вимагає поетапного підходу до доклінічній розробці залежно від етапу клінічної розробки. Так, щоб отримати можливість проведення клінічних досліджень I фази низькомолекулярного з'єднання досить провести 14-денний дослідження підгострій токсичності, самостійне дослідження фармакологічної безпечності такої ж тривалості і дослідження гено-токсичності (тест Еймса). Цього, як правило, досить для забезпечення безпеки суб'єктів клінічних досліджень I фази тривалістю застосування препарату до 2 тижнів [18, 35].

    Такий підхід дозволяє розумно витрачати ресурси на розробку, оскільки в разі виявлення в дослідженні I фази неприйнятною токсичності у людини і прийняття рішення «no go» розробка припиняється. Тоді всі інші доклінічні дослідження понад регуляторного мінімуму стають непотрібними, перетворюючись в необґрунтованих збитків. Більш докладно етапність доклінічних досліджень безпеки та їх тривалість в залежності від етапу клиниче-

    ської розробки описані в ICH M3 (R2) [18]. Результати ряду досліджень, наприклад дослідження канцерогенно-сти і кваліфікації домішок, потрібні тільки до моменту реєстрації. У разі біотехнологічних препаратів підхід дещо інший, що пояснюється їх біологічним походженням. Зокрема, вивчення гострої токсичності, як правило, не потрібно, дослідження генотоксичности взагалі не потрібні, а дослідження фармакологічної безпеки допускається об'єднувати з дослідженнями общетоксических властивостей [19]. Разом з тим для біологічних препаратів необхідно проводити дослідження імуно-генності (дослідження іммунотоксі-чності щодо біологічних препаратів не проводять). Вимоги до етапності досліджень в цілому збігаються з наведеними в ICH M3 (R2). Обсяг і послідовність проведення доклінічних досліджень інших груп лікарських препаратів, таких як наноліків, рослинні лікарські препарати, апта-заходи, кон'югати, рослинні і радіофармацевтичних препаратів, також мають свої особливості і відрізняються від стандартних вимог, що пред'являються до досліджень простих низькомолекулярних сполук. Важливим аспектом також є тривалість доклінічних досліджень. Вона, як правило, повинна лише трохи перевищувати тривалість фактичного клінічного застосування, якщо таке застосування короткостроково. Наприклад, якщо лікарський препарат призначений для 3-5-денного застосування (наприклад, судинозвужувальні назальні препарати), то для отримання дозволу на проведення клінічних досліджень досить 2-ні-слушних досліджень общетоксических властивостей, а для реєстрації - 4-ні-слушних досліджень. 2- і 3-місячні дослідження в цьому випадку надлишкові, однак деякі розробники в Росії все одно їх проводять. Тут же слід зазначити, що в Росії практично відсутня токсико-

    кінетичне (ТК) супровід доклінічних досліджень безпеки, тоді як цей аспект є важливим для забезпечення достовірності їх результатів. Це пояснюється тим, що при проведенні доклінічних досліджень безпеки на тварин обов'язковим є застосування токсичних доз (див. Нижче), т. Е. Доз, що викликають токсичні реакції. Однак навіть якщо такі дози відомі, не завжди при їх введенні в організмі тварини досягається токсична експозиція. В цьому випадку інтерпретація спостережуваних токсичних явищ (або їх відсутність) може спотворюватися. Неможливість досягнення токсичної експозиції може бути обумовлена ​​різними факторами: підлогою тварин, якістю досліджуваного матеріалу, шляхом введення, недостатньою абсорбцією, вираженим метаболізмом, високу імуногенність-стю і іншими причинами; неможливість досягнення токсичної експозиції можна передбачити заздалегідь. У зв'язку цим при проведенні доклінічних досліджень безпеки in vivo необхідно переконатися в тому, що у тварин досягнута токсична експозиція. З цією метою проводять ТК-дослідження, т. Е. Визначення системної концентрації випробуваного речовини у тварин, що беруть участь в доклінічних дослідженнях безпеки. Це дозволяє переконатися в задовільною біодоступності досліджуваного матеріалу і співвіднести спостережувані токсичні ефекти з фактичною концентрацією випробуваного речовини в біологічних рідинах і тканинах. ТК-дані забезпечують правильну інтерпретацію токсикологічних даних, а також сприяють встановленню стартової дози для клінічних досліджень, вперше проведених у людини [18, 36]. Відсутність ТК-супро-дження (крім в / в шляху введення), що характерно для переважної більшості проведених в Росії досліджень токсичності in vivo, робить їх результати невалидность.

    Більш детально ці та інші аспекти планування і проведення доклінічних досліджень лікарських препаратів розглянуті на YouTube-каналі PhED [37].

    Метод визначення концентрації лікарського препарату у тварин в рамках ТК-досліджень в обов'язковому порядку підлягає валідації, що ще раз підкреслює важливість ТК в доклінічній розробці [38]. Таким чином, вітчизняним розробникам і дослідникам рекомендується відмовитися від застарілих неспецифічних підходів до проведення доклінічних досліджень безпеки та проводити їх, керуючись загальноприйнятими світовими підходами, з урахуванням природи випробуваного речовини, етапу розробки і цільового призначення досліджуваного лікарського препарату.

    • ВИБІР ТОКСИЧНИХ ДОЗ

    І РОЗРАХУНОК СТАРТОВОЮ дози

    ДЛЯ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

    Як було сказано вище, завданням доклінічних досліджень в числі іншого є характеристика профілю токсичності випробуваного речовини з подальшим визначенням стартової дози для клінічних досліджень, вперше проведених у людини [18, 19]. Токсикологічна характеристика речовини починається, як правило, з встановлення граничних доз, найчастіше максимальної яку переносять (MTD) або максимальної досяжною дози (MFD). Після встановлення верхньої межі доз в рамках пілотних і опорних доклінічних досліджень встановлюють дозу, відчутно допомагає явного небажаного дії (NOAEL), яка в подальшому і використовується для оцінки максимальної безпечної дози в клінічних дослідженнях, вперше проведених у людини, на здорових добровольцях [10, 39 ]. Встановлення летальних доз (ЛД 50, ЛД10, ЛД90), як правило, не потрібно, оскільки ці дози практично не допомагають охарактеризувати профіль токси-

    чності, значимий для клінічного застосування, і не дозволяють розрахувати стартові дози для клінічних досліджень, а умертвіння тварин для отримання таких надлишкових відомостей не тільки є зайвою витратою ресурсів, а й неетично, а в Європейському союзі, США і багатьох інших країнах - навіть злочинно [ 15]. Разом з тим в Росії токсикологічна характеристика випробовуваних матеріалів нерідко спрямована на встановлення саме летальних доз без будь-якої подальшої стратегії визначення безпечних для людини доз, а вибір безпечних для людини доз, як правило, не має під собою твердої наукової основи і не пов'язаний з отриманням клінічно значимого профілю токсичності у різних видів тварин. Автори практично не зустрічали у вітчизняних звітах про токсикологічних дослідженнях розрахунку безпечної стартової дози для досліджень, вперше проведених у людини. Разом з тим доводилося неодноразово стикатися з необгрунтованим винищуванням лабораторних тварин для отримання відомостей, які ніяк не допомагають у подальшій розробці та спрямовані виключно на отримання клінічно нерелевантних даних. Такий підхід не можна визнати належною практикою в області експериментальних досліджень.

    Таким чином, дослідження доклінічній безпеки повинні бути підпорядковані чіткої логіці - підтримки клінічного етапу розробки і подальшої реєстрації досліджуваного лікарського препарату. Вибір токсичних доз є важливим аспектом доклінічній розробки, ці дози в подальшому дозволяють скласти клінічно значимий профіль безпеки досліджуваного лікарського препарату, а також визначити початкові безпечні дози у людини. В даному контексті слід зазначити, що питання вибору доз є обов'язковим компонентом більшості зарубіжних посібників, присвячених доклінічних досліджень безпеки [18, 19, 26, 27, 40], які слід дотримуватися, в тому числі і для розрахунку безпечних доз для

    клінічних досліджень, вперше проведених у людини [10, 39].

    • ОБГОВОРЕННЯ ОКРЕМИХ ВИДІВ ДОСЛІДЖЕНЬ

    Говорячи про доклінічні дослідження в Росії, не можна не розглянути проблеми окремих видів досліджень. Вище вже обговорювалися питання градації токсикологічних досліджень на дослідження загальної та специфічної токсичності. Нижче ми розглянемо питання специфічних видів токсичності, почавши з досліджень місцевої переносимості.

    Дослідження місцевої переносимості відноситься до досліджень специфічної токсикології, оскільки не всі лікарські препарати вимагають проведення таких досліджень. В першу чергу такі дослідження не потрібні для лікарських препаратів, що приймаються всередину, оскільки оцінка впливу на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту в обов'язковому порядку здійснюється в рамках досліджень общетоксических властивостей, а значуща місцева експозиція діючої речовини при прийомі всередину не досягається [2, 41] . Незважаючи на це, вимога про надання даних про місцеву переносимості для пероральних лікарських форм в Росії необгрунтовано є стандартним. При необхідності випробувань на місцеву переносимість їх доцільно проводити в рамках інших токсикологічних досліджень, наприклад досліджень гострої або підгострої токсичності [2].

    Препарат, що розробляється для офтальмологічного застосування, або препарат, який може потрапити в очі при його стандартному клінічному застосуванні (мазь, що наноситься на обличчя), підлягає випробуванню на офтальмопереносімость. Препарати, що наносяться на шкіру, включаючи транс дермальниє пластирі, підлягають випробуванню на шкірну переносимість при багаторазовому нанесенні, а також випробуванню на Сенсібіо-

    лізуючий потенціал. Препарати, що вводяться парентерально, т. Е. Внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньом'язово, інтратекально і підшкірно, як це буде визначено переносимості в місці введення. Переносимість внут-рісосудістого і інтратекального шляхів оцінюється на випадок не навмисного введення в навколишні тканини. Препарати, що вводяться ректально і вагінально, необхідно оцінювати на предмет сенсибилизирующего потенціалу. Разом з тим дослідження інгаляційної токсичності не є дослідженнями місцевої переносимості в класичному розумінні, це варіант дослідження общетоксических властивостей [2, 41]. При наявності задовільних літературних даних про місцеву переносимості окремих речовин або складів проводити дослідження не потрібно [2]. Слід зазначити, що дослідження місцевої переносимості не передбачено і щодо генерика, якщо профіль його допоміжних речовин відрізняється від такого у оригінального (референтного) лікарського препарату, але розробник при цьому обґрунтував, що всі допоміжні речовини широко використовуються в складі інших лікарських препаратів при тому ж шляху введення, в схожих кількостях і у порівнянних популяцій (особливо приділяючи увагу дітям). Бажано, щоб таке порівняння проводилося з препаратами, зареєстрованими в державах - членах ICH [42, 43].

    Ряд досліджень потрібно тільки в разі виявлення сигналу за результатами досліджень общетоксических властивостей або якщо від речовини можна очікувати несприятливого впливу на деяку систему організму (наприклад, воно входить в клас речовин, відомих таким впливом). Прикладом таких досліджень є дослідження імунотоксичності-сти. Вони потрібні не завжди, а при необхідності їх зазвичай проводять перед III фазою клінічних досліджень [40]. Ав-

    тори статті неодноразово стикалися з необгрунтованим проведенням розробниками досліджень имму-нотоксічності ще до початку I фази. Такий підхід свідчить про нерозуміння закономірностей випробування лікарських препаратів на безпеку і є нерідко непотрібною тратою ресурсів. Більш того, самі дослідження зазвичай не відповідають вимогам ICH S8 [40], їх результати не піддаються інтерпретації, а значить, і отримані висновки про відсутність у випробуваного речовини іммунотоксічес-кого потенціалу за результатами таких досліджень не можна визнати достовірними.

    Окремо слід зупинитися на дослідженнях «алергізуючої дії». У всьому світі такі дослідження для низькомолекулярних сполук зазвичай не проводяться; вони не згадуються ні в одному закордонному керівництві. Алергічний потенціал (здатність індукувати IgE-опо-средованний імунну відповідь) встановлюється або в дослідженнях имму-нотоксічності низькомолекулярних сполук, або в дослідженнях імуногенності біологічних речовин. Дослідження аллергизирующим-ного дії в тому вигляді, в якому воно проводиться в Росії, не вирішує ніяких завдань з точки зору забезпечення безпеки суб'єктів клінічних досліджень і є непотрібною тратою ресурсів, тому від нього доцільно відмовитися. Ці три види досліджень, розглянуті вище, нерідко фігурують в державних контрактах, спрямованих на державне фінансування розробки лікарських препаратів, в якості обов'язкових ще до проведення будь-яких клінічних досліджень. Такий підхід веде до нераціонального витрачання бюджетних коштів. Примітно також і те, що інші дослідження специфічної токсичності, такий як фототоксічность, ен-докрінотоксічность, а також дослідження фармакологічної безпеки щодо, наприклад, мочевиво-

    дящих шляхів або шлунково-кишкового тракту, механістичні дослідження в Росії практично не проводяться, хоча в певних випадках необхідність їх диктується характером одержуваних даних і вкрай бажана.

    Таким чином, доцільно дотримуватися загальноприйнятих зарубіжних підходів до планування і проведення досліджень специфічних видів токсичності, так само як і досліджень фармакологічної безпеки.

    • ФАРМАКОДИНАМІЧНІ І Фармакокінетичні дослідження

    Проблеми планування і проведення фармакодинамічних (ФД) і фармакокінетичних (ФК) досліджень в Росії - особлива тема. ФД- і ФК-дослідження в тому вигляді, в якому вони могли б обслуговувати сучасну науково обґрунтовану розробку лікарських препаратів, в нашій країні не проводяться. Зокрема, практично не проводяться in vitro і ex vivo дослідження (це справедливо і по відношенню до токсикологічних досліджень), які повинні в багатьох випадках передувати дослідженням in vivo. Наприклад, ряд вітчизняних агоністів і антагоністів різних рецепторів розробляються без встановлення профілю (кінетики і афінності) зв'язування зі своїм рецептором, а також з іншими рецепторами. Висновок про механізм дії і активності багато в чому умоглядне, робиться тільки на підставі in vivo даних, що не дозволяють нерідко отримати специфічну інформацію (немислима ситуація в розвинених країнах!). На додаток до цього майже всі використовувані вітчизняними дослідниками ФД-тварини моделі (в більшості своїй нелінійні гризуни) є застарілими і не дозволяють надійно оцінити потенційний механізм дії і фармакологічні ефекти. Переважна більшість моделей обмежена такими, описаними в Керівництві з проведення доклінічних досліджень лекарствен-

    них коштів (виданому в 2005 р і перевидано практично без змін у 2012 р), яке на сьогоднішній день застаріло і не містить актуальної інформації. В країні не проводяться дослідження вторинної фармакодинаміки і фар-макодінаміческіх взаємодій. На особливу увагу заслуговують питання фармакокінетики. Даний вид досліджень в нашій країні обмежується визначенням динаміки концентрації вихідної сполуки в центральній камері без вивчення розподілу (в тому числі з використанням радіоактивної мітки), матеріального балансу, механізмів і шляхів метаболізму та елімінації. Крім того, практично не проводиться біофармацевтичних характеристика потенційних діючих речовин, в результаті чого на подальший етап розробки передаються речовини з невідомої біодоступністю, що може призводити до «несподіваним» проблем в майбутньому. Укупі з відсутністю ТК-анали-за нерозпізнані низька біодоступність може на пізньому етапі розробки, вже після вкладення значних коштів, привести до усвідомлення недоцільності розробки саме в зв'язку з недостатньою абсорбцією або швидким метаболізмом вихідної речовини. Фармако-кінетичні взаємодії (в першу чергу in vitro) також не вивчаються.

    Слід також зазначити, що Законом передбачено проведення доклінічних ФД- і ФК-досліджень відповідно до GLP [1]. Дана вимога відсутня за кордоном і нездійсненно, оскільки ці дослідження, на відміну від токсикологічних, не піддаються (і не вимагають!) GLP-стандарти-зації і є високоспеціфічнимі щодо конкретного випробуваного речовини або класу речовин. За кордоном, а також за Правилами реєстрації та експертизи Союзу відповідно до GLP повинні проводитися тільки доклінічні дослідження без-

    ки [32]. Однак це не означає, що дані види експериментів можуть проводитися поза системою забезпечення та контролю якості; така система повинна бути передбачена, проте вона детально не врегульована, оскільки неякісні ФД-дослідження - це більшою мірою ризики розробника, а не суб'єкта клінічного дослідження або пацієнта / споживача.

    Таким чином, доцільно дотримуватися загальноприйнятих підходів до проведення ФД- і ФК-досліджень, починаючи з досліджень in vitro / ex vivo і приділяючи особливу увагу біофармацевтичних аспектів; при плануванні досліджень слід орієнтуватися тільки на сучасні дані і досвід, включаючи документи Євразійського економічного союзу.

    • ЕКСПЕРТИЗА

    Поточний стан сфери доклінічних досліджень в Росії також нерозривно пов'язане з експертизою. Експертиза продовжує пред'являти неузгоджені вимоги до вітчизняних і зарубіжних розробників, в результаті заохочуючи використання невірної термінології, допускаючи проведення і приймаючи результати неінформативних і недостовірних досліджень, не вимагаючи при цьому уявлення повною мірою даних, які обгрунтовували б безпеку і потенційну ефективність досліджуваного лікарського препарату. Паралельно з цим у відношенні імпортних лікарських препаратів приймаються результати доклінічних досліджень, проведених за зарубіжними стандартами. При цьому комплекс доклінічних досліджень на одне і те ж діюча речовина (при його однаковому застосуванні) для зарубіжних і вітчизняних препаратів може значимо відрізнятися, але при цьому в обох випадках можуть виноситися позитивні висновки.

    Слід зазначити, що в разі запитів нерідко порушуються положення Наказу Міністерства охорони здоров'я Росії №750н від 26 серпня 2010 року в чинній редакції, що вимагають наукової обґрунтованості зауважень експертизи, в тому числі уявлення посилань на відомості і дані, опубліковані в спеціалізованих друкованих виданнях [44].

    Разом з тим необхідно відзначити, що звіти, які оцінюються позитивно, не відповідають загальноприйнятим стандартам звітності, передбачених правилами GLP. Зокрема, для зарубіжних ліків в якості звіту приймається огляд доклінічних досліджень (як в Модулі 2.4 досьє, складеного за правилами загального технічного документа) або резюме доклінічних досліджень (як в Модулі 2.6). Вітчизняні дослідники подають звіти обсягом 30- 50-100 сторінок, які не містять багатьох важливих розділів, в тому числі інтерпретації результатів (див. Вище обговорення дизайну досліджень). Для порівняння: типовий звіт, наприклад, про 13-тижневому дослідженні субхронічне токсичності, складений відповідно до загальноприйнятих вимог, займає понад тисячу сторінок, включаючи додатки. Таким чином, експертний висновок про доклінічній безпеки часто робиться на підставі неповних даних. Крім того, під час експертизи не переоцінювати патогени-стологіческіе дані, експерти покладаються тільки на словесне висновок дослідників. Слід зазначити, що за кордоном більшість токсикологічних патологів мають ветеринарну освіту і спеціально навчені прийомам діагностичної патології [45], тоді як в нашій країні доклиническими токсикологами нерідко є люди без ветеринарного освіти і кваліфікації в області діагностичної патології (як серед державних експертів, так і серед дослідників), що ще більше знецінює проводяться токсикологічні дослідження та інтерпретацію їх результатів. Таким чином, підходи до доклінічній експертизі потребують вдосконалення-

    лення і гармонізації із загальноприйнятими методами, описаними в зарубіжних документах і довідниках, доцільно дотримання експертами належної практики експертизи [46, 47]. Крім того, заявникам та розробникам рекомендується діяти більш активно: вступати в дискусію з експертною установою, аргументувати застосування сучасних підходів, висувати контраргументи щодо необґрунтованих, застарілих і помилкових зауважень і вимог експертизи.

    • ВИСНОВОК

    У даній статті автори спробували висвітлити тільки основні проблеми сфери доклінічних досліджень лікарських препаратів в Росії. Тому не порушувалися такі аспекти, як дослідження комбінованих лікарських препаратів, використання клітинних ліній, аналіз екологічних ризиків, стандарти гістопатологіче-ського аналізу, зберігання випробовуваних зразків, концепція 3 ^ рання доклінічна розробка, розробка окремих груп лікарських препаратів, таких як біотехнологічні та небіологічні складні препарати і мн. ін.

    Доводиться констатувати відносну нерозвиненість цієї ключової прикладної галузі досліджень, яка не обмежується тільки лікарськими препаратами. В результаті відсутності строго наукових і етичних методів випробувань відбувається необгрунтоване масове винищення лабораторних тварин без будь-якої практичної користі. Важливо підкреслити, що мета доклінічних досліджень лікарських препаратів полягає в отриманні об'єктивної інформації про досліджуваній речовині, профілі його користі та ризиків, а також доцільності подальшої розробки речовини для його медичного застосування у певній популяції, для лікування, профілактики або діагностики певного захворювання людини. Отримання такої інформації, яка повинна

    бути достовірною і отриманої за допомогою етично прийнятних методів, і є об'єктом регулювання.

    Доклінічні дослідження не можна розглядати виключно як деякого ізольованого вимоги, що не має під собою наукової основи. Саме тому необхідно використовувати вивірені підходи і моделі в строго контрольованих експериментальних умовах. Неприпустимо замінювати або спрощувати методи отримання такої інформації, керуючись виключно економічними міркуваннями, тому альтернативні підходи, що йдуть врозріз із загальними біологічними, фармакологічними, токсикологічними та фармацевтичними закономірностями, є науково нікчемними і тільки забирають цінні ресурси. Разом з тим і надлишкові, непотрібні дослідження, перш за все багатьох відтворених лікарських препаратів, тільки перешкоджають висновку їх на ринок, створюючи при цьому неправильне уявлення, що генерик, підданий доклінічних випробувань, заслуговує на більшу довіру. Очевидно, необхідно серйозно переглянути підходи до планування, організації, проведення, аналізу та представлення результатів доклінічних досліджень. Потрібні відповідні вкладення в інфраструктуру, підготовку фахівців, створення відповідного правового поля і т. Д. Для систематизованого рішення назрілої проблеми. При цьому зміни необхідно вносити комплексно, не тільки відмовляючись від неправильних позицій, але і відразу впроваджуючи сучасні підходи. Повноцінне функціонування сфери доклінічних досліджень не тільки економічно доцільно (в тому числі з позицій освоєння вітчизняною продукцією зарубіжних ринків), воно також має глибокий науковий потенціал і є елементом біомедичної безпеки нашої країни.

    ДЖЕРЕЛА

    1. Федеральний закон від 12 квітня 2010 р №61-ФЗ «Про обіг лікарських засобів» у чинній редакції.

    2. European Medicines Agency. Non-clinical local tolerance testing of medicinal products, Revision 1. 2015.

    3. European Medicines Agency. Production and quality control of medicinal products derived by recombinant DNA technology. тисяча дев'ятсот дев'яносто чотири.

    4. Denny KH, Stewart CW. Acute, Subacute, Subchronic, and Chronic General Toxicity Testing for Preclinical Drug Development. A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development (Second Edition). Ed. Ali Said Faqi. London: Academic Press 2017: 109-127.

    5. OECD Series on Principles Of Good Laboratory Practice And Compliance Monitoring, Number 1. Organisation for Economic Co-operation and Development, 1997..

    6. Правила належної лабораторної практики Євразійського економічного союзу в сфері обігу лікарських засобів. Рішення Ради Євразійської економічної комісії від 3 листопада 2016 р No 81.

    7. ГОСТ 33044-2014 «Принципи належної лабораторної практики». Міждержавною радою по стандартизації, метрології та сертифікації (протокол від 20 жовтня 2014 р №71-П).

    8. Schneider K. Faking it: The case against Industrial Bio-Test Laboratories. Amicus Journal. Natural Resources Defence Council, Spring 1983: 14-26.

    9. Правила належної лабораторної практики. Наказ Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації від 1 квітня 2016 р №199н.

    10. European Medicines Agency. Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products (EMEA / CHMP / SWP / 28367/07 Rev. 1). 2017.

    11. The International Conference on Harmonisation. Impurities in New Drug Substances (Q3A (R2)). 2006.

    12. Gough W, Zeiler R, Barreca P, El-Sherif N. Hypotensiveaction of commercial intravenous amiodarone and polysorbate 80 in dogs. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1982, 4: 375e80.

    13. Masini E, Planchenault J, Pezziardi F, Gautier P, Gagnol J. Histamine-releasing properties of Polysorbate 80 in vitro and in vivo: correlation with its hypotensive action in the dog. Agents and Actions, 1985, 16: 470e7.

    14. Boersen N, Lee Th, Hui H-W. Development of Preclinical Formulations for Toxicology Studies. A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development. Ed. Ali Said Faqi. London: Academic Press, 2013: 69-86.

    15. Directive 2010/63 / EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. OJ L 276, 20.10.2010: 33-79.

    16. The International Conference on Harmonisation. Impurities in New Drug Products (Q3B (R2)). 2006.

    17. European Medicines Agency. Guideline on evaluation of control samples for non-clinical safety studies: checking for contamination with the test substance. 2005

    18. The International Conference on Harmonisation. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals (ICH M3 (R2)). 2009.

    19. The International Conference on Harmonisation. Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals (ICH S6 (R1)). 2011.

    20. Colerangle JB. Preclinical Development of Non-Oncogenic Drugs (Small and Large Molecules). A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development. Ed. Ali Said Faqi. London: Academic Press, 2013: 517-542.

    21. Eckardt L, Haverkamp W, Borggrefe M, Breithardt G. Experimental models of torsade de pointes. Cardiovasc Res, 1998, 39: 178e93.

    22. Gralinski MR. The dog's role in the preclinical assessment of QT interval prolongation. Toxicol Pathol, 2003 31: 11e6.

    23. Festing MFW. Inbred Strains Should Replace Outbred Stocks in Toxicology, Safety Testing, and Drug Development. Toxicologic Pathology 2010, 38: 681-690.

    24. European Medicines Agency. Brintellix (vortioxetin). Assessment report for an initial marketing authorisation application. 2013. URL:

    http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assess-ment_report/human/002717/WC500159447.pdf (11.08.2017).

    25. European Medicines Agency. Kadcyla (trastusumab emtansine). Assessment

    report for an initial marketing authorisation application. 2013. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assess-ment_report/human/002389/WC500158595.pdf (11.08.2017).

    26. OECD series on testing and assessment, Number 32. Guidance Notes for Analysis and Evaluation of Repeat-Dose Toxicity Studies (ENV / JM / MONO (2000) 18). 2002.

    27. European Medicines Agency. Guideline on repeated dose toxicity (CPMP / SWP / 1042/99 Rev. 1 Corr.). 2010.

    28. York MJ. Clinical Pathology. A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development. Ed. Ali Said Faqi. London: Academic Press, 2013: 167-212.

    29. European Medicines Agency. Sildenafil Actavis (Sildenafil). Assessment report for an initial marketing authorisation application. 2009. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assess-ment_report/human/001090/WC500045452.pdf (11.08.2017).

    30. European Medicines Agency. Aripiprazole Mylan (aripiprazole). Assessment report for an initial marketing authorisation application. 2015. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assess-ment_report/human/003803/WC500190102.pdf (11.08.2017).

    31. Directive 2001/83 / EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. 2001. OJ 2001L0083 - EN - 16.11.2012 - 011.001.

    32. Рішення Ради Євразійської економічної комісії від 3 листопада 2016 р №78 «Про правила реєстрації та експертизи лікарських засобів для медичного застосування». Євразійська економічна комісія. 2016. URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411969/cncd_21112016_78 (доступ: 11.08.2017).

    33. European Medicines Agency. Guideline on the non-clinical documentation for mixed marketing authorisation applications (CPMP / SWP / 799/95). 2005.

    34. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products. 2013.

    35. Керівництво по експертизі лікарських засобів. Т. I. Гл. 1. М., 2013.

    36. The International Conference on Harmonisation (1994). Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies (ICH S3A).

    37. Pharmaceutical Education and Development (YouTube). URL: https://www.youtube.com/c/PhED4ALL (11.08.2017).

    38. European Medicines Agency. Guideline on bioanalytical method validation. 2011.

    39. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. 2005.

    40. The International Conference on Harmonisation. Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals (ICH S8). 2005.

    41. U.S. Food and Drug Administration (2015). Guidance for Industry and Review Staff: Nonclinical Safety Evaluation of Reformulated Drug Products and Products Intended for Administration by an Alternate Route - Good Review Practice.

    42. Thambavita D, Galappatthy P, Mannapperuma U et al. Biowaiver Monograph for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Amoxicillin Trihydrate. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2017. doi: 10.1016 / j.xphs.2017.04.068.

    43. Chuasuwan B, Binjesoh V, Polli JE et al. Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Diclofenac Sodium and Diclofenac Potassium. Journal Of Pharmaceutical Sciences, 2009. DOI: 0.1002 / jps.21525.

    44. Наказ Міністерства охорони здоров'я України від 26 серпня 2010 р №750н «Про затвердження правил проведення експертизи лікарських засобів для медичного застосування та форми висновку комісії експертів (в ред. Наказів Міністерства охорони здоров'я Росії від 13.12.2012 №1041н, від 03.04.2014 №152н).

    45. Abdi MM. Best Practice in Toxicological Pathology. A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development (Second Edition). Ed. Ali Said Faqi. London: Academic Press 2017: 375-406.

    46. ​​Good Review Practices: Guidelines for National and Regional Regulatory Authorities. WHO Drug Information, 2015-го, 29 (1).

    Належна практика експертизи: керівництво для національних і регіональних уповноважених органів (Всесвітня організація охорони здоров'я). PharmAdivsor. URL: http://www.pharmadvisor.ru/document/tr3788/ (14.08.2017) .47.


    Ключові слова: ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ / NON-CLINICAL STUDIES / GLP / ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ / ТОКСИЧНІСТЬ / TOXICITY / токсикології / TOXICOLOGY / ФАРМАКОЛОГІЯ / PHARMACOLOGY / IN VITRO / тваринних моделях / ANIMAL MODEL / відтворення / ДИЗАЙН / DESIGN / MEDICINAL PRODUCT / GENERIC

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити