У статті представлений огляд застосовуваної термінології і існуючої регуляторної практики в області класифікації виявляються невідповідностей вимогам GMP, розглянуті можливі механізми класифікації зазначених невідповідностей, засновані на оцінці ризиків для показників якості лікарського засобу.

Анотація наукової статті з фундаментальної медицини, автор наукової роботи - Орлов В.А., Шестаков В.Н.


Classification issues of GMP-inspection deficiencies: regulatory practices

The article gives an overview of current regulatory practices for classification of GMP-inspection deficiencies together with analysis of relevant definitions used. Special focus is given to potential mechanisms of classification of deficiencies based on risk-based evaluation of associated product-specific quality defects.


Область наук:

  • фундаментальна медицина

  • Рік видавництва: 2019


    Журнал: Ремедиум. Журнал про російський ринок ліків і медичної техніки


    Наукова стаття на тему 'ПРОБЛЕМИ КЛАСИФІКАЦІЇ невідповідність вимогам GMP: регуляторна ДОСВІД'

    Текст наукової роботи на тему «ПРОБЛЕМИ КЛАСИФІКАЦІЇ невідповідність вимогам GMP: регуляторна ДОСВІД»

    ?В.А. ОРЛОВ, В.Н. ШЕСТАКОВ

    ФБУ «Державний інститут лікарських засобів та належних практик», ФГБОУ ВО СПХФУ МОЗ Росії

    DOI: https://doi.org/l0.21518 / 1561-5936-2019-01-02-48-54

    Проблеми класифікації невідповідностей вимогам GMP:

    регуляторний досвід

    У статті представлений огляд застосовуваної термінології і існуючої регуляторної практики в області класифікації виявлених невідповідностей вимогам ОМР, розглянуто можливі механізми класифікації зазначених невідповідностей, засновані на оцінці ризиків для показників якості лікарського засобу.

    ВСТУП

    Однією з основних тенденцій останніх років є гармонізація регуляторних вимог у сфері обігу лікарських засобів для медичного застосування. У числі основних драйверів даних процесів такі організації і об'єднання, як ICH (Міжнародна рада з гармонізації технічних вимог до лікарських засобів для медичного застосування), ВООЗ, а також PIC / S (Організація по взаємодії фармацевтичних інспекторатів) [1]. Механізми реалізації процесів гармонізації також різні. Наприклад, в країнах Євразійського економічного союзу (ЄАЕС) передбачається їх реалізація шляхом переходу до єдиного ринку обігу лікарських засобів, основні принципи функціонування якого відображені в Угоді про єдині принципи і правила обігу лікарських засобів в рамках Євразійського економічного союзу [2], в їх числі: • вжиття заходів, необхідних для гармонізації та уніфікації законодавства держав-членів в сфері обігу лікарських засобів;

    • прийняття єдиних правил і вимог з регулювання обігу лікарських засобів;

    • забезпечення єдності обов'язкових вимог до безпеки, ефективності та якості лікарських засобів на території держав-членів і їх дотримання;

    SUMMARY

    Keywords: good manufacturing practice, GMP, GDP, PIC / S, EAEU, ICH, deficiency, inspection, quality, medicine, authority, harmonization.

    The article gives an overview of current regulatory practices for classification of GMP-inspection deficiencies together with analysis of relevant definitions used. Special focus is given to potential mechanisms of classification of deficiencies based on risk-based evaluation of associated product-specific quality defects.

    V.A. Orlov, V. N. Shestakov

    Federal State Budgetary Institution «State Institute of Drugs and Good Practices», Federal State Budget Educational Institution of Higher Education «Saint Petersburg State Chemical Pharmaceutical Academy» of the Ministry of Health of Russia CLASSIFICATION ISSUES OF GMP-INSPECTION DEFICIENCIES: REGULATORY PRACTICES

    Ключові слова:

    GMP, GDP, PIC / S, ЄАЕС, ICH, невідповідності, інспектування, якість, лікарський засіб, регуляторний орган, гармонізація

    • забезпечення єдиних підходів до створення системи забезпечення якості лікарських засобів;

    • гармонізація законодавства держав-членів в області встановлення відповідальності за порушення вимог в сфері обігу лікарських засобів. Розглядаючи механізми прийняття єдиних правил і вимог з регулювання обігу лікарських засобів, звернемося до питань оцінки відповідності виробничих майданчиків вимогам GMP [3]. Важливо відзначити, що проведення подібної оцінки вимагає наявності чіткої, однозначної і прозорої системи класифікації виявлених невідповідностей вимогам GMP, що включає сучасні підходи до оцінки ризиків щодо кінцевого споживача лікарського засобу (пацієнта).

    В рамках ЄАЕС основні принципи проведення інспекцій на відповідність вимогам GMP сформульовані в керівних документах, що описують єдині вимоги до системи управління якістю фармацевтичного інспекторату (Рішення № 82 Ради ЄЕК

    «Про затвердження загальних вимог до системи якості фармацевтичних інспекторатів держав-членів Євразійського економічного союзу» [4]), а також описують єдині правила проведення фармацевтичних інспекцій (Рішення № 83 Ради ЄЕК «Про затвердження Правил проведення фармацевтичних інспекцій» [5]). В останньому із зазначених документів наведені ключові положення, що стосуються підходів до класифікації виявлених невідповідностей вимогам ОМР за результатами проведення фармацевтичних інспекцій.

    КЛАСИФІКАЦІЯ невідповідність вимогам GMP: ОГЛЯД СВІТОВОЇ ПРАКТИКИ

    Основні принципи класифікації невідповідностей ОМР грунтуються, як правило, на документах, що описують процедури складання звітів за результатами ОМР-інспек-вання виробників лікарських засобів, і тісно пов'язані з термінологією і визначеннями, які приводилися в них (рис. 1). Загальноприйнятим на сьогоднішній день є поділ виявляються невідповідностей на 3 класу -Критична, суттєві і не дуже (інші). При використанні зазначеної класифікації найбільше значення набувають критичні і суттєві невідповідності, т. К. Саме від їх наявності та кількості, як правило, залежить постінспекціонний «статус» виробничого майданчика.

    Правильність застосування критеріїв, що визначають приналежність невідповідності до вказаних двох класів, є одним з «тонких» моментів в роботі регулятор-них органів в різних країнах світу. Прикладами документів, в яких наводяться класифікація та визначення невідповідностей, є: Наказ Мінпромторгу Росії від 04.02.2016 № 261 [6]; Рішення Ради Євразійської економічної комісії від 3 листопада 2016 р № 83 «Про затвердження Правил проведення фармацевтичних інспекцій» (ЄАЕС) [5]; Формат звіту за результатами GMP-інспектування (ЄС) [7]; Керівництво по ризик-класифікації невідповідностей вимогам належної виробничої практики (GUI-0023) (Канада) [8]; документ PIC / S «Формат звіту за результатами GMP-інспектування» PI 013-3 [9].

    Проаналізуємо наведені в поданих вище документах визначення критичних та суттєвих невідповідностей.

    Критичні невідповідності ЄАЕС: «критичні невідповідності - невідповідності, які викликають або призводять до значного ризику виробництва лікарського засобу, небезпечного для здоров'я і життя людини». Формулювання критичних невідповідностей, які використовуються в законодавствах Російської Федерації, ЄС, PIC / S та Канади, близькі за змістом до наведеної, але мають деякі відмінності.

    Російська Федерація: «критичне невідповідність - порушення (невідповідність) вимог Правил належної виробничої практики або вимог реєстраційного досьє на лікарський засіб для медичного застосування, які призвели або можуть призвести до виробництва неякісного лікарського засобу для медичного застосування, яке завдало чи може завдати шкоди здоров'ю або життю людини ». ЄС і PIC / S: «критичні невідповідності - невідповідності, які призвели або можуть призвести до значного ризику отримання продукції, небезпечної для людини або тварини, або продукції, яка може привести до накопичення небезпечних компонентів в тваринному, використовуваному для отримання харчових продуктів».

    Канада: «критичне невідповідність - ситуація, яка може спричинити за собою отримання продукції, що представляє безпосередній або прихований ризик для здоров'я, а також ситуація, пов'язана з фальсифікацією процесів, продукції або даних». У діючих нормативно-правових документах Російської Федерації до критичних невідповідностей відноситься не тільки безпосереднє порушення вимог GMP, а й окремо порушення вимог реєстраційного досьє на лікарський засіб, який може завдати шкоди життю і здоров'ю людини. В даному випадку можна бачити процедурне поділ порушення вимог GMP і порушення вимог реєстраційного досьє на лікарський засіб. Однак, як відомо, дотримання вимог реєстраційного досьє само по собі є одним з ключових вимог правил GMP в прив'язці до кожного конкретного лікарського засобу. У формулюванні критичного невідповідності в законодавстві ЄС і в документі PIC / S відображені ризики не тільки для людини, але і для тварини. В першу чергу

    малюнок ^^ Існуюча система класифікації невідповідностей вимогам GMP

    невідповідності

    у

    Критичні Істотні Несуттєві (інші)

    це пов'язано зі сферою дії документа: формат звіту за результатами GMP-інспектування в ЄС і Р1С / Б поширюється на лікарські засоби як для медичного, так і для ветеринарного застосування. Крім того, в зазначених документах розглядаються потенційні ризики накопичення небезпечних для людини компонентів в сільськогосподарських тварин внаслідок використання ветеринарних препаратів. Таким чином, тут ми можемо бачити опосередковану оцінку ризику для людини, обумовленого застосуванням лікарських засобів в ветеринарії. У документі Міністерства охорони здоров'я Канади ^ Ш-0023) до критичних віднесені не тільки невідповідності, що створюють ризик для життя і здоров'я людини, а й окремо позначені ризики, пов'язані з фальсифікацією продукції, процесів і даних. Очевидно, що в даному випадку будь-яка фальсифікація даних, що має відношення до виробництва лікарського засобу, може розглядатися в якості критичного невідповідності незалежно від того, наскільки самі ці дані впливають на показники якості лікарського засобу. Прикладами фальсифікації даних можуть служити практично будь-які порушення цілісності виробничих записів: валідаційних звітів, робочих журналів, протоколів аналізу, записів з навчання персоналу тощо., Незалежно від форми носія зазначеної інформації - паперовій або електронній. Формулювання, що міститься в зазначеному документі 0023), дозволяє вважати будь-який факт з перерахованих вище приводом для винесення вердикту критичного невідповідності виробничому майданчику, на якій даний факт був виявлений в ході інспекції.

    Істотні невідповідності ЄАЕС: «суттєві невідповідності - невідповідності, які не можуть класифікуватися як критичні, але:

    • привели або можуть привести до виробництва лікарського засобу, який не відповідає документам реєстраційного досьє даного лікарського препарату;

    • вказують на істотне відхилення від правил належної виробничої практики Євразійського економічного союзу;

    • вказують на істотне відхилення від вимог інших актів законодавства у сфері обігу лікарських засобів;

    • вказують на нездатність інспектується суб'єкта здійснювати серійний випуск лікарських препаратів однорідної якості або нездатність уповноваженої особи інспектується суб'єкта виконувати свої посадові обов'язки;

    • комбінація невідповідностей, жодне з яких саме по собі не є суттєвим, але які в сукупності представляють істотна невідповідність і повинні пояснюватися і фіксуватися в цій іпостасі ». Формулювання суттєвих невідповідностей, які використовуються в законодавствах Російської Федерації, ЄС і Р1С / Б також близькі за змістом до зазначеної, але містять деякі відмінності і доповнення, розглянемо їх.

    Російська Федерація: «істотна невідповідність - порушення (невідповідність) вимог Правил належної виробничої практики, яке призвело або може призвести до виробництва неякісного лікарського засобу для медичного застосування, яке не може заподіяти шкоди здоров'ю або життю людини ...». Тут необхідно звернути увагу на використання терміна «неякісне лікарський засіб». Якщо звернутися до діючої редакції Федерального закону від 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. Від 27.12.2018) «Про обіг лікарських засобів» [10], то в ньому під якістю лікарського засобу розуміється відповідність лікарського засобу вимогам фармакопейної

    статті або в разі її відсутності нормативної документації або нормативного документа. Отже, термін «неякісне лікарський засіб» має на увазі лікарський засіб, що не відповідає вимогам специфікації, т. Е. З порушеннями показників якості (дефектами якості). Важливо відзначити, що саме в зазначеній вище формулюванні істотного невідповідності позначена зв'язок між класифікацією невідповідності і потенційним дефектом якості лікарського засобу. ЄС і PIC / S: «істотна невідповідність - некритичне невідповідність, яке ... свідчить про значне порушення вимог виробничої ліцензії (для країн ЄС або PIC / S) ...». Дане формулювання відсилає до порушення вимог ліцензії на виробництво лікарського засобу як до одного з критеріїв істотного невідповідності GMP. Цікаво відзначити, що в Російській Федерації відповідність виробника вимогам GMP, навпаки, є однією з ліцензійних вимог, що пред'являються до виробництва лікарських засобів.

    КЛАСИФІКАЦІЯ невідповідність: ПРОБЛЕМАТИКА

    Класифікація невідповідностей на практиці - це комплексна і складна задача, і єдиної регу-ляторной практики в цьому процесі на даний момент не існує. Останнім часом робляться спроби гармонізувати зазначений процес. Зокрема, з 2012 р в розробці перебував проект Керівництва PIC / S за класифікацією невідповідностей (PI 040-1). Даний документ призначений не тільки для систематизації рекомендацій по ризик-орієнтованої класифікації виявлених невідповідностей, але і для опису механізмів «швидкого» обміну інформацією між регуляторами в разі виявлення значних (критичних або суттєвих) невідповідностей

    GMP. (На момент виходу цієї статті Керівництво PIC / S за класифікацією невідповідностей вже опубліковано на інтернет-сайті PIC / S. Оглядом вказаного документа буде присвячена окрема публікація. - Прим. Авт.) До завдань GMP-інспектора, як правило, входить не тільки виявлення фактичних і потенційних невідповідностей вимогам GMP, а й визначення того, яким чином дані невідповідності здатні вплинути на життя і здоров'я пацієнта, т. к. саме це формулювання закладена в принципи класифікації виявлених невідповідностей. Як випливає з вищесказаного, в арсеналі інспектора для цього присутні лише «сухі» визначення, на підставі яких зробити однозначні висновки про класифікацію того чи іншого невідповідності часто важко. Як правило (це може бути застосовано, зокрема, до країн ЄС, ЄАЕС і Російської Федерації), обов'язок і відповідальність за класифікацію виявлених невідповідностей покладається виключно на GMP-інспектора (ів), який проводив (їх) інспекцію. При цьому в деяких країнах існує дещо інша практика: наприклад, при проведенні інспекцій FDA США (U.S. Food and Drug Administration) GMP-інспектори (Investigators) фіксують все виявлені невідповідності вимогам GMP в інспекційному звіті, але самі поодинці не проводять їх класифікацію. Ці дії знаходяться також в компетенції посадових осіб по нагляду за нормативно-правовим відповідником (Compliance Officers), які спільно з інспекторами проводять оцінку виявлених невідповідностей на предмет необхідності подальших адміністративних дій щодо виробника фактичний таким чином здійснюється їх класифікація за ступенем ризику для споживача ( пацієнта) (рис. 2).

    Згідно загальносвітовим стандартам, GMP-інспектор повинен володіти глибокими знаннями в області

    виробництва і контролю якості лікарських засобів, що дозволяє йому виявляти порушення (відхилення) у виробничому процесі і інтерпретувати їх відповідно до пунктів правил ОМР. При цьому, як уже було зазначено раніше, для коректної класифікації виявлених відхилень (невідповідностей) необхідно оцінити їх потенційний вплив на життя і здоров'я людини. Даний процес вимагає певних знань в таких областях медицини, як, наприклад, патанатомія, патофізіологія, токсикологія, фармакологія. При цьому лише частина ОМР-інспекторів має профільну вищу освіту, що включає підготовку в області зазначених дисциплін - наприклад, фармацевтичну або, власне, медичне. У той же час очевидно, що особи з виключно медичною освітою (без відповідного досвіду роботи у виробництві лікарських засобів) не можуть мати достатні знання в області технології, процесів і обладнання, що є необхідним для оцінки їх відповідності вимогам ОМР. Необхідно звернутися до питання кваліфікаційних вимог, що пред'являються до ОМР-інспектору. Нижче наведено перелік вітчизняних та європейських нормативно-правових документів, в яких містяться вимоги до рівня кваліфікації (освіти і досвіду роботи) ОМР-інспектора: Російська Федерація: Постанова Уряду Російської Федерації від 3 грудня 2015 р.

    № 1314 «Про визначення відповідності виробників лікарських засобів вимогам правил належної виробничої практики» [11];

    ЄАЕС: Рішення №83 Ради ЄЕК «Про затвердження Правил проведення фармацевтичних інспекцій») [5];

    ЄС: Guideline on Training and Qualifications of GMP Inspectors [12]. У наведеному вище документі Російської Федерації [11] в число кваліфікаційних вимог, що пред'являються до GMP-інспектору, входить наявність стажу роботи не менше 5 років в області виробництва і (або) контролю якості лікарських засобів, вищої освіти за однією з таких спеціальностей (напрямів підготовки ), як біологія, біотехнологія, ветеринарія, клінічна медицина, радіаційна, хімічна промисловість та біологічний захист, фармація, фундаментальна медицина, хімічна технологія та хімія. У той же час у відповідному документі ЄАЕС зазначено лише те, що вимоги до кваліфікації GMP-інспекторів повинні бути приведені у відповідному Посібнику з якості фармацевтичного інспекторату. Таким чином, формування конкретних вимог в цій області відноситься до внутрішньої компетенції кожної країни - члена ЄАЕС. Якщо ж звернутися до зазначеного вище документу ЄС, то в ньому наводяться загальні відомості про необхідність проходження GMP-інспектором базового теоретичного і практичного курсу навчання укупі з подальшим

    періодичним навчанням, тривалість якого має становити не менше 10 календарних днів щорічно. Згідно з цим же документом, бажаним є наявність у GMP-інспектора рівня кваліфікації, відповідного кваліфікації уповноваженої особи на території ЄС. Важливо відзначити, що ні в одному із зазначених документів не міститься вимоги про наявність у GMP-інспектора виключно фармацевтичного (і тим більше медичного!) Освіти.

    КЛАСИФІКАЦІЯ невідповідність: МЕХАНІЗМ

    Що необхідно для коректної класифікації виявленої невідповідності? Слід запитати, на що в першу чергу вплине відхилення від вимог GMP? Безумовно, в кінцевому рахунку будь-яке значиме невідповідність так чи інакше може вплинути на життя і здоров'я споживача (пацієнта), проте в багатьох випадках встановлення зв'язку між формальним порушенням вимог (пунктів) GMP і ризиком для життя / здоров'я пацієнта є скрутним, а сама зазначена зв'язок - неочевидній. Як механізм визначення впливу конкретного відхилення від вимог GMP (невідповідності) на життя та здоров'я пацієнта може бути розглянута послідовна оцінка потенційного впливу виявленої невідповідності GMP на показники якості лікарського засобу, а потім - впливу

    порушення (дефекту) конкретного показника якості лікарського засобу на життя і здоров'я споживача (пацієнта) (рис. 3). У зв'язку з цим важливо звернутися до трактування поняття «якість» стосовно до лікарського засобу. У різних джерелах можна зустріти дещо відрізняються за змістом визначення [13], а це, в свою чергу, здатне відбитися і на трактуванні пов'язаного з цим поняття «показник якості лікарського засобу». Проаналізуємо кілька визначень.

    • ICH: «якість - це придатність фармацевтичної субстанції або лікарського препарату для використання за їх цільовим призначенням. Визначення поняття включає такі показники, як справжність, дозування і чистота ».

    • Федеральний закон від 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. Від 27.12.2018) «Про обіг лікарських засобів» [10]: «якість лікарського засобу - відповідність лікарського засобу вимогам фармакопейної статті або в разі її відсутності нормативної документації або нормативного документа ».

    • Рекомендація Колегії ЄЕК 2 травня 2017 р № 12 «Про Інформаційному довіднику понять, що застосовуються в рамках Євразійського економічного союзу в сфері обігу лікарських засобів» [14]: «якість лікарського засобу - сукупність властивостей і характеристик фармацевтичної субстанції та лікарського препарату, що забезпечує

    їх відповідність цільовому призначенню відповідно до вимог актів органів Союзу ».

    Таким чином, в формулюваннях ICH і ЄАЕС в якості основних фігурують критерії придатності та відповідності лікарського засобу цільовим призначенням. Найважливішими характеристиками «придатності» лікарського засобу є його ефективність і безпеку. Насправді формулювання ICH якраз і інтерпретує дві зазначені характеристики за допомогою додатково введених до складу визначення якості термінів «справжність, дозування і чистота».

    У той же час у визначенні з № 61-ФЗ «Про обіг лікарських засобів» акцент зроблений на відповідність лікарського засобу вимогам його специфікації. В даному випадку поняття відповідності лікарського засобу вимогам специфікації слід розглядати в розрізі конкретних показників якості лікарського засобу, які, в свою чергу, і забезпечують згадувані вище характеристики придатності його використання за призначенням, тобто. Е. Ефективність і безпеку.

    Таким чином, в більшості випадків саме оцінка впливу конкретного відхилення від вимог GMP на показники якості лікарського засобу є ключовим сполучною ланкою між самим відхиленням і його впливом на пацієнта. Для коректної класифікації виявленого

    малюнок ^^ Детальна взаємозв'язок між невідповідністю GMP і ризиком для життя / здоров'я людини (пацієнта)

    Відхилення від вимог GMP (невідповідність)

    Порушення показників якості лікарського засобу

    Ризик для життя і здоров'я людини (пацієнта)

    малюнок ^^ Поетапна схема визначення впливу невідповідності GMP на пацієнта

    Відхилення від вимог GMP (невідповідність)

    вплив 1

    Потенційний дефект якості продукції

    Дефект якості продукції

    вплив 2

    Потенційний вплив на життя і здоров'я пацієнта

    невідповідності необхідно визначити два характери впливу (впливу) (рис. 4).

    Очевидно, що визначення зазначених впливів (впливів) є по суті двома окремими, але при цьому взаємопов'язаними завданнями. У ряді випадків визначення впливу 1 є більш прогнозованим (наприклад, вплив порушення температурного режиму зберігання біологічного лікарського засобу на його активність). У той же час визначення впливу 2 є, як правило, більш складної і багатофакторним завданням. Серед значущих чинників тут може виступати не тільки сам по собі дефект якості продукції (наприклад, порушення якісного або кількісного складу лікарського засобу), а й передбачуване поточний стан здоров'я таргетной групи пацієнтів - споживачів продукції, наприклад вік, імунний статус і т. Д. Крім того, негативним впливом на життя і / або здоров'я пацієнта повинні вважатися порушення показників якості лікарського засобу, що впливають як на його безпеку (наприклад, нестерильність ін'єкційного препарату), так і на його ефективність (наприклад, зниження вмісту діючої речовини в препараті). Саме для визначення впливу 2 потрібне використання згаданих вище знань в галузі фармакології, токсикології, фізіології та ін. Зазначені знання можуть бути як частиною компетенцій самого GMP-інспектора, так і консультативною підтримкою з боку третіх осіб. Розглянутий вище підхід до поетапного визначення впливу

    виявленої невідповідності GMP на показники якості лікарського засобу та впливу зазначеного порушення (дефекту) якості на споживача (пацієнта) може бути застосований в більшості випадків виявлення невідповідностей вимогам GMP. Однак існують ситуації, коли проблематично безпосередньо співвіднести виявляються невідповідності з дефектами якості. Наприклад, в разі виявлення фальсифікації даних, які не мають прямого відношення до показників якості лікарського засобу, або у випадках виявлення нездатності уповноваженої особи інспектується суб'єкта виконувати свої посадові обов'язки, або при порушенні вимог ліцензії на виробництво лікарських засобів, якщо зазначені порушення не мають прямого впливу на показники якості лікарського засобу.

    КЛАСИФІКАЦІЯ невідповідність: МОЖЛИВІ ОРІЄНТИРИ

    В якості потенційного орієнтира для визначення впливу 2 ( «дефект якості - загроза життю і здоров'ю») доцільно звернутися до документа PIC / S «Procedure for handling rapid alerts and recalls arising from quality defects» ( «Процедура по роботі з оперативними оповіщенням і відгуками з ринку за результатами виявлення дефектів якості продукції ») [15]. Дана процедура описує механізми взаємодії та обміну інформацією між регуляторними органами в разі виявлення різного роду дефектів якості

    лікарських засобів, а також організації екстреного відкликання продукції з обігу з ринку в зазначених випадках.

    У даній процедурі подано класифікацію дефектів якості лікарського засобу в розбивці на 3 класу - I, II і III. Розглянемо дефекти якості I і II класів. Дефекти якості I класу вимагають негайної реакції з боку регуляторних органів (в т. Ч. Організації відкликання серії продукції з обігу з ринку протягом 24 годин), фактично під такими дефектами якості продукції маються на увазі ті, які становлять пряму загрозу життю людини. А невідповідності вимогам ОМР, які з'явилися їх причиною, очікувано можуть бути класифіковані як критичні. Дефекти якості I класу:

    • перепутиваніе: помилка в назві лікарського засобу;

    • перепутиваніе активної фармацевтичної субстанції (АФС), що входить до складу лікарського засобу;

    • перепутиваніе лікарського засобу всередині контейнера споживчої упаковки;

    • суттєва помилка у відображенні дозування лікарського засобу;

    • мікробіологічна контамінація стерильного лікарського засобу;

    • велика хімічна контамінація лікарського засобу; Дефекти якості II класу не становлять пряму загрозу життю пацієнта, однак здатні негативно позначитися на його здоров'ї або стати причиною неправильного лікування.

    Вони також потребують невідкладної реакції з боку регуляторних органів. Невідповідність вимогам GMP, які з'явилися їх причиною, очікувано можуть бути класифіковані як істотні. Дефекти якості II класу:

    • помилки в тексті / зображеннях стосовно маркування;

    • відсутність або неправильна інформація в інструкціях для медичного застосування;

    • значна мікробіологічна контамінація нестерильного лікарського засобу;

    • хімічна / фізична контамінація (домішки і т. Д.);

    • невідповідності вимогам специфікації лікарського засобу за кількісним вмістом АФС;

    • невідповідності лікарського засобу вимогам специфікації за обсягом / масі;

    • порушення стабільності лікарського засобу протягом терміну придатності;

    • ненадійне закривання контейнера (первинної упаковки) для деяких груп препаратів (наприклад, таких як цитостатики, високоактивні препарати, препарати для дітей).

    ВИСНОВКИ

    Очевидно, що в даний час повністю «стандартизувати» процес класифікації виявлених невідповідностей вимогам GMP навряд чи можливо. Однак існує можливість застосування методики, що дозволяє систематизувати підходи до їх класифікації. В основу даної методики повинна бути покладена оцінка потенційних дефектів якості продукції як «проміжної ланки» між виявленою невідповідністю

    вимогам GMP і його впливом на життя і здоров'я пацієнта. Це дозволить:

    • упорядкувати процедури класифікації виявлених невідповідностей;

    • виробити однаковість у підходах до оцінки «статусу» фармацевтичного виробника (або дистриб'ютора) за результатами інспекції. Крім того, дана методика може бути використана в процесі оцінки відповідності не тільки вимогам GMP, а й вимогам належної дистриб'юторської практики (GDP), т. К. В обох зазначених процесах оцінюються, перш за все, ризики для споживача / пацієнта, а відмінність полягає лише в тому, що зазначені ризики потенційно виникають на різних етапах життєвого циклу лікарського засобу.

    ДЖЕРЕЛА

    1. Орлов В.А., Шестаков В.Н. До питання про оцінку перспектив приєднання Росії до PIC / S. Ремедиум. Журнал про російський ринок ліків і медичної техніки. 2016 року; 12: 42-45.

    2. Угода про єдині принципи і правила обігу лікарських засобів в рамках Євразійського економічного союзу. Євразійська економічна комісія URL: http / www. eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/konsultComitet/ Documents / Sogl_LS_Itog.pdf (дата звернення: 15.01.2019).

    3. мєшковських А.П. Роль інспектування виробників лікарських засобів на відповідність належній виробничій практиці в забезпеченні якості лікарських препаратів на ринку. Медичні технології. Оцінка і вибір. 2016 року; 1 (23) 6: 81-88.

    4. Рішення Ради Євразійської економічної комісії

    від 3 листопада 2016 р № 82 «Про затвердження Загальних вимог до системи якості фармацевтичних інспекторатів держав-членів Євразійського економічного союзу. Євразійська економічна комісія URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ ru-ru / 01411933 / cncd_21112016_82 (дата звернення: 15.01.2019).

    5. Рішення Ради Євразійської економічної комісії

    від 3 листопада 2016 р № 83 «Про затвердження Правил проведення фармацевтичних інспекцій». Євразійська економічна комісія URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01411936/ cncd_21112016_83 (дата звернення: 15.01.2019.

    6. Наказ Міністерства промисловості і торгівлі РФ від 4 лютого 2016 р N 261 «Про затвердження форм заяви

    про надання висновку щодо відповідності виробника (іноземного виробника) лікарських засобів для медичного застосування вимог правил належної виробничої практики, інспекційного звіту за результатами інспектування виробника та іноземного виробника лікарських засобів для медичного застосування на відповідність вимогам правил належної виробничої практики та висновки про відповідність виробника (іноземного виробника ) лікарських засобів для медичного застосування вимог правил належної виробничої практики ». КонсультантПлюс URL: http://www.consultant.ru/ document / cons_doc_LAW_195085 / (дата звернення: 15.01.2019).

    7. GMP Inspection Report - Union Format. European Commission URL: https://www.ema.europa.eu/documents / regulatory-procedural-guideline / compilation-community-procedures-inspections-exchange-information_en.pdf (дата звернення: 15.01.2019).

    8. Risk classification guide for drug good manufacturing practices observations // Health Canada URL: https://www.canada.ca/content/ dam / hc-sc / documents / services / drugs-health-products / compliance-enforcement / good -manufacturing-practices / guidance-documents / risk-classification-drug-gmp-observations-0023-eng.pdf (дата звернення: 15.01.2019).

    9. PIc / s INSPECTION REPORT FORMAT. Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme URL: https://picscheme.org/layout/document. php? id = 137 (дата звернення: 15.01.2019).

    10. Федеральний закон «Про обіг лікарських засобів»

    від 12.04.2010 № 61-ФЗ. КонсультантПлюс URL: http / www.consultant. ru / document / cons_doc_LAW_99350 / (дата звернення: 15.01.2019).

    11. Постанова Уряду рФ від 03.12.2015 № 1314

    «Про визначення відповідності виробників лікарських засобів вимогам правил належної виробничої практики». КонсультантПлюс URL: http://www.consultant.ru/docu-ment/cons_doc_LAW_190256/92d969e26a4326c5d02fa79b8f9cf4994e e5633b / (дата звернення: 15.01.2019).

    12. Guideline on Training and Qualifications of GMP Inspectors // European Commission URL: https://www.ema.europa.eu/documents/ regulatory-procedural-guideline / compilation-community-procedures-inspections-exchange-information_en.pdf ( дата звернення: 15.01.2019).

    13. Васильєв О.М., Реутська Л.А., Байдуллаева Ш.А., Горячев Д.В., Гавришин Є.В., Ніязов Р.Р. Якість лікарських препаратів. Суть питання і зарубіжний досвід. Ремедиум. Журнал про російський ринок ліків і медичної техніки. 2014; 10: 14-27.

    14. Рекомендація Колегії ЄЕК 2 травня 2017 р № 12

    «Про Інформаційному довіднику понять, що застосовуються в рамках Євразійського економічного союзу в сфері обігу лікарських засобів». Євразійська економічна комісія URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01417297/clcr_04052017 (дата звернення: 15.01.2019).

    15. Procedure for handling rapid alerts and recalls arising from quality defects. Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme URL: https: // picscheme.org/layout/document.php?id = 1140 (дата звернення: 15.01.2019).


    Ключові слова: GMP /GDP /PIC / S /ЄАЕС /ICH /НЕВІДПОВІДНОСТІ /інспектування /ЯКІСТЬ /ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ /регуляторний орган /ГАРМОНІЗАЦІЯ /GOOD MANUFACTURING PRACTICE /EAEU /DEFICIENCY /INSPECTION /QUALITY /MEDICINE /AUTHORITY /HARMONIZATION

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити