У 1962 р Gross J і Lapierre C вперше була виявлена металлопротеінази. З тих пір було охарактеризовано понад 20 ферментів цього сімейства, а також детально вивчені їх функції. металлопротеінази беруть участь в регуляції кров'яного тиску, розвитку та ремоделировании клітинного матриксу, обезболивании, розсіяному склерозі, процесі згортання крові, загоєння ран, в процесах пухлинної трансформації і метастазування і ін. Справжній огляд присвячений розгляду подань про структуру матриксних металопротеїназ, механізмі їх дії, а так же ендогенних і екзогенних інгібіторів матриксних металопротеїназ. Особливий акцент зроблений на аналізі підходів до дизайну синтетичних інгібіторів матриксних металопротеїназ і їх активності. Представлений огляд демонструє перспективність конструювання нових селективних інгібіторів матриксних металопротеїназ.

Анотація наукової статті з біотехнологій в медицині, автор наукової роботи - Грігоркевіч Оксана Сергіївна, Мокров Григорій Володимирович, Косова Любов Юріївна


Matrix metalloproteinases and their inhibitors

Metalloproteinase was discovered by Gross and Lapierre in 1962 for the first time. Since then, more than 20 enzymes of this family have been characterized, and their functions have been studied in detail. Metalloproteinases take part in blood pressure regulation, the cell matrix extension and remodeling, anesthesia, multiple sclerosis, blood coagulation, wound healing, tumor transformation and metastasis, etc. This review covers structure of matrix metalloproteinases, their mechanism of action, as well as MMP`S endogenous and exogenous inhibitors. A special place is occupied by analysis of approaches to matrix metalloproteinases synthetic inhibitors and their activity. This review demonstrates the perspectivity of new selective matrix metalloproteinase inhibitors design.


Область наук:
  • Біотехнології в медицині
  • Рік видавництва: 2019
    Журнал: Фармакокінетика і фармакодинаміка

    Наукова стаття на тему 'матриксного металлопротеінази і їх інгібітори'

    Текст наукової роботи на тему «матриксного металлопротеінази і їх інгібітори»

    ?Матриксних металлопротеінази і їх інгібітори

    Грігоркевіч О.С., Мокров Г.В., Косова Л.Ю..

    ФГБНУ «НДІ фармакології імені В.В. Закусова », Москва

    Резюме. У 1962 р Gross J і Lapierre C вперше була виявлена ​​металлопротеінази. З тих пір було охарактеризовано понад 20 ферментів цього сімейства, а також детально вивчені їх функції. Металлопротеінази беруть участь в регуляції кров'яного тиску, розвитку та ремоделировании клітинного матриксу, обезболивании, розсіяному склерозі, процесі згортання крові, загоєння ран, в процесах пухлинної трансформації і метастазування і ін. Справжній огляд присвячений розгляду подань про структуру матриксних металопротеїназ, механізмі їх дії, а так ж ендогенних і екзогенних інгібіторів матриксних металопротеїназ. Особливий акцент зроблений на аналізі підходів до дизайну синтетичних інгібіторів матриксних металопротеїназ та їх активності. Представлений огляд демонструє перспективність конструювання нових селективних інгібіторів матриксних металопротеїназ.

    Ключові слова: протеїнази; металлопротеінази; матриксних металлопротеінази; ММП; тканинні інгібітори матриксних металопротеїназ; інгібітори матриксних металопротеїназ

    Для цитування:

    Грігоркевіч О.С., Мокров Г.В., Косова Л.Ю. Матриксних металлопротеінази і їх інгібітори // Фармакокінетика і фармакодинаміка. - 2019. -

    № 2. - С. 3-16. DOI: 10.24411 / 2587-7836-2019-10040.

    Matrix metalloproteinases and their inhibitors

    Grigorkevich OS, Mokrov GV, Kosova LYu FSBI «Zakusov Institute of Pharmacology», Moscow

    Resume. Metalloproteinase was discovered by Gross and Lapierre in 1962 for the first time. Since then, more than 20 enzymes of this family have been characterized, and their functions have been studied in detail. Metalloproteinases take part in blood pressure regulation, the cell matrix extension and remodeling, anesthesia, multiple sclerosis, blood coagulation, wound healing, tumor transformation and metastasis, etc. This review covers structure of matrix metalloproteinases, their mechanism of action, as well as MMP's endogenous and exogenous inhibitors. A special place is occupied by analysis of approaches to matrix metalloproteinases synthetic inhibitors and their activity. This review demonstrates the perspectivity of new selective matrix metalloproteinase inhibitors design.

    Keywords: proteinases; metalloproteinases; matrix metalloproteinases; MMP; tissue inhibitors of matrix metalloproteinases; inhibitors of matrix metalloproteinases

    For citations:

    Grigorkevich OS, Mokrov GV, Kosova LYu. Matrix metalloproteinases and their inhibitors. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2019; 2: 3-16. (In Russ).

    DOI: 10.24411 / 2588-0519-2019-10040.

    Вступ

    Металлопротеінази вперше були виявлені вченими в першій половині 20 століття. Пізніше стало відомо, що вони беруть участь у багатьох процесах в організмі, таких як підвищення і пониження артеріального тиску, хвороба Крона, ревматоїдний артрит та ін. Металлопротеінази можна розділити на підгрупи, такі як сімейство метцінціна, цинк-залежні протеази, які включають матриксних металлопротеінази (ММП), ангіотензинперетворюючих-щий фермент (АПФ), а також дезінтегрін і металлопротеінази з мотивами тромбоспондину (ADAMTS) [1]. Металлопротеінази відносяться до сімейства ферментів з класу гідролаз, здатних руйнувати пептидний зв'язок між амінокислотами в білках. Вони також включають в себе аспарагінову протеїнази, серинові протеїнази і цистеїнові протеїнази. Всі 4 класу металопротеїназ здатні каталізувати гідроліз пептидного зв'язку [2]. Все, що містять цинк металлопротеінази містять в активному центрі двовалентний атом цинку (Zn2 +). При гідролізі пептидного зв'язку тетраедричних іон Zn2 + координується з трьома донорними групами з

    ферменту і молекулою води. На рис. 1 [3] представлено схематичне зображення механізму гідролізу пептидного зв'язку матриксного металлопротеиназами (ММП). ММП є основним класом цінксодержащіх металопротеїназ. Їм і присвячений даний огляд.

    матриксних металлопротеінази

    Сімейство цінксодержащіх металопротеїназ в більшості своїй складається з матриксних металопротеїназ (ММП). ММП відносяться до сімейства цинк-залежних ендопептідаз, здатних руйнувати всі типи білків позаклітинного матриксу (ВКМ). Свою назву вони отримали через здатність специфічно гідролізувати білки ВКМ. Вони беруть участь в обміні білків сполучної тканини, в процесах нормального розвитку і ремоделювання клітинного матриксу, ембріогенезі, репарації тканин, неоангіогенез, а також в процесах пухлинної трансформації і метастазування. Активно вивчається роль ММП при ревматоїдних артритах, остеоартриту, ендометріозі, аневризмах аорти, периодонтитах, аутоімунних ураженнях шкіри, атероматозі і виразкоутворення [4, 5].

    ФАРМАКОКІНЕТИКА І ФШЩШМШ

    Мал. 1. Схематичне зображення механізму гідролізу пептидного зв'язку в присутності іона цинку Zn2 + ММП. Іон цинк, що входить в активний центр ММП, координований трьома залишками гістидину (His). Частково позначені амінокислоти Glu219 і Ala182, які беруть участь в процесі гідролізу [3].

    Одне з найбільш ранніх описів ММП датується 1949 г. [6]. У ньому були описані деполімеризує ферменти, які, як було припущено, могли сприяти зростанню пухлини, роблячи строму сполучної тканини, а також дрібні кровоносні судини більш пухкими. 13 років по тому, в 1962 році, Gross J і Lapierre C [6] вперше виявили коллагеназу під час вивчення деградації потрійного спірального колагену при метаморфозу хвоста пуголовка. Колаген розщеплює за допомогою ферменту, відомого як проміжна коллагеназа. У 1968 році цей фермент в неактивній формі, званої про-ММП (також званий зімогенов ММП), було виділено з хвоста пуголовка і людської шкіри [6]. Пізніше він був знайдений у хребетних, комах (Drosophila melanogaster), нематод (Caenorhab ditiselegans), гідр (Hydra vulgaris) та рослин (Arabidopsis) [6].

    Пізніше були виявлені і охарактеризовані інші ММП. Однак, як виявилося, багато знову відкриті ферменти були вже відомі раніше або були знайдені одночасно не пов'язаними один з одним групами вчених. Це призводило до того, що одні й ті ж члени сімейства ММП називали різними іменами. У зв'язку з цим, в 1989 році, Harris Ed Jr і його колегами під час конференції «Destin Beach Matrix Metalloproteinase» було запропоновано використовувати назву «матриксних металлопротеінази» або «матрік-сина» для цього сімейства ферментів. (Перша оглядова стаття, де вперше згадали назву «матриксних металлопротеінази», була написана Birkedal-Hansen H і опублікована в 1988 р). Згодом, Міжнародний союз біохімії і молекулярної біології присвоїв сімейства назва - «Matrix Metalloproteinases» і призначив кожному члену свій ферментний номер. ДО 1991 р були названі і охарактеризовані ММП-1,

    -2, -3, -7, -8, -9 і -10, а також тканинні ендогенні інгібітори ММП 1 і 2 типу (ТІММП-1 і -2) [7]. Шляхом ДНК-клонування було показано, що колагенази і желатинази нейтрофілів генетично відмінні від тих же самих ферментів, синтезованих фибробластами. Нейтрофільна коллагеназа була позначена ММП-8 а желатинази - ММП-9 [8].

    Будова матриксних металопротеїназ

    У 1994 р за допомогою рентген-кристалографії лабораторією Longley були отримані 3D структури каталітичних доменів ММП-1 і ММП-8 [9]. У 1995 р вдалося отримати кристалічну структуру у всій молекули колагенази 1. У 1996-1997 рр. завдяки рентгеноструктурному аналізу вдалося отримати 3D структури комплексів каталітичних доменів ММП-3 і ММП-8 з їх інгібіторами [5].

    На даний момент за допомогою того ж методу і ЯМР-спектроскопії крім ММП-1 і ММП-8 були з'ясовані структури ММП-2, ММП-3, ММП-7, ММП-9, ММП-10, ММП-11, ММП-12 , ММП-13, ММП-14 і ММП-16. Часткові були з'ясовані структури про- ММП-3 і про-ММП-9, про-ММП-1 і про-ММП-2. Комплекси про-ММП-2 спільно з ТІММП-2 каталітичного домену ММП-3 з кат-ТІММП-1, ММП-14 і кат-ТІММП-2 допомогли зрозуміти механізм каталізу і зв'язування субстрату при пошуку нових інгібіторів [9].

    Завдяки новим методам дослідження структур органічних молекул виявилося можливим з'ясувати структури ММП і їх ендогенних інгібіторів, а також встановити ряд загальних особливостей. ММП складається з наступних частин, представлених на рис. 2.

    ФАРМАКОКІНЕТИКА І ФАРМАКОДІААМІКА

    5а) Стандартна Стурктура + МТ-петля + ТМ + С YT0 + фурнновин сайт = МТ-ММП (ММП-14, -15, -16, -24)

    56) Стандартна структура + МТ-петля + ОР1 + фурнновий сайт = МТ-ММП (ММП-17, -25)

    Мал. 2. Схематичне представлення доменної структури ММП людини

    Примітки '. Каталітичний домен (CAT) з двома іонами цинку (виділені рожевим) і двома іонами кальцію (виділені жовтим). Продомен (PRO) показаний темно-жовтим блокує активний сайт. Лінкерних пептид (LINKER) з'єднує каталітичний і гемопексіноподобний домен (HPX). Деякі ММП показані з розширенням (EXT) на С-кінці, яке не є мембранним якорем. МТ-ММП (МТ-петля) демонструє мембранний якір, який є або трансмембранної (TM) спіраллю з невеликою цитоплазматичної частиною (CYTO), або GPI-якорем (GPI). Фібронектіноподобние домени типу II (FIB1-3) показані зеленим кольором [9].

    Продомен (PRO)

    Ця структура, яку умовно можна розділити на два фрагмента: N-кінцеву послідовність (сигнальний домен) з 18-20 амінокислотних залишків (АКО), відщеплюються під час активації ферменту, і так званого «пропептида», що містить близько 80 АКО. В останньому знаходиться послідовність PRCGxPD (пролін - аргінін - цистеїн - гліцин - залишок будь-амінокислоти - пролін - залишок будь-амінокислоти). Ця послідовність несе залишок цистеїну, що взаємодіє з іоном Zn2 + в каталітичному домені. При цьому утворюється координаційна зв'язок і запобігає зв'язування молекули води з іоном металу, завдяки чому фермент може існувати в неактивній формі (проММП) [10].

    Каталітичний домен (CAT) каталітичний домен (CAT) складається приблизно з 170 АКО. Включає активний Zn-зв'язуючий сайт в якому іон металу пов'язують три залишку гістидину. Після сайту слід стабілізуюча структура з метіоніну, його вісім залишків утворюють «метіонінових петлю», яка підтримує структуру активного центру навколо каталітичного іона цинку [11, 12].

    Шарнирная область (LINKER)

    Ще часто називають лінкерних пептид. Його основне завдання полягає в тому, щоб з'єднувати каталітичний домен з подальшим гемопексіноподобним.

    Вона може складатися з різних АКО, розташованих в довільному порядку [12].

    Гемопексіноподобний домен (HPX) (С-кінцевий)

    Гемопексіноподобний домен (HPX) утворений серією близько 200 АКО. Відповідальний за специфічність при взаємодії з білком. Розкручує спіралі в молекулі колагену, попутно визначаючи її положення по відношенню до ферменту. Саме на гемопексі-ноподобном домені відбувається взаємодія з тканинними інгібіторами ММП [12].

    Класифікація матриксних металопротеїназ

    У 80-90-х роках, коли було охарактеризовано достатню кількість ММП, виникла необхідність їх класифікації. Спочатку ММП були класифіковані щодо їх in vitro субстратної специфічності (позаклітинний матрикс). Однак не було зрозуміло чому конкретні субстрати були протестовані щодо певних ММП [3].

    Для того, щоб фермент віднесли до сімейства ММП, він повинен відповідати наступним вимогам:

    1) протеоліз не менше одного компонента ВКМ;

    2) каталіз, пов'язаний з іоном Zn2 + в активному центрі ферменту;

    3) активація протеиназами або ртутьорганікой;

    4) відзначено зниження етилендіамінтетраоцтової кислотою (ЕДТА), 1,10-фенантроліном і одним з тка-

    невих ендогенних інгібіторів металопротеїназ (ТІММП);

    5) кДНК ферменту повинна бути гомологична з кДНК MMП-1.

    Спочатку запропонована класифікація, яка полягає в тому, що протеиназа секретується в про-форми, більше не застосовується, в зв'язку з відкриттям ММП-11 і ММП-28, які внутрішньоклітинно активуються фурином і секретуються в активних формах, а мембрани, пов'язані ММП, взагалі не обов'язково секретируются [13].

    Активність деяких ММП перевірялася на коллагене I типу, фібронектину і ламініну. Однак далеко не всі ММП перевірялися на такій кількості субстратів. У підсумку вийшло так, що перші 10 ММП мали широку субстратне специфічність, в той час як для ММП, відкритих пізніше (наприклад, ММП-28), ідентифікована або досліджено лише кілька субстратів. Така обмежена класифікація субстратів привела до виникнення ряду помилкових уявлень і спрощень в розумінні різноманітності функцій ММП [13].

    В результаті було запропоновано дві системи класифікації матриксних металопротеїназ. Одна з них являє собою 5 підродин: колагенази, желатинази, стромелізіна, мітрілізіни і мембранозв ММП (МС-ММП). Недостатньо вивчені відносять до групи «інші ферменти» [14]. Всього на сьогоднішній день відомо 28 ферментів ММП (табл. 1).

    Інша класифікації запропонована (Huxley-Jones J.) в 2007 р [16]. У геномі він ідентифікував гени, здатні кодувати ММП. На підставі отриманих даних він розділив ММП на шість груп:

    A. Підгрупа А ММП-26 і ММП-28).

    B. Підгрупа B ММП-21 і ММП-23).

    C. Підгрупа C ММП-25).

    D. Підгрупа D ММП-3, ММП-8, ММП-12, ММП-13 і чиї гени в хромосомі 11q21-24).

    E. Підгрупа Е ММП-15, ММП-16 і які є мембранного типу.

    F. Підгрупа F (ММП-2, ММП-9 і ММП-20).

    Механізм активації ММП

    У 1990 р було виявлено, що «цістеінового вимикач» відповідає за регуляцію ферменту в його неактивній формі. [6]. В організмі ММП синтезуються у вигляді проферментов (проММП), які активуються як протеолітичних, так і непротеолітіческі сполуками ртуті (HgCl2; 4-амінофенілацетат ртуті), хаотропнимі агентами і додецилсульфатом натрію [19, 20]. В основному, активність ферменту регулюється завдяки наявності пропептида. Він взаємодіє з цинком в каталітичному домені, утворюючи координаційну зв'язок. Молекула води, що знаходиться в пропептиду, не зв'язується з іоном цинку, отже, не відбувається каталізу і розщеплення субстрату, через що фермент і залишається в неактивній формі. Щоб ММП активувалися,

    Таблиця 1

    Матриксних металлопротеінази [9, 14-18]

    ММП Альтернативне назва Субстрати

    колагенази

    ММП-1 Інтерстиційна коллагеназа Колаген I, II, III, VII, VII, X, XI типів, аггрекан, желатин, фибронектин, вітронек-тин, ламінін, ентактін, тенасцін, верзікан, перлекана, проММП-1, проММП-2, проММП -9, а 2-макроглобулин, proTNF, C1q, IGFBP, а1-антіхімотріпсін

    ММП-8 Нейтрофільна коллагеназа Колаген I, II, III, V, VII, VIII, X типів, аггрекан, еластин, фібронектину, желатин, ламінін, а 2-макроглобулин, C1q, ангіотензин I, ангіотензин II, фібриноген, брадикінін

    ММП-13 Коллагеназа-3 Колаген I, II, III, IV, VII, IX, X, XIV типів, аггрекан, желатин, фибронектин, перлекана, проММП-9, а 2-макроглобулин, C1q, фактор XII, фібриноген, а1-антіхімотріпсін

    желатинази

    ММП-2 желатинази А Коллагеназа IV типу Колаген I, II, III, IV, V, VII, X, XI типів, аггрекан, еластин, фібронектину, желатин, ламінін, вітронектину, ентактін, тенасцін, декорін, верзікан, а 2-макроглобулин, проММП-1, проММП-2, проММП-9, проММП-13, proIL-P, proTGF-а, плазміноген, IGFBP-3/5, FGF-R1, CCL7, CXCL12

    ММП-9 желатинази В Колаген IV, V, VII, X, XI, XIV типів, аггрекан, еластин, фібронектину, желатин, вітронектину, верзікан, декорін, а 2-макроглобулин, proIL-P, proTGF-а, IL-2Rа, ангіотензин I, ангіотензин II, плазміноген, CXCL6, CXCL8

    стромелізіна

    ММП-3 стромелізіна 1 Колагени II, III, IV, V, VII, IX, X, XI типів, аггрекан, еластин, фібронектину, желатин, ламінін, вітронектину, ентактін, тенасцін, декорін, перлекана, верзікан, проММП-1, проММП -3, проММП-7, проММП-8, проММП-9, проММП-13, а 2-макроглобулин, proIL-1p, proTNF-а, антитромбін-III, PAI-1, плазміноген, IGFBP-3, а 1-антіхімотріпсін

    ММП Альтернативне назва Субстрати

    ММП-10 стромелізіна 2 Колагени III, IV, V типів, аггрекан, еластин, фібронектину, желатин, ламінін, проММП-1, проММП-7, проММП-8, проММП-9

    ММП-11 стромелізіна 3 Колаген IV типу, аггрекан, фибронектин, желатин, ламінін, а 2-макроглобулин, а 2-антиплазмін, PAI-2, IGFBP-1

    Мітрілізіни

    ММП-7 Мітрілізін-1 Колагени I, IV, X типів, аггрекан, еластин, фібронектину, желатин, ламінін, вітронектину, ентактін, тенасцін, декорін, фібулін, верзікан, проММП-1, проММП-2, проММП-7, проММП- 9, а 2-макроглобулин, proTNF-а, плазміноген, Р4 интегрин, про-а-дефензіни, Fas-L

    ММП-26 Мітрілізін-2, ендометаза Колаген IV типу, фибронектин, желатин, вітронектину, а 2-антиплазмін, Р4 интегрин, фібриноген, Е-кадхерін, проММП-9, Fas-L

    Матриксних металлопротеінази мембранного типу

    ММП-14 МТ1-ММП Колагени I, II, III типів, аггрекан, еластин, фібронектину, желатин, ламінін, вітронектину, ентактін, тенасцін, перлекана, проММП-2, проММП-13, а 2-макроглобу-лін, proTNF-а, фактор XII, фібриноген, CD44

    ММП-15 МТ2-ММП Колаген I типу, фибронектин, желатин, ламінін, ентактін, тенасцін, перлекана, проММП-2, proTNF-а

    ММП-16 МТ3-ММП Колагени I, III типів, фібронектину, желатин, ламінін, вітронектину, проММП-2, а 2-макроглобулин

    ММП-24 МТ5-ММП Фібронектин, желатин, хондроїтину сульфат, проММП-2, N-кадхерін

    Заякоренних за допомогою глікозілфофатіділінозітола (GPI-anchored)

    ММП-17 МТ4-ММП Желатин, фібриноген, proTNF-

    ММП-25 МТ6-ММП, лейколезін Колаген IV типу, фибронектин, желатин, ламінін, хондроїтину сульфат, дерматансульфат, а 2-макроглобулин, проММП-2, фібриноген, proTNF-а

    Некласифіковані матриксних металлопротеінази

    ММП-12 Металлоеластаза, макрофагальна еластаза Колаген I, IV, V типів, аггрекан, еластин, фібронектину, желатин, ламінін, вітронектину, остеонектін, а 2-макроглобулин, proTNF-а, фактор XII, фібриноген, плазминоген

    ММП-19 RASI-1 Колаген IV типу, аггрекан, фибронектин, желатин, ламінін, олігомерного ма-тріксний протеїн хряща, ентактін, фібриноген

    ММП-20 Енамілізін Колаген V типу, аггрекан, амелогенін, олігомерного матриксний протеїн хряща

    ММП-21 XMMP а1-антитрипсин, желатин

    ММП-23 Желатин

    ММП-27 Желатин, казеїн

    ММП-28 Епілізін Казеїн

    необхідно отщепить пропептид від каталітичного домену. Найчастіше це досягається автокаталізу або взаємодією з іншими ММП (рис. 3) [12].

    Інгібітори матриксних металопротеїназ

    Розробка інгібіторів цінксодержащіх металопротеїназ в основному сконцентрована на інгібітори ММП і АПФ, тому що надлишок в організмі цих протеїназ може привести до появи різного роду захворювань. Інгібітори інших існуючих металлопротеназ, таких як CPA, TLN, NEP, TACE і ін., Розробляються тільки для структурного вивчення, і тому їх кількість обмежена. У зв'язку з цим, в даній статті ми зупинимося тільки на описі інгібіторів ММП.

    ММП в організмі ингибируются А2-макроглія-Булинь, а також сімейством тканинних інгібіторів металопротеїназ (ТІММП) [21]. ТІММП представляють собою сімейство з чотирьох ферментів. Вони не специфічні для кожного типу ММП, хоча спостерігається певна перевага зв'язування ТІММП-1 з ММП-9, а ТІММП-2 з ММП-2 [22]. ТІММП зв'язуються з активним центром ММП в співвідношенні 1: 1, блокуючи доступ до субстрату. У послідовності генів чотирьох ТІММП не виявлено велику схожість, що говорить про унікальну біологічну роль кожного ендогенного інгібітору. Наприклад, ТІММП-2 вибірково взаємодіє з ММП-1 мембранного типу, які беруть участь в активації про-ММП-2. ТІММП-3 унікальні у своїй здатності до взаємодії з позаклітинним ма-

    Мал. 3. проММП. Представлена ​​активація проММП двома шляхами: за допомогою протеїнази і з використанням сполук ртуті (HgCl2); 4-амінофенілацетат (APMA), сечовини, додецилсульфата натрію (SDS) або HOCl [12]

    Сайт зв'язування колагенази 4-

    Коллагеновая фібрила

    • Pro-Gin * Gly -Pro-Gin-Gly - Pro - Gin • Gfy

    II * • Ala • Gly -

    lie • Ala - Gly -

    Leu • Leu • Gly •

    Людська a 1 (I) Людська a 1 (I) Людська a 2 (I)

    S3 S2 si Zn «| sc ST S3 '

    -Pro - Gin • Gly - СИН - M - Ala -Gly |

    Підсайти ферменту (S) Природний субстрат

    РЗ • Р2 -Р1 - ZBG - PC - PZ | РЗ 'ZBG - PC -РТ - РЗ РЗ - Р2 -Р1 - ZBG

    Комбіновані !! інгібітор Прав про сторонш rii i шп i6i пір Лівий інгібітор

    Мал. 4. Дизайн інгібіторів матриксних металопротеїназ

    Примітки: показана структура коллагеновой фібрили людини, підсайт ферменту (S3-S3 '), денатурирующего колаген (ММП), структура природного субстрату ММП (PQGCNH (O) IAG) і структури підкласів інгібіторів ММП [25].

    Тріксом [23]. Про останнього представника групи ендогенних інгібіторів, ТІММП-4, відомо небагато, проте передбачається, що він грає головну роль при зв'язуванні ММП в тканинах серця.

    Всі відомі ТІММП (ТІММП 1-4) складаються з двох, пов'язаних між собою шістьма дисульфідними зв'язками доменів: маленького C-кінцевого і великого N-кінцевого. Останній, який представляє собою залишок Cys, зв'язується з активним 7п2 + -зв'язуючим центром ММП в еквімолярних співвідношенні, внаслідок чого і спостерігається інгібування. С-кінцевий домен задіяний в активації проММП [24].

    За останні два десятиліття стало відомо, що ММП грають основну роль у виникненні та прогресуванні багатьох патологій. У зв'язку з цим велику популярність здобув пошук інгібіторів ММП. Таким чином, пізніше, були визначені основні структурні вимоги до інгібіторів різних матриксних металопротеїназ. Основним є наявність цинк-хелатирующими групи (ZBG). До таких груп відносять гідроксаматних (CONHOH), формілгідроксіламіновую, сульфгідрильну (SH), фосфінових, амінокарбоксільную і карбоксильну групи (СООН) [25]. Також необхідна наявність, щонайменше, однієї функціональної групи, здатної утворювати водневий зв'язок з ензимами. Останнім вимогою є наявність однієї або декількох бічних ланцюгів, які можуть ефективно зв'язуватися з ферментами за допомогою ван дер Ваальсових взаємодій [2].

    До зазначеним вимогам може підходити безліч з'єднань з різними структурами, тому вони були розділені на кілька класів (рис. 4) [2, 25]:

    1. З'єднання, які мають амінокислотні залишки по обидва боки від ZBG, наприклад P3-P2-P1-ZBG-P'l-P'2-P'l - змішані інгібітори.

    2. З'єднання, які мають амінокислотні залишки тільки з правого боку від ZBG, наприклад ZBG-P'1-P'2-P'3 - так звані справа наліво інгібітори.

    3. З'єднання, які мають амінокислотні залишки тільки по ліву сторону від ZBG, наприклад P3-P2-P1-ZBG - лівосторонні інгібітори.

    Дана класифікація заснована на специфічності по відношенню до певного субстрату, характерному для конкретної ММП. Ці інгібітори відрізняються за силою дії; справа наліво є більш потужним інгібіторами, однак серед лівосторонніх іноді також зустрічаються активні інгібітори [3]. Пізніше у всіх представлених класах інгібіторів були виділені:

    • природні інгібітори ММП;

    • інгібітори, що містять карбоксильну групу;

    • інгібітори, що містять залишок гідроксамової кислоти;

    • інгібітори на основі тіолу;

    • інгібітори містять фосфор;

    • інгібітори на основі сульфонамидов;

    • інгібітори на основі барбітуратів;

    • інгібітори що не містять цинк-зв'язує групу.

    Природні інгібітори ММП

    Похідні жирних кислот з довгим ланцюгом (олеїнова, елаідіновая і парінаровая кислоти), мають інгібуючої активністю по відношенню до ММП. Парінаровая кислота (цис- і транс-ізомери) -

    1 Тут і далі в статті для позначення взаємодіючих між собою залишків субстрату і ферменту використовують номенклатуру Шехтера і Бергера [26].

    інгібітор желатинази, з Ki ~ 10-6 М. Елаідіновая кислота, нанесена на шкірну тканину, також захищає клітини від впливу желатинази. Активність даного класу сполук пов'язана з наявністю карбоксильної ZBG і довгого вуглеводневого хвоста, що взаємодіє з S1 'сайтом активного центру желатинази (рис. 5) [27].

    Флавоноїди і подібні структури (рис. 5) [28-30]: агеладін A - флуоресцентний алкалоїд, виділений з морської губки, пригнічує ММП-1, -8, -9, -12, і -13 зі значенням IC50 = 1,2 ; 0,39; 0,79; 0,33, і 0,47 мг / мл, відповідно; генистеин - (4Н-1-бензоперан-4-он-5,7-дигідрокси-3-4 гідроксифеніл) ізофлавонід, проміжна речовина в синтезі інших ізофлавонідов, що захищають рослини від мікробів [28]. Міститься в сої, є інгібітором желатинази, при цьому сприяє виділенню ТІММП-1. Нобілетін - цитрусовий флавоніди, що володіє інгібуючої активністю проти желатинази. Є речовиною, що сприяє зниженню зростання ракових клітин [29].

    Тетрацикліни: періостат, також відомий як доксициклін (див. Рис. 5) - напівсинтетичне тетра-цікліновое з'єднання, яке крім антибактеріальної активності може зупинити руйнування позаклітинного матриксу при захворюваннях порожнини рота і в міокарді. Доксициклін був дозволений FDA в 1998 р, і до сих пір залишається єдиним зареєстрованим інгібітором ММП-9 [30].

    Гідроксаматних інгібітори ММП

    Інгібітори на основі гідроксамової кислоти є найбільш вивченими і поширеними серед всіх з'єднань цієї групи. Всі вони містять гідроксаматних цинк-зв'язує групу (CONHOH). Дані інгібітори поділяються на сукцінільние пептидні і непептідние гідроксама-

    ти, сульфонамідні гідроксамат, а так само сульфо-Наміда на основі малонової кислоти. Вважається, що з усіх представників сукцінільние гідроксамат мають найбільшу аффинностью по відношенню до ММП. Тому, до недавнього часу, вони були найбільш широко вивченими. Найвідомішими інгібіторами даного класу є батімастат і марімастат. Багатьма дослідниками було виявлено, що наявність заступника в підсайті P1 призводить до отримання інгібіторів ММП широкого спектру дії. Всього було синтезовано безліч сукцінільних гідроксамат пептидного і не пептидної природи. Однак тільки батімастат і марімастат дійшли до стадії клінічних випробувань. Вони мають широкий спектр дії і показали хорошу активність in vivo в ряді клінічних моделей захворювань [31, 32].

    Батімастат проявив високу ингибирующую активність по відношенню до ММП-1, -2, -3, -7 і -9. Він є першим інгібітором ММП, для якого були проведені клінічні випробування (I фаза, 1994 г.). Через погану розчинність, відсутність пероральної біодоступності батімастата і наявності побічних ефектів (м'язово-скелетна біль з'являлася після 3-5 міс. Застосування препарату), клінічні випробування цієї речовини були перервані на III фазі (рис. 6) [33, 34].

    1С50 ММП-1 10 нМ 1С50 ММП-1 5 нМ

    ММП-2 4 нМ ММП-2 6 нМ

    ММП-3 20 нМ ММП-3 200 нМ

    ММП-8 10 нМ ММП-7 20 нМ

    ММП-9 1 нМ ММП-8 2 нМ

    ММП-14 3 нМ ММП-9 3 нМ

    ММП-14 1,8 нМ

    Мал. 6. Батімастат і марімастат

    Марімастат є активним при пероральному застосуванні, з періодом напіврозпаду в плазмі крові 8-10 ч. Марімастат пройшов III фазу клінічних випробувань щодо кількох типів раку. Його біодоступність пояснили наявністю гідрофільного ОН-фрагмента що, ймовірно, може збільшити розчинність в воді сполуки. Марімастат - оборотний інгібітор ММП, що володіє високою аффинностью. Однак виявилося, що і марімастат викликає скелетно-м'язові болі, але його застосовують в терапії раку органів шлунково-кишкового тракту [35].

    Гідроксаматних інгібітори на основі малонової кислоти зв'язуються в АЦ ММП за іншим механізмом, ніж вищепредставленими інгібітори (рис. 7) [36].

    Мал. 7. гідроксаматних інгібітор ММП на основі малонової кислоти

    Примітка: Несубстратоподобное зв'язування HONH-Mal (i-Bu) -Ala-Gly-NH2 з ММП-8

    Гідроксаматних фрагмент зв'язується з іоном цинку ММП як бідентантний хелатор, таким же чином, як і інші гідроксамат. Через відсутність спейсера між цинк-зв'язує і гідрофобною групою, ізобутільний фрагмент займає підсайт S1. Фрагмент Ala-Gly-NH2 згинається таким чином, щоб зайняти кишеню S1 '.

    Модифікація заступника P2'-складової також впливає на фармакокінетичну активність потенційних інгібіторів. Третбутільная група в P2 'положенні (рис. 8) [31, 35] стерически закриває амидную зв'язок, так само є, цілком ймовірно, найкращим заступником, що забезпечує найбільшу зв'язування з субстратом.

    Ro31-9790

    ТС50 ММП-1 10 нМ

    ММП-2 8 нМ

    ММП-3 700 нМ

    ММП-14 1,9 їм

    Мал. 8. Приклад інгібітора з заступником P2 '

    Так само існують сполуки з заступниками в положенні P3 '. Однак за своєю інгібуючої здатності інгібітори даного роду мало чим відрізняються від інгібіторів з заступником в P2 '. Раніше припускали, що інгібітори з заступником P3 'через

    свого зв'язування з метіоніном здатні селективно інгібувати ММП-7, проте пізніше ця інформація була спростована [36].

    При проведенні клінічних випробувань було виявлено, що гідроксаматних інгібітори є метаболічно лабільними, можуть руйнуватися до гідроксиламіну (канцероген) і, в разі пептидних інгібіторів, погано засвоюються в шлунково-кишковому тракті, а також викликають скелетно-м'язові болі в якості побічного ефекту. Однак ці сполуки довели свою ефективність in vivo, тому їх продовжують розробляти [37].

    Інгібітори ММП, що містять карбоксильну групу

    У ингибиторах на основі карбонових кислот цинк-зв'язує групою є карбоксильная група (-COOH). Ці інгібітори проявляють меншу спорідненість до ММП, ніж інші. Однак вони відрізняються хорошою біодоступністю і відсутністю токсичності і побічних ефектів у порівнянні з інгібіторами інших класів. Так само відомо, що деякі карбоксильні інгібітори діють як селективні по відношенню до деяких ММП, які мають глибокий сайт зв'язування (S1 '). До них відносяться ММП-2, ММП-3, ММП-8, ММП-9 і ММП-13. Таким чином, вони є перспективними для синтезу і подальшого застосування в клінічній практиці в якості селективних інгібіторів деяких класів ММП.

    З'єднання AG-3433 і BAY 12-9566 (рис. 9) [3, 31] є одними з небагатьох карбоксилатних інгібіторів ММП, які дійшли до клінічних досліджень (AG-3433 пройшов I фазу, BAY 12-9566 дійшов до III фази) як протипухлинні засоби. Вони відрізняються подовженим і досить громіздким гідрофобним заступником в місці зв'язування з сайтом S1 '. Крім того, наявність аміногрупи (-NH) в з'єднання AG-3433 дозволяє утворювати додаткові зв'язку з амінокислотами АЦ ферментів.

    Мал. 9. карбоксилатного інгібітори AG-3433 і BAY 12-9566

    Ще один яскравий представник карбоксилатних інгібіторів ММП (рис. 10) [2] діфенілтетразол також має довгу біароматіческой групою для зв'язування з S1 'сайтом в АЦ ММП. Однак, крім цього, в його структурі присутній сульфонамідний

    Мал. 10. Карбоксилатний інгібітор ММП

    група, яка утворює сильні водневі зв'язку між одним з її атомів кисню і основними NH-групами Leu181 і Ala182, присутніми в ММП. У зв'язку з цим, багато похідні сульфо-Ніл-амінокислот на даний момент синтезовані в якості інгібіторів ММП [2].

    Інгібітори ММП з тіольної цинк-зв'язує групою

    Тіольний група є монодентантной, її спорідненість з іоном цинку в АЦ менше, ніж спорідненість бідентантних груп, таких як гідроксаматних і карбоксильная. Однак тіольний інгібітори є добре розчинними і легше іонізуються. В результаті їх інгібіторні властивості майже такі ж, як у гідроксаматних і карбоксилатних інгібіторів.

    Серед інгібіторів ММП, що містять тіольний цинк-зв'язує групу, до клінічних випробувань дійшло всього два з'єднання (рис. 11) [3, 31].

    Мал. 11. тіольний інгібітори ММП D-1927 і D-2163 (BMS-275291)

    З'єднання D-1927 спочатку розроблялася як протипухлинний засіб, проте не дійшло до клінічних досліджень, а дійшло до другої фази клінічних випробувань в якості протівовоспалі-

    ного засобу. З'єднання D-2163 (BMS-275291) дійшло до третин фази клінічних досліджень як протипухлинний препарат [3, 31].

    Фосфоровмісні інгібітори ММП

    В основі фосфоровмісних інгібіторів лежить або фосфінових, або фосфонова кислота для зв'язування з іоном цинку. Наприклад, на рис. 12 представлені синтезовані інгібітори ММП, що містять фосфор [31, 38]. Ці сполуки є моно- і бідентантнимі, відповідно, що дозволяє їм зв'язуватися з іоном цинку. Дані заступники не можуть перевершити гідроксаматних групу по силі зв'язування цинку, але повністю виконують ролі акцепторів водневих зв'язків і взаємодіють з ферментом іншими способами.

    ТС50 ММП-1 20,5 нМ

    ММП-2 13,3 нМ

    ММП-3 24,4 нМ

    ММП-7 886 нМ

    ММП-8 5,3 нМ

    ММП-9 20,6 нМ

    ММП-13 7,4 нМ

    Ki ММП-1 1,5 мкМ при pH 6,5 0,9 мкМ при pH 7,5

    Мал. 12. фосфоровмісних інгібітори ММП

    Багато фосфоросодержашіе інгібітори є селективними інгібіторами ММП-1, ММП-3 і ММП-13. Однак, не дивлячись на всю їх перспективність, жодне з них до цих пір не досягло стадії клінічних досліджень.

    Інгібітори ММП на основі сульфонамидов

    Ефективність даної групи інгібіторів залежить від електронного оточення атома сірки. Підвищення позитивного заряду на сере полегшує розкладання речовини, тому при ній кращий електрондонорний заступник. Сама SO ^^^ rn відповідає за водневі зв'язки з амінокислотами субстрату. За рахунок цього зв'язування комплекс стає більш стабільним [3].

    З даних літератури відомо, що гідроксамат, що містять сульфонамидную групу є ефективними інгібіторами ММП [2, 31]. Деякі з них дійшли до III стадії клінічних досліджень в якості протипухлинних препаратів (AG-3340) (рис. 13) [3, 31].

    З'єднання CGS 27023A пройшло I фазу клінічних досліджень в якості протипухлинного засобу, а також препарату проти артриту [3]. Важливою особливістю представлених структур є нали-

    Цинк-связившощая ipyinm: Краща

    гідроксаматних

    HO'N

    Н

    Положення R3: Оптимальні бензільпая і СН2 (2 або 3-піридил) фупп

    ^ Про Р

    $

    Положення R2: Оптимальна алкильная група (^ енантіомер)

    'R4C ^ Положення R4:

    Слід надавати перевагу метокси група або галоген

    Мал. 13. Загальна формула сульфамідної інгібітора ММП

    чие алкильной ізопропільний групи (-R енантіомера, при наявності хіральної активності), яка уповільнює метаболізм цинк-зв'язуючого гідроксаматних ділянки інгібітору. S-ізомер, при цьому, практично не активний. Вважається, що саме він зв'язується з Підсайт S1. Більш громіздкий піріділметіл або бензильний фрагмент, присутній при атомі азоту, який, ймовірно, зв'язується з кишенею S2, і арілсульфонільная група для взаємодії з кишенею S1 (рис. 14) [2].

    S2

    Y = N - CGS 27023А;

    Ki ММП-1 33 нМ ММП-2 20 нМ ММП-3 43 нМ ММП-9 8 нМ

    Мал. 14. сульфонамідний інгібітори ММП

    Приблизно в цей же час був розроблений інгібітор AG-3340 з IC50, що знаходиться в наномолярний діапазоні концентрацій [31]. Він пройшов II фазу клінічних випробувань в якості протипухлинного засобу і пройшов I стадію як препарат проти макулодістро-фії. Цей інгібітор і інгібітори схожого будови мають високу селективність і оральної біодоступністю (рис. 15) [3, 31].

    Сульфонамідні інгібітори на основі карбонових кислот (рис. 16) в основному виявляють ингибиторную активність по відношенню до ММП-2, ММП-1, ММП-3, ММП-7 і ММП-13 [39].

    Інгібітори ММП на основі барбітуратів

    Ці сполуки пов'язують цинк-іон ММП за допомогою карбонільного кисню, кільцевого азоту, або ж їх комбінації (іонізованого кільця).

    Y = СН - CGS 25966 Ki ММП-3 92 нМ

    До | ММП-1 8,2 нМ ММП-2 0,083 нМ ММП-3 0,27 нМ ММП-7 54 нМ ММП-13 0,038 нМ

    Ki ММП-1 34000 нМ ММП-2 7 нМ

    ММП-3 1500 нМ ММП-7 75000 нМ ММП-13 178 нМ

    Мал. 15. Інгібітор Рис. 16. сульфонамідний

    ММП AG-3340 інгібітор ММП на основі

    карбонової кислоти

    До цієї групи належать спіробарбітурати і інші 5,5-дізамещённие похідні піперазину [40, 41].

    У 2001 р працівники компанії Hoffman La-Roche Company при скринінгу протипухлинних препаратів виявили, що 5,5-дізамещённие барбітурати стабільні in vivo, мають гарну інгібуючої активністю по відношенню до желатинази [41]. Після цього, в 2011 році група Гільмера синтезувала 5-піперазин та гомопіперазін-заміщені барбітурати. Згодом вони описали новий тип інгібіторів ММП на основі барбітуратів, що включає Донорно NO-групу [42]. Ця ж група вивчила ряд гомодімерних з'єднань, отриманих з 5-гомопіперазінза-мещённих піримідинових трионів (барбітуратів) з лінкерами розміром в діапазоні від 2 до 20 атомів вуглецю [43]. Ці сполуки розроблялися як перорально біодоступних інгібіторів желатинази А і Б. дімерная сполуки мають такою ж ефективністю і селективність, а також клас мономерних гомопіперазінових барбітуратів. Представлені на рис. 17 барбітурати показали хорошу ингибирующую активність по відношенню до желатинази і можуть використовуватися в якості протипухлинних засобів [44].

    Інгібітори що не містять цинк-зв'язує групу

    Багато десятиліть розвиток інгібіторів ММП фокусувалася на підборі структур, які зв'язуються в активному центрі ферменту і хелатирующими каталітичний цинк. Однак через високий подібності між каталітичними доменами ММП та інших металопротеїназ (наприклад, АПФ) інгібітори перших далеко не завжди виявляються селективними. У зв'язку з цим перспективними виявилися структури, здатні зв'язуватися з іншими доменами, ММП і таким чином пригнічувати їх. В якості цільового може бути використаний гемопексіноподобний домен металопротеїназ, структурні особливості якого дозволять підвищити вибірковість інгібіторів, аж до таких, як інгібітори желатинази, структура каталітичних доменів яких практично ідентична [45].

    Іломастат

    1С50 ММП-1 0,4 нМ ММП-2 0,94 нМ ММП-3 26 нМ MMII-8 0,18 нМ ММП-9 0,57 нМ а

    1С50 ММП-2 0,19 їм ММП-9 1579 нМ

    б

    Мал. 17. 5,5-дізамещённие барбітуратной інгібітори Рис. 18. Іломастат (а) і його аналог (б) ММП

    Таблиця 2

    інгібітори ММП

    № Інгібітор ММП Структура Показання Статус Компанія Посилання

    1 Марімастат (BB-2516) н <* J ^ н Рак молочної залози: Рак легенів; Судинні аномалії Фаза III Pfizer [47]

    2 Батімастат (BB-94) X Про СУІЛ = ° Злоякісні пухлини Фаза II British Biotech [48]

    3 S-3304 oj * s ХУ0 ^ Рак легенів; Солідні пухлини Фаза II Фаза I Shionogi [49, 50]

    4 COL-3 (NSC- 683551) Рефрактерний метастатичний рак Фаза I National Cancer Institute (NCI) [51]

    5 CGS-27023A НС1 Про & артрит; Злоякісні утворення Фаза I Novartis [52]

    Закінчення табл. 2

    № Інгібітор ММП Структура Показання Статус Компанія Посилання

    6 Іломастат |V- ^ rV Злоякісні пухлини; Фібробластний коллагеназа шкіри; Термолізін Фаза III Glycomed [53]

    7 RO 32-3555 VwNH Артрит Фаза I Roche [54]

    8 Доксіці- клин С »* О *. *« У і постінфарктної ремоделирование міокарда; Серцевий амілоїдоз Фаза II Фаза III Careggi Hospital IRCCS Policlinico S. Matteo [54, 55]

    Хорошим прикладом подібної модифікації інгібітору є Іломастат (Ilomastat). Іломастат за своєю природою є інгібітором широкого спектру дії через наявність в структурі гідроокис-саматной групи, яка зв'язується з іоном цинку металопротеїназ [31,46].

    Для поліпшення селективності Іломастата в 2016 р група вчених розробила і синтезувала нові аналоги Іломастата з заміщений бензамідний групами замість гідроксамової кислоти [46] (рис. 18). Серед цих аналогів найбільш ефективним виявилося поєднання, представлене на рис. 18б, яке проявляло ингибирующую активність проти ММП-2 в п'ять разів сильнішу, ніж у Іломастата (IC50 = 0,19 нМ і IC50 = 0,94 нМ, відповідно). Важливо відзначити, що аналог демонстрував більш ніж 8300-кратну селективність для ММП-2 у порівнянні з ММП-9 (IC50 = 1,58 мкм). Дослідження показали, що зв'язування аналога з ММП відбувається минаючи каталітичний домен, а також фармакокінетичнівластивості у аналога були краще, ніж у вихідного Іломастата [44, 46].

    висновок

    Аналіз даних літератури, присвячених матрикс-ним металлопротеінази і їх інгібіторів, свідчить про те, що вищезгадані ферменти в даний час є перспективними мішенями при пошуку лікарських засобів, що застосовуються при різних серцево-судинних захворюваннях, а також для лікування різних злоякісних утворень (табл. 2 ). На сьогоднішній день в клінічну практику не введено жодного інгібітора ММП. Це робить актуальною подальшу розробку даної тематики з пошуку клінічно ефективних з'єднань з урахуванням спектра необхідних вимог до активності, безпеки, фармакокінетики та інших показників інгібіторів.

    Робота підтримана грантом Російського Фонду Фундаментальних досліджень № 18-015-00244А.

    ВІДОМОСТІ ПРО АВТОРІВ

    Грігоркевіч Оксана Сергіївна Автор, відповідальний за листування

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. ORCID: 0000-0001-7702-0569 SPIN-код: 9149-3541

    м. н. с. лабораторії тонкого органічного синтезу відділу хімії лікарських засобів ФГБНУ «НДІ фармакології імені В.В. Заку-сова », Москва

    Grigorkevich Oksana Corresponding author

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. ORCID: 0000-0001-7702-0569 SPIN code: 9149-3541

    unior Researcher of the fine organic synthesis aboratory at the medicinal chemistry department. FSBI «Zakusov Institute of Pharmacology», Moscow

    Мокров Григорій Володимирович

    ORCID: 0000-0003-2617-0334

    SPIN код: 8755-7666

    к. х. н., в. н. с. лабораторії тонкого

    органічного синтезу відділу хімії

    лікарських засобів ФГБНУ «НДІ

    фармакології імені В.В. Закусова », Москва

    Косова Любов Юріївна

    Студент РХТУ ім. Д.І. Менделєєва

    Mokrov Grigory

    ORCID: 0000-0003-2617-0334

    SPIN code: 8755-7666

    Candidate of Chemical Sciences

    Leading researcher of the fine organic synthesis

    laboratory at the medicinal chemistry department

    FSBI «Zakusov Institute of Pharmacology», Moscow

    Kosova Liubov

    Student of D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia

    Література / References

    1. Rivera S, Khrestchatisky M, Kaczmarek L, et al. Metzincin Proteases and Their Inhibitors: Foes or Friends in Nervous System Physiology? Journal of Neuroscience. 2010 року; 30 (46): 15337-15357. DOI: https://doi.org/10.1523/ JNEUROSCI.3467-10.2010

    2. Gupta SP. Quantitative Structure Activity Relationship Studies on Zinc-Containing Metalloproteinase Inhibitors. Chemical Reviews. 2007; 107 (7): 3042-3087. DOI: 10.1021 / cr030448t

    3. Verma RP, Hansch С. Matrix metalloproteinases (MMPs): Chemical-biological functions and (Q) SARs. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2007; 5: 2223-2268. DOI: 10.1016 / j.bmc.2007.01.011

    4. Ярмолинецький М.І., Молотков А.С., Денисова В.М. Матриксних металлопротеінази і інгібітори: класифікація, механізм дії // Журнал акушерства і жіночих хвороб. - 2012. - Т. 61. - № 1. - С. 113-125. [Yarmolinskaya MI, Molotkov AS, Denisova VM. Matriksnye metalloproteinazy i ingibitory: klassifikatsiya, mekhanizm deistviya. Zhurnal akusherstva izhenskikh boleznei. 2012; 61 (1): 113-125. (In Russ).]

    5. Маркелова Є.В., Здор В.В., Романчук А.Л. та ін. матриксного металлопротеінази: їх взаємозв'язок з системою цитокінів, діагностичний і прогностичний потенціал // Імунологія, алергологія, Інфектологія. - 2016. - № 2. - С. 11-22. [Markelova EV, Zdor VV, Romanchuk AL, et al. Matriksnye metalloproteinazy: ikh vzaimosvyaz 's sistemoi tsitokinov, diagnosticheskii i prognosticheskii potentsial. Immunologiya, allergologiya, infektologiya. 2016 року; 2: 11-22. (In Russ).]

    6. Zitka O, Kukacka J, Krizkova S, et al. Matrix Metalloproteinases. Current Medicinal Chemistry. 2010 року; 17 (31): 3751-3768.

    DOI: 10.2174 / 092986710793213724

    7. Woessner JF. The family of matrix metalloproteinases. Ann. NY Acad. Sci. 1994; 732: 11-21.

    8. Supuran CT, Winum J, editors. Drug desighn of zinc-enzyme inhibitors. 1st ed. Hoboken: Wiley; 2009.

    9. Maskos K. Crystal structures of MMPs in complex with physiological and pharmacological inhibitors. Biochimie. 2005; 87: 249-263. dOi: https: // doi.org/10.1016/j.biochi.2004.11.019

    10. Соловйова Н.І. Основні металлопротеінази соединительнотканного матриксу // Біоорганічна хімія. - 1994. - Т. 20. - № 2. - С. 143-152. [Solov'eva NI. Osnovnye metalloproteinazy soedinitel'no-tkannogo matriksa. Bioorganicheskaya khimiya. 1994; 20 (2): 143-152. (In Russ).]

    11. Butler GS. The canonical methionine 392 of matrix metalloproteinase 2 (gelatinase A) is not required for catalytic efficiency or structural integrity: probing the role of the methionine-turn in the metzincin metalloprotease superfamily. J. Biol. Chem. 2004; 279 (15): 15615-15620. DOI: 10.1074 / jbc. m312727200

    12. Lauer-Fields JI, Juska D, Fields GB. Matrix metalloproteinases and collagen metabolism. Biopolimers. 2002; 66 (1): 19-32. DOI: 10.1002 / bip. 10201

    13. Iyer RP, Patterson NL, Fields Gb, et al. The History of Matrix Metalloproteinases (MMPs): Milestones, Myths, and (Mis) Perceptions. Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. 2012: 17.

    DOI: 10.1152 / ajpheart.00577.2012

    14. Coussens LM, Werb Z. Matrix metalloproteinases and the development of cancer. Chem. Bio. 1996; 3 (11): 895-904. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/ S1074-5521 (96) 90178-7

    15. Raffetto JD, Khalil RA. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease. Biochemical pharmacology. 2008; 75: 346-359. DOI: 10.1016 / j.bcp.2007.07.004

    16. Huxley-Jones J, Clarke TK, Beck C. The evolution of the vertebrate metzincins; Insights from Ciona intestinalis and Danio rerio. BMC Evol. Biol. 2007; 7 (1): 63. DOI: 10.1186 / 1471-2148-7-63

    17. Шадріна А.С. Матриксних металлопротеінази: структура, функції і генетичний поліморфізм // Патогенез. - 2017. - Т. 15. - № 2. - С. 14-23. [Shadrina AS. Matriksnye metalloproteinazy: struktura, funktsii i geneticheskii polimorfizm. Patogenez. 2017; 15 (2): 14-23. (In Russ).] DOI: 10.25557 / GM.2017.2.7297

    18. кліше Є.В. Матриксних металлопротеінази в онкогенезе // Сибірський онкологічний журнал. - 2003. - № 2 - С. 62-70. [Klisho EV. Matriksnye metalloproteinazy v onkogeneze. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2003; 2: 62-70. (In Russ).]

    19. Stack MS, Itoh Y, Young TN, et al. Fluorescence quenching studies of matrix metalloproteinases (MMPs): evidence for structural rearrangement of the proMMP-2 / TIMP-2 complex upon mercurial activation. Arch. Biochem. Biophys. 1996; 333 (1): 163-169. DOI: 10.1006 / abbi.1996.0377

    20. Kim Th, Mars WM. Expression and Activation of Pro-MMP-2 and Pro-MMP-9 During Rat Liver Regeneration. Hepatology. 2003; 31 (1): 75-82. DOI: 10.1002 / hep.510310114

    21. Woessner JF, Jr. MMPs and TIMPs - An Historical Perspective. Mol Biotechnol. 2002; 22 (1): 33-49. DOI: 10.1385 / MB: 22: 1: 033

    22. Kim WU, Min SY, Cho ML, et al. Elevated matrix metalloproteinase 9 in patients with systemic Sclerosis. Arthritis Res. 2005; 7 (1): 71-79.

    DOI: 10.1186 / ar1454

    23. Yu WH, Yu S, Meng Q, et al. TIMP-3 binds to sulfated glycosaminoglycans of the extracellular matrix. Biol Chem. 2000; 275: 31226- 31232. DOI: 10.1074 / jbc.M000907200

    24. Hundsley MM, Edwards DR. Metalloproteinases and their inhibitors in tumor angiogenesis. Int J Cancer. 2005: Додати 11 (6): 849-860.

    25. Whittaker M, Ayscought A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors - current status and future challenges. Celltransmissions. 2001; 17 (1): 3-14.

    26. Schechter I, Berger A. Reprint of «On the size of the active site in proteases. I. Papain ». Biochem. Biophys. Res. Communs. 2012; 425 (3): 497-502. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2012.08.015

    27. Vanhoutte D, Heymans S. TIMPs and cardiac remodeling: 'Embracing the MMP-independent-side of the family'. J. Mol. Cell. Cardiol. 2010 року; 48 (3): 445-453. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2009.09.013

    28. Fingleton B. Matrix Metalloproteinases as Valid Clinical Targets Current Pharmaceutical Design. Curr. Pharm. Des. 2007; 13 (3): 333-346. DOI: 10.2174 / 138161207779313551

    29. Thomas NV, Kim SK. Metalloproteinase Inhibitors: Status and Scope from Marine Organisms. Biochemistry Research International. 2010 року; 2010: Додати 1-10. DOI: 10.1155 / 2010/845975

    30. Lindsey ML, Ma Y, Yabluchanskiy A. Matrix Metalloproteinase-9 Post Myocardial Infarction: Breakdowns and Breakthroughs. Global J. Hum. Anat. Physiol. Res. 2014; 1 (1): 6-9.

    31. Whittaker M, Floyd CD, Brown P, et al. Design and therapeutic application of matrix metalloproteinase inhibitors. Chem. Rev. 1999; 99 (9): 2735-2776. DOI. 10.1021 / cr9804543.

    32. Levin JI. The design and synthesis of aryl hydroxamic acid inhibitors of MMPs and TAC. Curr. Top. Med. Chem. 2004; 4 (12): 1289-1310.

    DOI. 10.2174 / 1568026043387935

    33. PharmaXChange.info [Internet]. Matrix Metalloproteinases: Its Implications in Cardiovascular Disorders [updated November 28, 2011]. Available from: http://pharmaxchange.info/press/2011/11/matrix-metalloproteinases-its-implications-in-cardiovascular-disorders/

    34. Graff von Roedem E, Grams R, Brandstetter H, et al. Design and Synthesis of Malonic Acid-Based Inhibitors of Human Neutrophil Collagenase (MMP8). J. Med. Chem. 1998; 41 (3): 339-345. DOI: 10.1021 / jm9706426

    35. Preece G, Murphy G, Agers A. Metalloproteinase-mediated Regulation of L-selectin Levels on Leucocytes. J Biol Chem. 1996; 771 (20): 11634-11640. DOI: 10.1074 / jbc.271.20.11634

    36. Kontogiorgis CA, Papaioannou P, Hadjipavlou-Litina DJ. Matrix Metaltoproteinase Inhibitors: A Review on Pharmacophore Mapping and (Q) Sars Results. Current Medicinal Chemistry. 2005; 12 (3): 339-355. DOI: 10.2174 / 0929867053363243

    37. Peterson JT. The importance of estimating the therapeutic index in the development of matrix metalloproteinase inhibitors. Cardiovasc. Res. 2006; 69: 677-687. D0I: 10.1016 / j.cardiores.2005.11.032

    38. Veerendhar A, Reich R, Breuer E. Phosphorus based inhibitors of matrix metalloproteinases. Comptes Rendus Chimie. 2010 року; 13 (8-9): 1191-1202. DOI. 10.1016 / j.crci.2010.07.003

    39. Bender SL, Melwin AA. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical composition containing them and their pharmaceutical compositions. United States patent US 5985900. 1999. Nov 16.

    40. Kim SH, Pudzianowski AT, Leavitt KJ, et al. Structure-based design of potent and selective inhibitors of collagenase-3 (MMP-13). Bioorg Med Chem Lett. 2005; 15 (4): 1101 - 1106. D0I: 10.1002 / chin.200526096

    41. Wang J, Medina C, Radomski MW, et al. N-subsitutedhomopiperazine barbiturates as gelatinase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. 2011 року; 19 (16): 4985-4999. D0I: 10.1016 / j.bmc.2011.06.055

    42. Wang J, O'Sullivan S, Harmon S, et al. Design of barbiturate-nitrate hybrids that inhibit MMP-9 activity and secretion. J Med Chem. 2012; 55 (5): 2154-2162. DOI: 10.1021 / jm201352k

    43. Wang J, Radomski MW, Medina C, et al. MMP inhibition by barbiturate homodimers. Bioorg Med Chem Lett. 2013; 23 (2): 444-447. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2012.11.063

    44. Yue Zhong, Yu-Ting Lu, Ying Sun, et al. Recent opportunities in matrix metalloproteinase inhibitor drug design for cancer. Expert Opinion on Drug Discovery. 2017; 13 (1): 75-87. DOI: 10.1080 / 17460441.2018.1398732

    45. Jillian M Cathcart, Jian Cao. MMP Inhibitors: Past, present and future. Frontiers in Bioscience. 2015; 20 (7): 1164-1178. DOIT0.2741 / 4365

    46. ​​Song J, Peng P, Chang J, et al. Selective non-zinc binding MMP-2 inhibitors: novel benzamide Ilomastat analogs with anti-tumor metastasis. Bioorg Med Chem Lett. 2016 року; 26 (9): 2174-2178. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2016.03.064.

    47. dinicaltrials.gov [Internet]. BB-2516 [update 2004 May 26; cited 2018 Aug 17]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/ results? Cond =&term = BB-2516&cntry =&state =&city ​​=&dist

    48. Hidalgo M, Eckhardt SG. Development of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer therapy. J Natl Cancer Inst. 2001; 93 (3): 178-193. DOI: 10.1093 / jnci / 93.3.178

    49. dinicaltrials.gov [Internet]. A Phase 1 Study of S-3304 in Patients With Solid Tumors [update 2002 Apr 10; cited 2018 Aug 17]. Available from: https://dinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00033215?cond=matrix+metaUo proteinase&draw = 10&rank = 55

    50. clinicaltrials.gov [Internet]. Study of S-3304 in Patients With Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer [update 2004 Feb 26; cited 2018 Aug 17]. Available from: https://dinicaltrials.gov/ct2/show/nct00078390

    51. dinicaltrials.gov [Internet]. A Phase I Study of Oral COL-3 (NSC-683551), a Matrix Metalloproteinase Inhibitor, in Patients With Refractory Metastatic [update 1999 Nov 4; cited 2018 Aug 17]. Available from: https: // dinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00001683?cond=matrix+metaUoproteina se&draw = 4&rank = 20

    52. Grobelny D, Poncz L, Galardy RE. Inhibition of human skin fibroblast collagenase, thermolysin, and Pseudomonas aeruginosa elastase by peptide hydroxamic acids. Biochemistry. 1992; 31 (31): 7152-7154. DOI: 10.1021 / bi00146a017

    53. Beckett RP, Whittaker M. Matrix metalloproteinase inhibitors 1998. ExpertOpin TherPat. 1998; 8 (3): 259-282. DOI.org/10.1517/13543776.8.3.259

    54. clinicaltrials.gov [Internet]. Tetracycline (Doxycycline) and Post Myocardial Infarction Remodeling (TIPTOP) [update 2007 May 4; cited 2018 Aug 17]. Available from: https://dinicaltrials.gov/ct2/show/study/NC T00469261? Cond = matrix + metalloproteinase&draw = 10&rank = 54

    55. clinicaltrials.gov [Internet]. A Study of Doxycycline and Tauroursodeoxycholic Acid (Doxy / TUDCA) Plus Standard Supportive Therapy Versus Standard Supportive Therapy Alone in Cardiac Amyloidosis Caused by Transthyretin [update 2018 Mar 29; cited 2018 Aug 17]. Available from: https: // dinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03481972?term=Doxycidine&rank = 1


    Ключові слова: протеїнази / металлопротеінази / матриксних металлопротеінази / ММП / тканинні інгібітори матриксних металопротеїназ / інгібітори матриксних металопротеїназ / proteinases / metalloproteinases / matrix metalloproteinases / MMP / tissue inhibitors of matrix metalloproteinases / inhibitors of matrix metalloproteinases

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити