Реконструкція та оптимізація процесу загоєння дефектів кісткової тканини за допомогою нових матеріалів і технологій є актуальною проблемою в медицині. Обумовлено це високим рівнем травм опорно-рухового апарату і поширеністю стоматологічних та інших соціально значущих захворювань кісткової тканини, що призводить до катастрофічної втрати працездатності населення і супроводжується величезними матеріальними витратами. У цьому огляді аналізуються літературні дані про кістково-пластичних матеріалах для реконструктивної хірургії кісткової тканини від традиційних алло-і ксенотрасплантатов, титанових сплавів, фосфатів кальцію, біокераміка до сучасних матеріалів на основі біосумісних і біоразрушаемих полімерів і представлені результати, отримані колективом лабораторії біотехнології нових біоматеріалів СФУ.

Анотація наукової статті з біотехнологій в медицині, автор наукової роботи - Шумилова А.А., Шишацька Е.И.


Materials for Restoration of Bone Tissue

Reconstruction and optimization of the process of healing of bone tissue defects using new materials and technologies is an urgent problem in medicine. This is due to a high level of orthopedic traumas and prevalence of dental and other socially signi? Cant diseases of bone tissue, leading to the dramatic incapacitation of population and accompanied by huge? nancial costs. This review analyzes the published data on osteoplastic materials for bone reconstructive surgery from traditional alloand xenografts, titanium alloys, calcium phosphates and bioceramics to modern materials based on biocompatible and biodegradable polymers; the results obtained by the SFU Laboratory of New Biomaterials Biotechnology are presented.


Область наук:

  • Біотехнології в медицині

  • Рік видавництва: 2014


    Журнал

    Журнал Сибірського федерального університету. Біологія


    Наукова стаття на тему 'Зміст для відновлення кісткової тканини'

    Текст наукової роботи на тему «Матеріали для відновлення кісткової тканини»

    ?Journal of Siberian Federal University. Biology 2 (2014 7) 209-221

    УДК 547-326, 612.753, 611.7

    Materials for Restoration of Bone Tissue

    Anna A. Shumilovaa * and Ekaterina I. Shishatskayaa, b

    a Siberian Federal University 79 Svobodny, Krasnoyarsk, 660041, Russia b Institute of Biophysics SB RAS 50/50 Akademgorodok, Krasnoyarsk, 660036, Russia

    Received 11.04.2014, received in revised form 21.05.2014, accepted 31.05.2014 Reconstruction and optimization of the process of healing of bone tissue defects using new materials and technologies is an urgent problem in medicine. This is due to a high level of orthopedic traumas and prevalence of dental and other socially significant diseases of bone tissue, leading to the dramatic incapacitation of population and accompanied by huge financial costs. This review analyzes the published data on osteoplastic materials for bone reconstructive surgery from traditional allo- and xenografts, titanium alloys, calcium phosphates and bioceramics to modern materials based on biocompatible and biodegradable polymers; the results obtained by the SFU Laboratory of New Biomaterials Biotechnology are presented.

    Keywords: reconstructive surgery, bone tissue, osteoplastic materials, implants, biocompatibility, biodegradation, polyhydroxyalkanoates.

    Матеріали для відновлення кісткової тканини

    А.А. Шумілова3, Є.І. Шишацька а б

    а Сибірський федеральний університет Росія, 660041, Красноярськ, пр. Вільний, 79 б Інститут біофізики СО РАН Росія, 660036, Красноярськ, Академмістечко, 50/50

    Реконструкція та оптимізація процесу загоєння дефектів кісткової тканини за допомогою нових матеріалів і технологій є актуальною проблемою в медицині. Обумовлено це високим рівнем травм опорно-рухового апарату і поширеністю стоматологічних та інших соціально значущих захворювань кісткової тканини, що призводить

    © Siberian Federal University. All rights reserved

    * Corresponding author E-mail address: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    до катастрофічної втрати працездатності населення і супроводжується величезними матеріальними витратами. У цьому огляді аналізуються літературні дані про кістково-пластичних матеріалах для реконструктивної хірургії кісткової тканини від традиційних алло-і ксенотрасплантатов, титанових сплавів, фосфатів кальцію, біокераміка до сучасних матеріалів на основі біосумісних і біоразрушаемих полімерів і представлені результати, отримані колективом лабораторії біотехнології нових біоматеріалів СФУ.

    Ключові слова: реконструктивна хірургія, кісткова тканина, кістково-пластичні матеріали, імплантати, біосумісність, биодеградация, полігідроксіалканоати.

    Потреба хірургії в кістково-пластичних матеріалах

    Відновлення кісткових дефектів, що виникають в результаті травм, запальних процесів, після видалення новоутворень і оперативних втручань, є актуальною проблемою для реконструктивної хірургії. Кількість операцій, що проводяться з використанням кісткових трансплантатів та імплантатів, постійно збільшується, викликаючи високий попит на сучасні матеріали і технології. Щорічно тільки в Європі здійснюється близько 400 000 операцій по відновленню кісткових дефектів і більше 600 000 на США (Hing et al., 2004; Parikh et al, 2012). Згідно з річним звітом компанії «ORTHOWORLD», найбільшому виробнику ортопедичних виробів, світові продажі імпланта-тов вже перевищили 43,1 млрд дол. в 2012 р, збільшившись на 15 млрд дол. в порівнянні з 2002 р (Orthoworld Inc., 2012; Clinica Reports, 2002). Так, тільки в США витрати на кісткові імплантати в 2010 році досягли 1,3 млрд дол. з прогнозованим темпом збільшення до 2017 року на 7,4%, що складе близько 2,2 млрд дол. (Orthoworld Inc., 2011). Якщо говорити про потребу вітчизняного ринку, то згідно з прогнозом продажу кост-

    них імплантатів в Росії до 2015 р складуть близько 6,5 млрд руб. (Російський ринок імплантатів для остеосинтезу в 2005-2012 роках. Прогноз до 2017 року, 2012). За даними Міністерства охорони здоров'я Росії, щорічно в нашій країні травми отримують близько 15 млн осіб, 70% з них - це люди похилого віку. Слід мати на увазі, що майже 90% всіх переломів кісток припадає на опорно-руховий апарат; число хворих, які потребують лікування, становить понад 60%. Частота ураження кісток скелета злоякісними пухлинами становить 3% в структурі всіх новоутворень людини, з них 70% локалізується в області суглобів. За даними вітчизняних і зарубіжних авторів, близько 1-1,5% населення страждають ревматоїдними формами ураження суглобів і близько 15-80% населення у віці 20-80 років мають дегенеративні форми захворювання. Загальна потреба в операціях з ендопротезування суглобів в Росії становить близько 300 000 на рік (в середньому 27 операцій на кожні 10 000 жителів РФ), реально виконуються близько 50 000 (Аналіз ринку та потреби суглобових імплантатів, 2012).

    У зв'язку з високою частотою рецидивів і низькою задоволеністю результатами

    традиційного лікування розробка нових та удосконалення вже існуючих їм-плантатов стають першочерговим завданням медицини, біології, біотехнології.

    У клінічній практиці проблему відновлення дефектів кісткової тканини в останні роки намагаються вирішити шляхом розробки і впровадження нових методик реконструктивних операцій з використанням матеріалів, що заповнюють втрачений обсяг кістки, і чинників, що поліпшують її репаративні властивості. У нормальних умовах основна частина репаративних процесів кісткової тканини відбувається за рахунок остеобластів окістя, які проникають в зону перелому і відновлюють цілісність кістки. Незважаючи на досить активну здатність до репарації, кісткова і хрящова тканина іноді не в змозі повністю усунути дефіцит тканин, що виник в результаті дії шкідливого чинника, що є серйозною проблемою в реконструктивної ортопедії.

    характеристика

    кістково-пластичних матеріалів

    Практичний досвід, накопичений клініцистами в області щелепно-лицевої хірургії і травматології, показує, що використовуються в даний час остеопла-стические матеріали мають як свої переваги, так і недоліки. Саме тому необхідний пошук нових матеріалів - замінників кісткової тканини, що володіють наступними перевагами: відносною простотою проведення хірургічного втручання, розширенням можливості моделювання, стабільністю структури, високу механічну міцність, біосумісність, остеокондуктівнимі і остеоіндуктівнимі властивостями, відсутністю інфекційних збудників, здатністю резорбироваться в

    організмі без утворення токсичних продуктів у міру відновлення нових тканин в місці дефекту і т. д. (Baino, 2011).

    Спроби відновити втрачену частину кістки або хряща робилися з давніх пір і зводилися, перш за все, до ауто- і алло-трансплантації або використання синтетичних матеріалів. При цьому найбільш придатними для трансплантації та подальшої біоінтеграціей є аутотранспланта-ти, які готуються з власних тканин пацієнта і цим повністю виключають основні імунологічні і більшість інфекційних ускладнень при подальшій пересадці. Переважно аутотран-сплантати отримують з таких донорських місць, як звід черепа, нижня щелепа, ребра, тім'яна кістка і гребінь клубової кістки (Baino, 2011). Однак при такій імплантації проблеми виникають уже через збільшення часу хірургічного втручання і, відповідно, знаходження пацієнта під загальним наркозом (Chowdhury, 1998). Крім того, така операція не виключає додаткові кісткові дефекти у пацієнта.

    Альтернативним рішенням заповнення донорського матеріалу для кісткової пластики є використання аллотрансплантатов (часто званих гомотрансплантатами), м'яких і жорстких тканин від іншого пацієнта або трупа (Schlickewei et al., 2007; Courtney et al., 2000). Перевагами такого імплан-тационная матеріалу виступають зниження часу операції, можливість заготовки та моделювання імплантату і практично необмежену наявність щепленого матеріалу. Недоліки кісткових алло-і ксено-трансплантатів: повільна остеоинтеграция, ризик передачі від донора до реципієнта різних захворювань, можливість розвитку реакції гістонесовместімості і хронічного гранулематозного запалення, висока вар-

    мість аллокості, релігійні обмеження. Використання аллогенного матеріалу передбачає підготовку свіжозаморожених, ліофілізованих, демінералізована, формалізованих і Малодиференційовані-них кісткових тканин безпосередньо перед трансплантацією або вимагає наявності в клініці банку для зберігання такого матеріалу, що через високі витрати є тільки дуже великим медустановам. Для мінімізації ризиків алло-і ксенотранспланта-ти піддають інтенсивної обробці, що зменшує остеоіндуктивні властивості і механічну міцність цих трансплантатів майже на 50%, хоча ризик інфікування реципієнта все-таки повністю не усувається (Campbell et al., 1999). Крім того, підготовка кістково-пластичних ксеноматеріалов вимагає спеціалізованих процедур забору тканин і суворого відбору тварин для забезпечення безпеки реципієнтів, а також процедур хімічної і фізичної обробки, що позначається на вартості і доступності таких матеріалів.

    Значну роль в ортопедії і травматології відіграють метали. Однак застосування при лікуванні переломів трубчастих кісток металевих апаратів зовнішньої фіксації (АВФ), кріпильних елементів у вигляді гвинтів, спиць і стрижнів вимагає повторного хірургічного втручання для видалення в разі досягнення одужання пацієнта і не вільно від виникаючих ускладнень (ме-таллози, аутоімунні реакції, асептичне запалення, виділення з металевої конструкції токсичних Лігір компонентів - нікель, хром і ін.). В результаті виникає індивідуальна непереносимість, остеопороз, остеолізис, нестабільність фіксації імплантату. До того ж висока вартість титанових імплантатів обмежує їх доступність (Hughes et al., 2003; Schon et

    al., 2006). Так, вітчизняна конверсійна фірма «Конмет» і зарубіжна «Straiker» пропонують титанові пластини для пластики нижньої стінки орбіти ціною понад 5000 руб. і 20000 руб. До мембранним пластин цієї групи відносяться також «ТЕФ Ген» (Tef Gen), вироблені компанією «Lifecore Biomedical» (США), ціна цих зарубіжних аналогів на 30% вище вітчизняних.

    Використання для реконструкції дефектів кістки штучних матеріалів, ідентичних мінеральному компоненту кісткової речовини, привертає пильну увагу клініцистів. Кальцій-фосфатні матеріали, в т. Ч. Гідроксиапатит і його композиції з іншими матеріалами у вигляді порошків, гранул, мікрочастинок, пластин і т.п., а також у вигляді композиції з різними речовинами, набули широкого поширення в стоматологічній практиці. В даний час для заміщення кісткових дефектів в хірургічній стоматології, ортопедії і травматології використовують багато різних сортів гідроксиапатиту, що відрізняються за формою і величиною частинок. Вважається, що штучно отриманий гідроксиапатит за хімічним складом і кристаллографическим показниками практично ідентичний ги-дроксіапатіту нативной кістки (Parsons, 1988). Багатьма авторами і експериментально, і клінічно доведено, що використання ги-дроксіапатіта має значні переваги перед іншими імплантаційним матеріалами. Його позитивними характеристиками є такі показники, як легкість стерілізізаціі, тривалий термін зберігання, високий рівень біосумісності і повільна резорбція в організмі (Воложин і ін., 1993). Одним з недоліків даних матеріалів в якості імплантатів при заміщенні кісткових дефектів визнана низька резорбція, що призводить до «замурую-

    виванію »імплантованого матеріалу на стадіях in vivo або дуже тривалого процесу відновлення кісткової тканини - більше 1-2 років, а також низькі остеоіндуктивні властивості (Сергєєва та ін., 2007).

    До сучасних матеріалів останнього покоління слід віднести і біоактивні стеклокристаллические матеріали, що складаються з склоподібної матриці і мікрокристалів, розробка яких велася біоматеріаловедамі (Кирилова і ін., 2011). Опубліковано безліч повідомлень про успішне застосування синтетичних кістково-пластичних матеріалів, таких як сульфат кальцію, біоактивні скло, ефіри ціанакриловий кислоти, поліакріламідний гель, трикальцийфосфат, препарати на основі альгінату натрію і ін. Розробляються і досліджуються пористі стеклокристаллические (сіталловие) біоімплантати; ряд препаратів рекомендований для клінічних випробувань. Застосовувана в стоматологічній практиці биокерамика і біокомпозіціонного (кальцій-фосфатні) матеріали: марки «Interpore-200» і «Interpore-500» «Calcitite-2040», «Ostrix NR» (США), «Ceros-80» (Швейцарія), « Osprovit 1,2 »(Німеччина),« БАК-1000 »(Росія),« Bioapatite »(Франція) поєднують в собі як біологічну активність, так і достатню механічну міцність (Волова і ін., 2009). Однак цих матеріалів, що добре зарекомендували себе в практиці стоматології, властива остеокондукціі, але при цьому до цих пір не доведено володіння ними такого необхідного властивості, як остеоіндукція, що робить їх малопридатними для реконструкції великих кісткових дефектів.

    Після визнання здатності колагену стимулювати регенерацію кісткової тканини цей матеріал отримав широке поширення. Однак сам по собі колаген

    не підходить для відновлення великих кісткових дефектів, так як швидкість його біорезорбціі значно вище, ніж відновлення кісткової тканини. Тому були розпочаті дослідження біокомпозіціонних матеріалів, що містять одночасно колаген і гідроксиапатит. В даний час на ринку представлено багато комерційних препаратів для щелепно-лицевої хірургії та хірургічної стоматології зарубіжних виробників «Alveloform» і «Bigraft», що містять очищений фібрилярний шкірний колаген і частки гідроксиапатиту (фірми «Collagen Corp.», «Palo Alto», США) (Волова і ін., 2009). Серія таких гібридних матеріалів створена і в Росії, це «Гідроксіапол», «КоллапАн®» - композити гідроксиапатиту і колагену у вигляді гранул, пластин і гелів, в тому числі наповнені антибіотиками, розроблені фірмами «Интермедапатит», «Росдент», «полістиро» ; біоактивні гранульований остеопластичний матеріал «Біальгін®» на основі аморфного, наноді-сперсного (5-10 нм), повністю резорбіруе-мого гідроксиапатиту кальцію, включеного в полисахаридную матрицю альгінату натрію (Шишацький, Шишацька, 2010). Розроблено ефективні нові остеопластіческіе матеріали для хірургічної стоматології та щелепно-лицевої хірургії серії «Остеопласт®» Науково-виробничою компанією «Вітаформ» на основі деминерализованного і недемінералізованного кісткового колагену і глікозаміногліканів (сГАГ); «Конектбіофарм» і тканинний банк ЦІТО ім. H.H. Приорова спільно розробили біокомпозіціонного матеріал на основі кісткового колагену і гідроксиапатиту, отриманих з кісткової тканини тварин (телята і свині) з виділеними сГАГ (Панасюк та ін., 2000). Однак відносно низькі міцнісні характеристики цих матеріалів і

    досить швидка біорезорбція в організмі не дозволяють використовувати такі композитні матеріали для реконструкції великих і довго відновлюються дефектів кісткової тканини.

    Спроба створення композитів гідроокис-сіапатіта з синтетичними полімерними матеріалами (поліетиленом, політерефта-латом) виявилася не зовсім вдалою, незважаючи на хороші механічні характеристики (модуль Юнга, міцність на стиск, розтяг і вигин), так як значно знижується биосовместимость самого ги-дроксіапатіта.

    Істотний прогрес в області сході-опластіческіх матеріалів пов'язаний з отриманням композитних полімерних матеріалів, що імітують взаємодію мінеральної частини і колагенової матриці кісткової тканини, синтезованих з природних поліефірів (молочної, гліколевої та інших кислот), здатних до біодеградації і біорезорбціі.

    В даний час найбільш перспективними вважаються біоразрушаемих поліефіри монокарбонових кислот, таких як Полілактид, полігліколід, поліг-дроксіалканоати і т. Д. Ці поліефіри, при властивому їм високому рівні біосумісності, розпадаються в організмі і в навколишньому середовищі на нешкідливі фрагменти, що метаболізуються в кінцевому випадку до води і вуглекислого газу, а в деяких випадках самі є природними метаболітами організму (Volova, 2006). Найбільш освоєні поліефіри монокарбонових кислот - Полілактид (ПМК) і полігліколід (ПГК), які з 1970 р дозволені United States Food and Drug Administration (FDA) для використання в медицині в США. Полілак-тид отримують ферментативним бродінням цукрів або хімічним синтезом і далі піддають хімічній полімеризації. В

    зв'язку з відсутністю термопластичности і розчинність у водних середовищах полілактид використовують в основному з гліколід, їх сополімери отримують іонної полімеризації і кополімеризації (Шишацька, 2013). Однак цей процес вимагає надзвичайно високого ступеня очищення мономера, оскільки тільки в цьому випадку вдається отримати полімери з високою молекулярною масою, необхідної для створення виробів з необхідними характеристиками. Так, комерційно доступні біосовместімостімие гвинти Bionx BioSorb PDX на основі полі-Ь-лактид-ко-гліколід, що містить 85% L-лактид і 15% гліколід, були протестовані на моделі дефекту черепа кроликів, в якості контролю використовували титанові гвинти Stratek Medical AG. Обидва типи гвинтів були встановлені в черепі кролика по одному з кожного боку сагиттального шва. Довжина гвинтів склала 2 мм, а діаметр - 1,2 мм. Післяопераційне лікування досягло 72 тижнів. Макроскопічно проопероване місце зажило у всіх тварин. Однак по мікроскопічним даними була виявлена ​​сильніша реакція відторгнення на гвинти PLGA в порівнянні з титановими гвинтами, про що свідчило освіту капсули і поступове її потовщення в випадку з гвинтами на основі по-лілактіда і полігліколід.

    потенціал

    полігідроксіалканоатов

    На другому місці за значимістю для біомедичних застосувань і активності вивчення знаходяться біоматеріали (полімери) мікробіологічного походження - полімери в- і у-гідроксимасляної кислот і сополімери-гідроксимасляної з іншими монокарбоновими кислотами (валериановой, гексанової), які відносяться до класу перспективних природних біоматеріалів, так

    званих полігідроксіалканоатов (ПГА) (Волова і ін., 2010). На відміну від полілак-тідов полігідроксіалканоати термопластичні, мають більш високі характеристики, не розчиняються у водних середовищах, тому терміни їх біодеструкції більш тривалі; продукт розпаду цього полімеру Р-гидроксимасляная кислота, не викликає такого різкого закислення тканин, як молочна кислота.

    ПГА представляють великий інтерес для ортопедії і травматології в зв'язку з їх абсолютною биосовместимостью, повільної біодеградація і високу механічну міцність (Rai et al., 2011). Незважаючи на те що ці полімери досліджуються порівняно недавно, з кінця 80-х - початку 90-х рр. XX століття, найбільш активно - з 2000 рр., Безсумнівним досягненням останніх років (2010-2011 рр.) Стало рішення FDA про допуск ряду виробів фірми «Tepha» для застосування в клінічній практиці (Шишацька і ін., 2010 2013). Доведено, що біорезорбція ма-Трікс і виробів з ПГА in vivo реалізується гуморальним і клітинним шляхами за участю макрофагів і гігантських клітин сторонніх тіл з високою активністю клітинної і сироваткової кислої фосфатази, кількість яких залежить від хімічної структури полімеру, форми і місця імплантації вироби (Миколаєва і ін., 2011).

    З аліфатичних поліефірів класу по -лігідроксіалканоатов найбільш вивчений полі-3-гидроксибутират (П3ГБ), біосумісність і здатність до повільної біодеградації якого доведена вітчизняними і зарубіжними вченими (Gredes et al., 2014). В останні роки область застосування П3ГБ стала різноманітною: від медичних імплантатів, мембран, пластин, клітинних носіїв для тканинної інженерії до активного розвитку нових систем доставки лікарських пре-

    паратов. Біосумісні і остеоіндуктів-ні властивості П3ГБ і композитів на його основі доведені в ряді робіт по відновленню кісткових дефектів у лабораторних тварин (Luklinska, 2003; Schluckwerder, 2003; Carlo, Borges 2009; Alves et al., 2011). Здатність П3ГБ матриксов підтримувати остеогенез в місці імплантації продемонстрована в роботі Claudia Rentsch і Barbe Rentsch (2009), де авторами було досліджено остеогенних потенціал і васкуляризація тканинної-інженерних 3D-матриксов П3ГБ на моделі кісткового дефекту діафіза великогомілкової кістки щурів. Ці ж властивості П3ГБ були доведені в роботі Tomasа Grede s (2014 року) в експерименті по відновленню дефекту черепа щурів, де вже на п'ятому тижні після імплантації П3ГБ було відзначено формування новоствореної кісткової тканини. У роботі (Reis et al., 2010) були досліджені остеоіндуктивні і остеокон-дуктівние властивості композитного матриксу на основі 25% гідроксиапатиту і 75% П3ГБ. Згідно гістологічним дослідженням в препаратах П3ГБ відзначена нова губчаста тканина в медуллярной області, між композитом і кортикальної кісткою, спостерігається сполучна тканина і нова васкулярізо-ванна губчаста кістка без запального інфільтрату, в повній мірі підтверджують биосовместимость композиту. Здатність підтримувати проліферацію клітин остео-бластіческіе ряду продемонстрована композитними матриксу на основі П3ГБ з гідроксиапатиту і біокерамікою. Встановлено, що композити на основі ПГБ / Bioglass здатні підтримувати клітинну проліферацію культури клітин остеобластів MG-63 і формування in vivo кальцій-фосфатних утворень (Misra et al., 2010). На прикладі композитів на основі ПГА і волластонита -прототипу імплантатів для реконструктивного остеогенеза - була вивчена здатність

    підтримувати клітинну адгезію клітин остеобластичного ряду.

    Наступний представник полімерів цього класу сополімер поли-3-гидроксибутирата-3 -гідроксівалеріата також знайшов своє практичне застосування в інженерії кісткової тканини. У серії робіт доведено, що протягом декількох місяців після імплантації ПГБ-со-ПГВ в кістковий дефект великогомілкової кістки лабораторним тваринам відбувається поступове зменшення маси імплантованого матриксу і формування новоствореної кісткової тканини в порах матриксу (Kose, 2003a, 2003b).

    Здатність підтримувати проліферацію алогенних хондроцитов і регенерацію суглобового хряща кролика досліджена на 3D-Матрікс з полі (3-гидроксибутирата-со-3-гідроксігексаноата). Доведено, що після 16 тижнів імплантації в порах матриксов спостерігається формування новоствореної хрящової тканини (You et al., 2011 року; Wang et al., 2008).

    Біосумісні і резорбіруемой властивості цього класу полімерів викликали світовий інтерес багатьох вчених, що доведено різким збільшенням числа наукових публікацій в Китаї, Південній Кореї, Японії, Індії, Бразилії та Росії. У нашій країні відзначено невелике кількість колективів, що займаються вивченням ПГА: це Інститут мікробіології РАН, Інститут фізіології і біохімії мікроорганізмів РАН (Пущі-но), Інститут біохімії ім. А.Н. Баха РАН і Центр нових медичних технологій Інституту хімічної біології і фундаментальної медицини (Новосибірськ). Однак найбільш активно і успішно вивченням ПГА як кістковопластичних матеріалів в даний час в Росії займається колектив учених на базі Інституту біофізики СО РАН, де розроблена технологія синтезу

    полімерів різної хімічної структури і вивчені їх фізико-хімічні та медико-біологічні властивості, і Інституту фундаментальної біології та біотехнології Сибірського федерального університету, лабораторії біотехнології нових матеріалів СФУ під керівництвом Т.Г Воловий і Є.І. Шишацької. Зареєстрована марка матеріалу і виробів «Біопластотан».

    З використанням високоочищених зразків полімерів, що знаходяться в різних фазових станах, сконструйовані пресовані пластини, макро- і мікропористі об'ємні імплантати, пломбувальний матеріал, клітинні носії та композитні вироби для кісткової пластики (рис. 1).

    Біологічна сумісність матриксов всіх типів доведена при прямому контакті в культурах клітин і підтверджена in vivo на рівні клітинної відповіді, реакції крові і місцевої реакції тканин при імплантації зразків підшкірно, внутрішньом'язово, в модельні дефекти кісткової тканини. Відповідна реакція тканин однотипна і характеризується нетривалим посттравматичним запаленням без освіти виражених фіброзних капсул і інших несприятливих реакцій, включаючи реакцію системи крові, стан периферичних органів, імунітету та ін.

    Досліджено фізико-хімічні та фізико-механічні властивості щільних і пористих композитів з полігідроксібуті-рата (П3ГБ) і гідроксиапатиту (ГАП) з різним співвідношенням компонентів, а також волластонитом, отриманих різними методами. В експериментах на тваринах показано, що композит полімеру з ГАП володіє остеокондуктівнимі властивостями і сприяє утворенню кісткової тканини в тесті ектопічеського костеобразования. У численних ділянках, прилеглих до імплан-

    Мал. 1. Серія виробів на основі ПГА для відновлення кісткових дефектів: А - пресовані пластини; Б - макропористі об'ємні імплантати; В - об'ємні імплантати, отримані лиофилизацией; Г - пломбувальний матеріал

    татам, відзначено формування кісткової тканини, виявлені різноманітної величини і форми ділянки остеоидной тканини, що утворюють як окремі острівці, так і осередки, в яких розташовувалися паренхіматозні (кісткового мозку) і стромальні клітини (Shishatskaya et а1., 2006).

    Сконструйовано і охарактеризовано сімейство опорних клітинних носіїв у вигляді мембран з резорбіруемой ПГА чотирьох типів: гомополімер 3-гідроксимасляної кислоти, сополімери 3 -гідроксімасляной і 4-гідроксимасляної кислот, 3-гідроксимасляної і 3-гідроксівалеріановой кислот, 3-гідроксимасляної і 3-гідроксігексановой кислот. За результатами фарбування культивованих клітин миші лінії №Н 3Т3 флуоресцентним зондом на ДНК DAPI і в МТТ-тесті виявлено, що всі представлені типи ПГА не виявляють цитотоксичності

    при прямому контакті з клітинами, мають високу біосумісність; по адгезивним властивостям і здатності підтримувати проліферацію фібробластів можна порівняти з полістиролом і перевершують полімолочной кислоту (Миколаєва, 2011).

    На моделі сегментарной остеотомии досліджені остеопластіческіе властивості розроблених імплантатів в порівнянні з фірмовими матеріалами, застосовуваними в стоматології (композитом гідроксиапатит / колаген, препаратом «Коллапол®» і препаратом аллокості «Bio-OSS®»). Доведено, що всі типи імплантатів, що містять в якості основного компонента полі-3-гидроксибутират, мають остеоіндуктів-ними властивостями і індукують остеогенез (Камендов і ін., 2008). На тварин з експериментальною формою хронічного остеомієліту встановлено, що пломбувальний

    матеріал із суміші ПЗГБ / тиенам придатний для пластики кісткових порожнин, інфікованих Staphylococcus aureus. Заповнення інфікованих кісткових дефектів довгих трубчастих кісток після хірургічної обробки гідрофобним пломбувальних матеріалів з П3ГБ і суміші П3ГБ / тиенам забезпечує придушення інфекції, більш швидке відновлення кісткових дефектів і раннє відновлення опорних властивостей оперованої кінцівки в порівнянні з контролем (препарат аллокості) (Шишацька та ін., 2012; 2013). Ефективність застосування полі-3-гидроксибутирата досліджена на моделі кісткового дефекту нижньої стінки очної орбіти кроликів. Доведено, що застосування досліджуваного біосумісного полімерного матеріалу призводить до значно більш швидкому загоєнню післяопераційних шкірних ран, менш вираженої запальної реакції на імплантат і більш ранньому відновленню кісткової структури нижньої стінки орбіти порівняно з ксенотрансплантатом. На прикладі культури фібробластів і муль-тіпотентних мезенхімальних стовбурових клітин (ММСК) щурів показана здатність полімерних носіїв з резорбіруемой поліефіру сополимера 3- і 4-гідроксіпро-похідних масляної кислоти підтримувати зростання і ділення культивованих клітин в клітини остеобластичного ряду. Останнє підтверджено детектированием в культурі клітин позаклітинних преципитатов кальцію, активністю лужної фосфатази і продукцією остеопонтіна (Шишацька і ін., 2013).

    Цінні медико-біологічні властивості даного класу полімерів, перш за все биосовместимость і биодеградация, різноманітність складу, варіабельність фізико-хімічних і технологічних властивостей визначають реальні і потенційні можливості використання даного матеріалу в кістковій пластиці.

    висновок

    Незважаючи на широкий вибір остео-пластичних матеріалів, представлених в даний час алогенних і ксено-генними трансплантатами, ортофосфата-ми кальцію, колагеном, полісахариди і іншими биополимерами, багато хто з них мають ряд суттєвих недоліків, що негативно відбивається на термінах і якості відновлення кісткових дефектів і, відповідно, обмежує їх широке застосування в кістковій практиці. Однак великі надії в цій галузі покладаються на біосовместімиме полімери з заданими термінами біодеградації, до яких відносяться поліефіри гідроксікар-бонових кислот - полігідроксіалканоати (ПГА). Завдяки високій біологічній сумісності, тривалим і керованим швидкостям руйнування, механічної міцності і здатності перероблятися в різні спеціалізовані вироби, нові остеопластіческіе імплантати, сконструйовані на основі ПГА, будуть відповідати всім вимогам сучасної реконструктивної хірургії.

    Список літератури

    1. Аналіз ринку та потреби суглобових імплантатів. (2012) BMTechnology. http: // www. bmte.ru/content/analiz-rynka-i-potrebnosti-sustavnyh-implantatov

    2. Воложин С.А. (1993) Реакція періодонта на пломбування каналів коренів зубів гідроокис-сіапатіт містить пастою. Актуальні питання експериментальної та клінічної медицини. 5: 4.

    3. Волова Т.Г., Шишацька Є.І., Миронов П.В. (2009) Матеріали для медицини, клітинної та тканинної інженерії [Електронний ресурс]: електрон. навч. посібник / - Електрон. дан. (6 Мб). - Красноярськ.

    4. Волова Т.Г., Шишацька Є.І., Шишацький О.Н. (2010) Біосумісні полімери. Наука в Росії. 1: 4-8.

    5. Камендов І.В., Старосвітський С.І., Шишацька Є.І., Волова Т.Г. (2008) Морфологічний особливості остеогенезу із застосуванням биополимера з полігідроксібутірата і його композицій. Інститут стоматології. 2: 92-93.

    6. Кирилова І.А., Садовій М.А., Подорожная В.Т. (2012) Порівняльна характеристика матеріалів для кісткової пластики: склад і властивості. Хірургія хребта. 3: 72-83.

    7. Миколаєва Е.Д., Шишацька Є.І., Мочалов К.Є., Волова Т.Г., Сінской Е.Дж. (2011) Порівняльне дослідження клітинних носіїв, отриманих з резорбіруемой полігідрок-сіалканоатов різного хімічного складу. Клітинна трансплантологія і тканинна інженерія. 4: 63-67.

    8. Панасюк А.Ф., Ларіонов Є.В. (2000) хондроітінсульфата і їх роль в обміні хондроцитов і міжклітинної матриксу хрящової тканини. Науково-практична ревматологія. 2: 46-55.

    9. Російський ринок імплантатів для остеосинтезу в 2005-2012 роках. Прогноз до 2017 року. (2012) ABERCARDE Consulting. http://www.abercade.ru/research/reports/9863.html

    10. Сергєєва Н.С., Ахмедова С.А., Гольдберг М.А., Чіссов В.І., Смирнов В.В., Баринов С.М., Свиридова І.К., Кірсанова В.А. (2007) Композиційний матеріал на основі гідроокис-сіапатіта і карбонату кальцію для заповнення кісткових дефектів при реконструктивно-пластичні операції. Патент (RU) № 02429885 C1.

    11. Шишацький О.Н., Шишацька Є.І. (2010) Аналіз ринку матеріалів і виробів медичного призначення. Красноярськ: Красноярський письменник, 144 с.

    12. Шишацька Є.І., Волова Т.Г. (2010) Полігідроксіалканоати як матрикс в клітинних технологіях. Клітинна трансплантологія і тканинна інженерія. 3: 55-56.

    13. Шишацька Є.І., Миколаєва Е.Д., Горєва А.В., Брігкхам К.Д., Волова Т.Г., Сінксі Е.Д. (2012) Дослідження плівкових матриксов з резорбіруемой полігідроксіалканоатов різного хімічного складу in vivo: реакція тканин і кінетика біоруйнування. Клітинна трансплантологія і тканинна інженерія. 1: 73-80.

    14. Шишацький О.Н., Шишацька Є.І., Волова Т.Г. (2010) Руйновані полімери: потреби, виробництво, застосування. Красноярськ: «ТОВ НІТ», 156 с.

    15. Шишацька Є.І., Камендов І.В., Старосвітський С.І., Винник Ю.С., Маркелова Н.М., Кроці-їв А.А., Шумилова А.А. (2013) Дослідження остеопластических властивостей резорбі-руемого полі-3-гидроксибутирата in vivo на моделях хронічного остеомієліту. Лікар-аспірант. 1 (56): 127-132

    16. Шишацька Є.І., Камендов І.В., Старосвітський С.І., Винник Ю.С., Маркелова Н.М., Ша-геїв А.А., Шумилова А.А. (2012) Ісследовнаіе остеопластических властивостей резорбіруе-мого полі-3-гидроксибутирата in vivo на моделі сегментарной. Креативна хірургія та онкологія. 4: 48-52.

    17. Шишацька Є.І., Миколаєва Е.Д., Шумилова А.А., Шабанов А.В., Волова Т.Г. (2013) Культивування мультіпотентних мезенхімальних стромальних кле-ток кісткового мозку на

    носіях з резорбіруемой Біопластотана. Клітинна трансплантологія і тканинна інженерія. 1: 57-65.

    18. Alves E, Rezende C. (2011). Orthopedic implant of a polyhydroxybutyrate (PHB) and hydroxyapatite composite in cats. J. of Fel. Med. and Surg. 13: 546-552.

    19. Baino F. (2011) Biomaterials and implants for orbital floor repair. Acta Biomaterialia. 7: 32483266.

    20. Campbell D.G., Li P. (1999) Sterilization of HIV with irradiation: relevance to infected bone allografts. Aust. NZ. J. Surg. 69: 517-521.

    21. Chowdhury K, Krause G.E. (1998) Selection of materials for orbital floor reconstruction. Arch. Otolaryngol. Head. Neck. Surg. 124: 1398-1401.

    22. Courtney D.J., Thomas S, Whitfield P.H. (2000) Isolated orbital blowout fractures: survey and review. Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. 38: 496-503.

    23. Clinica Reports (2002) Orthopaedics: key markets and emerging technologies, report no. CBS905E, PJB Publications Limited.

    24. Carlo E, Borges A. (2009). Comparison of invivo properties ofhydroxyapatite-polyhydroxybutyrate composites assessed for bone substitution. J. of Craniof. Surg. 20: 853-859.

    25. Gredes Т., Gedrange Т., Claudia Hinuber С., Gelinsky М., Kunert-Keil С. (2014 року) Histological and molecular-biological analyses of poly (3-hydroxybutyrate) (PHB) patches for enhancement of bone regeneration. Annals of Anatomy. (In press)

    26. Hing K.A. (2004) Bone repair in the twenty-first century: biology, chemistry or engineering? Phil. Trans. R. Soc. Lond. A. 362: 2821-2850.

    27. Hughes C.W., Page K, Bibb R, Taylor J, Revington P. (2003) The custom-made titanium orbital floor prosthesis in reconstruction for orbital floor fractures. Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. 41: 50-53.

    28. Kose G, Kenar H, Hasirci N. et al. (2003 a). Macroporous poly (3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) matrices for bone tissue engineering. J. Biomaterials. 24: 1949-1958.

    29. Kose G.T., Ber S, Korkusuz F, Hasirci V. (2003 b). Poly (3-hydroxybutyric acid-co-3-hydroxyvaleric acid) based tissue engineering matrices. J. of Mater. Sci. 14: 121-126.

    30. Luklinska Z.B., Schluckwerder Н. (2003) In vivo response to HA - polyhydroxybutyrate / polyhydroxyvalerate composite. J. of Micros. 2: 121-129.

    31. Misra S, Ansari T, Valappil S, Mohn D, Philip S, Stark W, Roy I, Knowles J, Salih V, Boccaccini A. (2010) Poly (3-hydroxybutyrate) multifunctional composite scaffolds for tissue engineering applications. J. Biomat. 31: 2806-2815.

    32. Orthoworld Inc (2011)., Orthopaedic Industry Annual Report.

    33. Orthoworld Inc (2012)., Orthopaedic Industry Annual Report.

    34. Parsons J. (1988) Bioceramics: Materials Characteristics Versus. Ann. N Y Acad. Scienc. 523: 190.

    35. Parikh S.N. (2002) Bone graft substitutes in modern Orthopedics. J. Orthopedics. 25 (11): 1301-1309.

    36. Rai R, Yunos D.M., Boccaccini A.R., Knowles J.C., Barker I.A., Howdle S.M., Tredwell G.D., Keshavarz T. (2011) Poly-3-hydroxyoctanoate P (3HO), a medium chain length polyhydroxyalkanoate homopolymer from Pseudomonas mendocina. J. Biomacromol. 12 (6): 2126-36.

    37. Rentsch C, Rentsch B, Breier A, Hofmann A, Manthey S, Scharnweber D, Biewener A, Zwipp H. (2010). Evaluation of the osteogenic potential and vascularization of 3D poly (3) hydroxybutyrate scaffolds implanted subcutaneously in nude rats. J. Biomed. Mater. Res. 1: 185-95.

    38. Reis E, Borges A, Fonseca C, Martinez M, Eleoterio R, Morato G, Oliveira P. (2010). Biocompatibility, osteointegration, osteoconduction, and biodegradation of a hydroxyapatite-polyhydroxybutyrate composite. J. Brazil. Arch. of Bio. and Tech. 53: 817-826.

    39. Schlickewei W, Schlickewei C. (2007) The use of bone substitutes in the treatment of bone defects-the clinical view and history. J. Macromol. Symp. 253: 10-23.

    40. Schon R, Metzger M.C., Zizelmann C, Weyer N, Schmelzeisen R. (2006) Individually preformed titanium mesh implants for true-to-orginal repair of orbital fractures. Int. J. Oral. Maxillofac. Surg. 35: 990-995.

    41. Volova T.G., Sevastianov V.I., Shishatskaya E.I. (2006) Polyhydroxyalkanoates - biodegradable polymers for medicine. Krasnoyarsk: Platina Publishers, 288 p.

    42. Wang Y., Bian Yu-Zhu., Wu O., Chen Guo-Qiang. (2008) Evaluation of three-dimensional scaffolds prepared from poly (3 -hydroxybutyrate-co-3 -hydroxyhexanoate) for growth of allogeneic chondrocytes for cartilage repair in rabbits. J. Biomat.19: 2858-2868.

    43. You M., Peng G., Li .J, Ma P., Wang Z., Shu W., Peng S., Chen G.Q. (2011) Chondrogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells on polyhydroxyalkanoate (PHA) scaffolds coated with PHA granule binding protein PhaP fused with RGD peptide. J. Biomaterials. 32 (9): 2305-13.


    Ключові слова: реконструктивної хірургії /RECONSTRUCTIVE SURGERY /КІСТКОВА ТКАНИНА /BONE TISSUE /КІСТКОВО-ПЛАСТИЧНІ МАТЕРІАЛИ /OSTEOPLASTIC MATERIALS /імплантат /IMPLANTS /біосумісним /BIOCOMPATIBILITY /біодеградація /BIODEGRADATION /POLYHYDROXYALKANOATES /ПОЛІГІДРОКСІАЛКАНОАТИ

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити