Метою огляду є висвітлення основних показників фосфорно-кальцієвого обміну, маркерів остеопорозу, генетичних предикторів захворювання і їх значимості в практиці клініциста. Остеопороз є поширеною проблемою громадської охорони здоров'я, яка нерідко недооцінюється. Захворювання часто діагностується ретроспективно після розвитку нізкотравматічного перелому. До 25% нізкотравматічних переломів обумовлені вторинним остеопорозом або іншими причинами порушень фосфорно-кальцієвого обміну. Для диференціальної діагностики остеопорозу необхідно дослідження основних показників фосфорно-кальцієвого обміну: фосфору і кальцію. Маркери кісткового ремоделювання: кістково-специфічна лужна фосфатаза, остеокальцин, N-кінцевий пропептид проколагену 1-го типу, С-кінцевого телопептиду колагену 1-го типу, мають значення для динамічної оцінки ефективності лікування остеопорозу і повинні використовуватися більш широко. Використання аналізу поліморфізму генів COL1A1, CALCR, VDR для вивчення схильності до розвитку остеопорозу залишається обговорюваним питанням і вимагає подальшого дослідження. Для написання даного огляду нами проаналізована вітчизняна та зарубіжна література, переважно опублікована в останні 5 років і присвячена проблемі остеопорозу. На підставі вивчених матеріалів сформовано глибоке розуміння специфіки використання показників фосфорно-кальцієвого обміну, маркерів остеопорозу і зустрічається поліморфізму генів в рутинній клінічній практиці. Таким чином, характер викладеного матеріалу носить практичний характер для клініциста.

Анотація наукової статті з клінічної медицини, автор наукової роботи - Гребенникова Тетяна Олексіївна, Трошина Вікторія Вадимівна, Біла Жанна Євгенівна


Markers and genetic predictors of osteoporosis in routine clinical practice

The review aimed to provide information on main characteristics of calcium and phosphate metabolism, osteoporosis markers, genetic predictors of the disorder and their significance in clinical practice. Osteoporosis is a common problem of public healthcare that is often underestimated. The disorder is often diagnosed retrospectively after a fragility fracture. About 25% of fragility fractures are associated with secondary osteoporosis or with other causes of calcium and phosphorus metabolism disorders. Estimation of main indicators of calcium and phosphate metabolism: calcium and phosphorus is necessary for osteoporosis differential diagnosis. Markers of bone remodeling such as bone-specific alkaline phosphatase, osteocalcin, N-terminal propeptide of type 1 procollagen, and C-terminal telopeptide of type 1 collagen are important in dynamics assessment of osteoporosis treatment effectiveness and should be used more widely. The use of COL1A1, CALCR, VDR genes polymorphisms analysis for assessment of susceptibility to osteoporosis development is a question under consideration and requires further investigations. In order to write this review we analyzed Russian and foreign literature mostly published in the last 5 years and dedicated to the problem of osteoporosis. On the basis of literature study a deep understanding of specificities of the use of calcium and phosphate metabolism characteristics, osteoporosis markers and gene polymorphism in routine clinical practice was formed. Therefore, the presented material is quite practical for clinical physicians.


Область наук:

  • клінічна медицина

  • Рік видавництва: 2019


    Журнал

    Consilium Medicum


    Наукова стаття на тему 'Маркери та генетичні предиктори остеопорозу в рутинній клінічній практиці'

    Текст наукової роботи на тему «Маркери та генетичні предиктори остеопорозу в рутинній клінічній практиці»

    ?https://doi.org/10.26442/20751753.2019.4.190323

    огляд

    Маркери та генетичні предиктори остеопорозу в рутинній клінічній практиці

    Т.А.Гребеннікова, В.В.Трошіна, Ж.Е.Белая

    ФГБУ «Національний медичний дослідний центр ендокринології» МОЗ Росії, Москва, Росія Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    анотація

    Метою огляду є висвітлення основних показників фосфорно-кальцієвого обміну, маркерів остеопорозу, генетичних предикторів захворювання і їх значимості в практиці клініциста. Остеопороз є поширеною проблемою громадської охорони здоров'я, яка нерідко недооцінюється. Захворювання часто діагностується ретроспективно після розвитку нізкотравматічного перелому. До 25% нізкотравматічних переломів обумовлені вторинним остеопорозом або іншими причинами порушень фосфорно-кальцієвого обміну. Для диференціальної діагностики остеопорозу необхідно дослідження основних показників фосфорно-кальцієвого обміну: фосфору та кальцію. Маркери кісткового ремоделювання: кістково-специфічна лужна фосфатаза, остеокальцин, N-кінцевий пропептид проколагену 1-го типу, С-кінцевого телопептиду колагену 1-го типу, мають значення для динамічної оцінки ефективності лікування остеопорозу і повинні використовуватися більш широко. Використання аналізу поліморфізму генів COL1A1, CALCR, VDR для вивчення схильності до розвитку остео-пороза залишається обговорюваним питанням і вимагає подальшого дослідження. Для написання даного огляду нами проаналізована вітчизняна та зарубіжна література, переважно опублікована в останні 5 років і присвячена проблемі остеопорозу. На підставі вивчених матеріалів сформовано глибоке розуміння специфіки використання показників фосфорно-кальцієвого обміну, маркерів остео-пороза і зустрічається поліморфізму генів в рутинній клінічній практиці. Таким чином, характер викладеного матеріалу носить практичний характер для клініциста.

    Ключові слова: остеокальцин, лужна фосфатаза, P1NP, COL1A1, CALCR, фосфор, кальцій.

    Для цитування: Гребенникова Т.А., Трошина В.В., Біла Ж.Е. Маркери та генетичні предиктори остеопорозу в рутинній клінічній практиці. Consilium Medicum. 2019; 21 (4): 97-102. DOI: 10.26442 / 20751753.2019.4.190323

    Review

    Markers and genetic predictors of osteoporosis in routine clinical practice

    Tatiana A. Grebennikova, Viktoriia V. Troshina, Zhanna E. Belaia

    Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Abstract

    The review aimed to provide information on main characteristics of calcium and phosphate metabolism, osteoporosis markers, genetic predictors of the disorder and their significance in clinical practice. Osteoporosis is a common problem of public healthcare that is often underestimated. The disorder is often diagnosed retrospectively after a fragility fracture. About 25% of fragility fractures are associated with secondary osteoporosis or with other causes of calcium and phosphorus metabolism disorders. Estimation of main indicators of calcium and phosphate metabolism: calcium and phosphorus is necessary for osteoporosis differential diagnosis. Markers of bone remodeling such as bone-specific alkaline phosphatase, osteocalcin, N-terminal propeptide of type 1 procollagen, and C-terminal telopeptide of type 1 collagen are important in dynamics assessment of osteoporosis treatment effectiveness and should be used more widely. The use of COL1A1, CALCR, VDR genes polymorphisms analysis for assessment of susceptibility to osteoporosis development is a question under consideration and requires further investigations. In order to write this review we analyzed Russian and foreign literature mostly published in the last 5 years and dedicated to the problem of osteoporosis. On the basis of literature study a deep understanding of specificities of the use of calcium and phosphate metabolism characteristics, osteoporosis markers and gene polymorphism in routine clinical practice was formed. Therefore, the presented material is quite practical for clinical physicians. Key words: osteocalcin, alkaline phosphatase, P1NP, COL1A1, CALCR, phosphorus, calcium.

    For citation: Grebennikova T.A., Troshina V.V., Belaia Zh.E. Markers and genetic predictors of osteoporosis in routine clinical practice. Consilium Medicum. 2019; 21 (4): 97-102. DOI: 10.26442 / 20751753.2019.4.190323

    Вступ

    Остеопороз - це системне захворювання скелета, що характеризується зниженням мінеральної щільності кістки (МПК) і порушенням мікроархітектоніки кістки. Зазначені зміни призводять до крихкості кісткової тканини, що супроводжується високим ризиком розвитку переломів при мінімальних травмах [1]. Розвиток остеопорозу - результат порушення балансу між процесами костеобразова-ня і кісткової резорбції. Скринінг на підвищений ризик переломів проводиться за допомогою алгоритму FRAX. Діагностика остеопорозу здійснюється на підставі високого ризику нізкотравматічних переломів і даних стандартної двухенергетіческой рентгенівської денсітомет-рії як ступеня втрати МПК. Додаткове значення мають визначення трабекулярного кісткового індексу як непрямого показника трабекулярної мікроархітектоніки. Для диференціальної діагностики причин підвищеної крихкості кістяка окремо слід розглядати показники фосфорно-кальцієвого обміну і біохімічні маркери метаболізму кісткової тканини, оскільки вони мають широке застосування у виявленні причини

    остеопорозу, для динамічного спостереження, з метою прогнозування [1]. У даній роботі проводиться огляд існуючих маркерів остеопорозу і їх значимості в практиці клініциста.

    Основні показники фосфорно-кальцієвого обміну

    кальцій

    Визначення рівня кальцію в крові проводиться для виключення причин вторинного остеопорозу та протипоказань до призначення терапії остеопорозу (при гипокалие-ціеміі протипоказане лікування бісфосфонатами і дено-сумабом, при гіперкальціємії - теріпаратіда) [1]. У крові кальцій знаходиться у вільній (іонізованої) і пов'язаної з альбуміном формах. Рівень кальцію в крові підтримується у вузькому фізіологічному діапазоні за рахунок наступних механізмів: ремоделювання кісткової тканини, всмоктування в кишечнику, реабсорбції в нирках. Дисбаланс в перерахованих процесах може призвести до гіпер- або гіпокальціємії, при цьому для виключення помилкового аналізу необхідно дворазове вимірювання рівня

    кальцію. Гіперкальціємія є потенційно небезпечним для життя і відносно поширеним клінічним симптомом і в основному пов'язана з первинним ги-перпаратіреозом і / або злоякісними захворюваннями. До більш рідкісних причин гіперкальціємії відносяться: тиреотоксикоз, іммобілізація, гранулематозні захворювання і інтоксикація вітамінами А і D. Генетичними причинами гіперкальціємії є сімейна гипокалие-ціуріческая гіперкальціємія і синдром множинних ендокринних неоплазій. Серед причин гіпокальціємії найбільш часто зустрічається гипопаратиреоз внаслідок хірургічних втручань на шиї; рідше - дефіцит вітаміну D, гіпомагніємія, захворювання шлунково-кишкового тракту, гіпоальбумінемія. Гіпер- і гіпокальціе-мія є патологічними станами, які вимагають диференціальної діагностики та лікування [2].

    фосфор

    Поряд з кальцієм фосфор необхідний для мінералізації кісткової тканини. В організмі запаси фосфору знаходяться в скелеті, і тільки мала частина знаходиться в позаклітинній рідині. Цей вільно циркулює фосфор фільтрується в клубочках і в 85-95% реабсорбується в проксимальних ниркових канальцях. У той час як підвищення рівня фосфору в крові найчастіше спостерігається при нирковій недостатності, гіпофосфатемія може бути обумовлена ​​різними причинами: дефіцитом вітаміну D, недостатнім надходженням фосфору з їжею, первинним гіперпаратірео-зом, синдромом Фанконі, синдромом «голодних кісток», прийомом сечогінних препаратів . У разі наявності вираженого зниження фосфору крові в поєднанні з м'язовою слабкістю і переломами необхідно виключити фосфопе-нічних остеомаляцію, яка може розвиватися як внаслідок наявності генетичної патології (частіше маніфестує в дитячому віці) [3], так і в разі наявності доброякісної пухлини, яка в надлишку секретує фактор росту фібробластів 23 - фосфатуріческій гормон [4].

    Маркери формування кісткової тканини

    Кістково-специфічна лужна фосфатаза

    Лужна фосфатаза (ЛФ) є мембранозв'язані-ним ферментом і присутній практично у всіх тканинах організму. В циркуляції перебувають одночасно декілька ізоформ ЛФ: кишкова, плацентарна і неспецифічна (печінкова, кісткова, ниркова). У дитячому та підлітковому віці переважає кісткова ізоформа ЛФ, тоді як у дорослих кісткова і печінкова ізофор-ми присутні в рівних пропорціях і складають близько 95% від загальної кількості ЛФ. Кістково-специфічна ЛФ секретується остеобластами, і її рівень позитивно корелює зі швидкістю костеобразования [5]. Кісткова ЩФ грає ключову роль в деградації інгібітора мінералізації - пірофосфату, що підтверджується розвитком важких дефектів мінералізації скелета у пацієнтів з гіпофосфатазія внаслідок генетичної мутації в гені ALPL [6]. Лабораторне визначення кістково-специфічної ЛФ в крові все ще має до 20% перехресної реакції з іншими підтипами ЛФ, тому результат аналізу може бути помилково завищений, наприклад, при захворюваннях печінки. Разом з тим не було виявлено значного впливу зміни функції нирок на рівень кістково-специфічної ЛФ, тому даний біомаркерів є інформативним у пацієнтів з нирковою недостатністю, в тому числі на тлі замісної ниркової терапії [7].

    остеокальцин

    Остеокальцин є неколлагенових білок кісткового матриксу, що виділяється остеобластами під час синтезу остеоіда і відображає мінералізацію синте-

    зірованного колагену 1-го типу [8]. Біологічна активність остеокальцину обумовлена ​​карбоксилирование -карбоксілірованний остеокальцин володіє найбільшим спорідненістю до кісткової тканини [9]. Активним кофактором для g-глутамілкарбоксілази є відновлена ​​форма вітаміну K - гідрохінон вітаміну K, тому при дефіциті вітаміну K процес карбоксилирования порушується, некарбоксілірованний остеокальцин володіє низькою спорідненістю до кісткової тканини і активно надходить в кровотік [10]. Слід зазначити, що похідні кумарину антикоагулянти непрямої дії (наприклад, варфарин) є антагоністами вітаміну K і порушують карбокси-лирование остеокальцину [10]. У крові остеокальцин піддається протеолітичної дефрагментації, після чого виводиться нирками. Тому у пацієнтів з нирковою недостатністю рівень остеокальцину підвищується і не відображає справжнього стану костеобразования [4].

    Сироватковий остеокальцин довго використовується як в клінічних дослідженнях, так і в рутинній практиці в якості маркера формування кістки [11]. Перевага використання остеокальцину як показника костеобразования полягає в його тканинної специфічності і відносно низькою варіабельності у людей [12]. Разом з тим секреція остеокальцину має циркадні зміни з максимальним піком о 4:00 ранку, а також він менш стабільний in vitro в порівнянні з іншими маркерами кісткового обміну [4]. Дані недоліки нівелюються при своєчасному центрифугировании зразків крові і дотриманні температурного режиму при їх зберіганні.

    Підвищення остеокальцину як наслідок високих темпів кісткового обміну характерно для первинного гіперпа-ратіреоза, тиреотоксикозу, хвороби Педжета, підліткового віку [9]. Знижений рівень остеокальцину спостерігається у пацієнтів, які отримують глюкокортикоидную терапію, а також може використовуватися в якості додаткового маркера для діагностики ендогенного гіпер-кортіцізма [13]. В даний час в експериментальних дослідженнях доведено вплив остеокальцину на вуглеводний обмін, описується роль карбоксильованого остеокальцину в діагностиці метаболічного синдрому, вивчається взаємозв'язок рівня остеокальцину та атеросклерозу [14-17]. У пацієнтів з остеопорозом, які одержують анаболічний лікування, рекомендовано визначати остео-кальцин початково і через 3 міс від початку терапії з метою ранньої оцінки ефективності лікування і прихильності терапії [1].

    N-кінцевий пропептид проколагену 1-го типу

    Остеобласти секретують колаген 1-го типу у вигляді ін-тактний молекули проколагену, що містить N- і C-кон-цевие пропептиду. Згодом проколаген розщеплюється в позаклітинному просторі з утворенням колагену 1-го типу, а також N- і С-кінцевого пропептид проколагену 1-го типу (P1NP і P1CP). P1NP і P1CP мають подібні характеристики, однак P1NP вивчений більш детально і застосовується в рутинній клінічній практиці як біомаркерів костеобразования. Крім кісткової тканини P1NP в невеликій кількості секретується в хрящової тканини, сухожиллях і шкірі, що, однак, не має значного впливу на його рівень в крові [18, 19]. Спочатку P1NP виділяється в кров у вигляді тривимірної структури, але швидко розпадається на мономерні фракції. В даний час існує два комерційно доступних набору для вимірювання сироваткового рівня P1NP: один з них визначає тільки неушкоджений тривимірний P1NP, інший -і тривимірну структуру, і мономерні фракції (загальний P1NP) [4]. У клінічній практиці можуть використовуватися обидва методи визначення P1NP. PINP змінюється у відповідь на лікування остеопорозу більш ефективно, ніж кістково-спеці-фіческая ЛФ [20], і є найбільш чутливим

    / Л / У / 77? 0

    ИНВИТРО: КОМПАНІЯ, СТВОРЕНА ЛІКАРЯМИ ДЛЯ ЛІКАРІВ

    Медична компанія ИНВИТРО знає, що необхідно і важливо сучасному лікарю. Компанія прагне до співпраці, в основі якого - довіру лікарів, яким ми дуже дорожимо.

    ИНВИТРО - найбільша група медичних компаній Росії *, заснована в 1995 році. Один із засновників -потомственний лікар-реаніматолог Олександр Островський. Під його керівництвом в ИНВИТРО зібрана команда лікарів-експертів в області лабораторної діагностики. З дня свого заснування компанія працює відповідно до принципів доказової медицини і прагне до неухильного слідування канонам медичної етики і деонтології у відношенні як колег по лікарському цеху, так і пацієнтів.

    Пакети тестів (профілі) в портфелі ИНВИТРО створені таким чином, щоб мати клінічну значимість і вирішувати

    діагностичні завдання лікаря.

    Довідник з лабораторної діагностики, що видається ИНВИТРО з 2005 року, є найбільш повним виданням такого роду в Росії і, по суті, виконує роль галузевого стандарту.

    Створена ИНВИТРО в 2007 році Вища медична школа - найбільше в країні недержавна освітня установа, в якому щорічно навчання і професійну перепідготовку проходять тисячі лікарів.

    Якість послуг ИНВИТРО підтверджено на державному та міжнародному рівнях **.

    'За результатами дослідження, проведеного АТ «РосБізнесКонсалтинг»

    "2017 року компанія стала лауреатом Премії Кабінету Міністрів України в області якості, а в 2016 році стала першою медичною лабораторією в Європі, що пройшла сертифікацію за програмою верифікації" Шість сигм ". Це означає, що система якості лабораторних досліджень ИНВИТРО знаходиться на рівні світових лідерів: похибки статистично можливі в 3,4 (трьох цілих чотирьох десятих) випадків з мільйона.

    биомаркером для оцінки ефекту анаболической терапії остеопорозу теріпаратіда.

    Маркери резорбції кісткової тканини

    Дезоксипіридинолін

    Молекули колагену кісткової тканини у вигляді фібрил ко-валентно зшиті між собою в потрійний спіральної структурі білка залишками пірідиноліну і дезоксіпірі-діноліна. Дезоксипіридинолін більш специфічний для кісткової тканини, ніж піридинолін, який також міститься в хрящової тканини. Наявність Дезоксипіридинолін в сечі відображає процес деградації колагену [21, 22]. Для оцінки кісткової резорбції вимірюють креатинін в сечі і виражають результат у вигляді відносини дезоксіпірі-діноліна до креатиніну, щоб скорегувати розведення сечі [21]. Метод не є специфічним для остео-пороза, оскільки Дезоксипіридинолін піддається метаболізму в нирках і печінці, що впливає на точність результату при супутніх захворюваннях цих органів [18-23]. Крім того, Дезоксипіридинолін володіє значною добової варіабельністю [24].

    З-кінцевого телопептиду колагену 1-го типу

    Для оцінки резорбції кісткової тканини одним з найбільш інформативних показників є С-кінцевого телопептиду колагену 1-го типу (СТХ або b-CrossLaps) [21]. СТХ - це білковий фрагмент, що утворюється при руйнуванні колагену 1-го типу. Продукти деградації колагену можна визначати як в сечі, так і в сироватці, але другий спосіб більш зручний. На тлі антірезорбтівного лікування остеопорозу рівень СТХ швидко знижується [25, 26], тому для оцінки ефективності відповіді на терапію і комплаентности пацієнта рекомендується визначати СТХ початково і через 3 міс від початку терапії [1]. Раніше передбачалося, що СТХ може використовуватися для прогнозування розвитку остеонекрозу нижньої щелепи, пов'язаного з терапією бісфосфонатами, проте в подальшому було доведено, що СТХ не має прогностичного значення в цьому відношенні [27]. Слід зазначити, що СТХ схильний добовому ритму з досягненням піку в другій половині ночі і вдень (з 11:00 до 15:00), тому забір крові для визначення рівня СТХ проводиться вранці натщесерце [28]. На значення СТХ також впливає порушення функції нирок. Так, наприклад, у пацієнтів, які отримують терапію гемодіалізом, рівень СТХ може збільшуватися в 5 разів [29].

    Генетичні предиктори розвитку остеопорозу

    Поліморфізм гена COL1A1

    Колаген 1-го типу є найбільш поширеним білком сполучної тканини, тоді як ген COL1A1 кодує a1 ланцюг колагену 1-го типу. Мутації, що зачіпають COL1A1, змінюють структурно-функціональні характеристики колагену в складі кісткового матриксу [30]. Найбільш часто подібні гетерозиготні мутації призводять до розвитку різних за важкістю варіантів недосконалого остеогенезу [30, 31].

    Одним з найбільш широко вивчених є поліморфізм сайтів зв'язування Sp1 в гені COL1A1. В літературі наводяться дані, що поліморфізм COL1A1 Sp1 є клінічно значущим предиктором остеопоротіче-ського перелому в загальній популяції [32]. Аллели COL1A1 Sp1 пов'язані з незначним зниженням МПК і значним збільшенням ризику остеопоротичних переломів, особливо компресійних переломів тіл хребців [33]. У російському дослідженні поліморфізму в генах a1 ланцюга білка колагену 1-го типу за участю 483 жінок було виявлено, що у пацієнтів, гомозиготних по функціонально неповноцінного аллелю s гена COL1A1, ймовірність розвитку остеопорозу збільшується в 4,7 рази [34].

    Поліморфізм гена CALCR

    CALCR відомий як ген рецептора кальцитоніну [35]. Кальцитонін - це потужний інгібітор резорбції кістки остеокластами, в основному продукується С-клітинами щитовидної залози [36]. Також ген CALCR відповідає за пов'язаний з геном кальцитоніну пептид (CGRP), що представляє собою 37-амінокислотний нейропептид, екс-прессіруемий в клітинах центральної і периферичної нервової системи і є регулятором тонусу судин [35, 37]. Секреція кальцитоніну частково залежить від естрогенів, і представляється можливим, що зниження секреції кальцитоніну в постменопаузі є фактором ризику розвитку постменопаузального остеопорозу [38]. Зміна структури рецепторів до кальцитоніну на остеокластах, клітинах нирок, печінки та інших тканин відбивається на їх функціональної активності, з чим пов'язана велика ступінь кісткової резорбції у носіїв поліморфізму с.1377 С / Т (ге1801197) гена CALCR [39]. Також в дослідженнях спостерігали асоціація генотипу СС (варіант с.1340Т>С, ген CALCR) з більш високою МПК, ніж генотип ТТ (р = 0,041) [40]. Однак результати досліджень асоціації поліморфізму гена CALCR досить суперечливі і варіюють в залежності від етнічних особливостей популяції. У російській популяції найбільш часто зустрічався генотип ТЗ при низькій поширеності генотипу СС, що можна порівняти з результатами, отриманими в європейській популяції [41, 42]. Разом з тим всередині російської популяції виявлена ​​різна частота генотипів поліморфізму ^ 11801197 гена СALCR між жінками російської і татарської національності [43]. Таким чином, прогностична цінність наявності поліморфізмів в гені CALCR в російській популяції вивчена недостатньо.

    Поліморфізм гена VDR

    Активні метаболіти вітаміну D здійснюють біологічні ефекти за допомогою зв'язування зі специфічними рецепторами вітаміну D (VDR) в тканинах. VDR широко представлені в організмі, причому не тільки в класичних органах-мішенях, таких як кістки, нирки, кишечник, але і в головному мозку, серці, ендотелії судин, клітинах гладеньких м'язів, підшлункової, передміхурової і околощітовідной залозах, шкірі та інших органах [44 ]. Тому цілий ряд робіт присвячений впливу поліморфізму гена VDR не тільки на кістковий обмін, але і на інші системи та органи. Останнім часом все більше визнання набувають наступні поліморфізм гена: VDR Ара1, VDR BsmI, VDR Cdx2, VDR FokI і VDR TaqI, оскільки все більше досліджень підтверджують їх асоціацію з декількома захворюваннями, в тому числі і з постменопаузального остеопорозу [45, 46], проте результати суперечливі. Згідно з останнім метаана-лізу [47] була виявлена ​​кореляція між поліморфізмом VDR Ара1, VDR FokI і розвитком постменопаузальной-го остеопорозу. Аналіз підгруп показав, що поліморфізм VDR Ара1 значно знижує ризик розвитку остеопорозу у жінок в постменопаузі. В азіатських популяціях VDR BsmI і VDR FokI були пов'язані з підвищеним ризиком розвитку постменопаузального остеопорозу [47].

    Важливо відзначити, що всі отримані результати вивчення поліморфізму зазначених генів, як способу виявлення генетичних предикторів розвитку остеопорозу, мають невеликі розміри вибірки і зачіпають певні групи населення, внаслідок чого результати потребують підтвердження або спростування додатковими дослідженнями [48-50].

    висновок

    У цьому огляді проаналізовано основні маркери остеопорозу, мають інтерес як для оцінки про-

    процесів кісткового метаболізму, так і з метою генетичного скринінгу. Частина проаналізованих маркерів слід розглядати як стандартні в практиці клініциста, тоді як інші потребують подальших дослідженнях з розширенням доказової бази і мають хороші перспективи.

    Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

    Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

    Література / References

    1. Мельниченко Г.А., Біла Ж.Е., Рожінская Л.Я. та ін. Федеральні клінічні рекомендації з діагностики, лікування та профілактики остеопорозу. Проблеми ендокринології. 2017; 63 (6): 392-426.

    [Mel'nichenko G.A., Belaia Zh.E., Rozhinskaia L.Ia. et al. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike, lecheniiu i profilaktike osteoporoza. Problemy endokrinologii. 2017; 63 (6): 392426 (in Russian).]

    2. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND. Hypercalcemia and cancer: Differential diagnosis and treatment. CA Cancer J Clin 2018; 68 (5): 377-86. DOI: 10.3322 / caac.21489

    3. Попова І.Ю., Гребенникова Т.А., Тюльпаков А.Н. та ін. Рідкісні захворювання кісткової тканини: клінічне спостереження сім'ї з недосконалим остеогенез і фосфопеніческой формою остемаляціі. Остеопороз і остеопатії. 2018; 21 (1): 28-33.

    [Popova I.Iu., Grebennikova T.A., Tiul'pakov A.N. et al. Redkie zabolevaniia kostnoi tkani: kliniche-skoe nabliudenie sem'i s nesovershennym osteogenezom i fosfopenicheskoi formoi ostemaliatsii. Osteoporoz i osteopatii. 2018; 21 (1): 28-33 (in Russian).]

    4. Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, Collins MT. Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer 2011 року; 18 (3): R53-77. DOI: 10.1530 / ERC-11-0006

    5. Hlaing TT, Compston JE. Biochemical markers of bone turnover - uses and limitations. Ann Clin Biochem 2014; 51 (Pt 2): 189-202. DOI: 10.1177 / 0004563213515190

    6. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nature Reviews Endocrinology 2016 року; 12 (4): 233-46. DOI: 10.1038 / nrendo.2016.14

    7. Wheater G, Elshahaly M, Tuck S et al. The clinical utility of bone marker measurements in osteoporosis. J Translat Med 2013; 11: 201.

    8. Ларіна В.М., Міхайлусова В.П., Распопова Т.Н. Застосування біохімічних маркерів кісткового обміну в повсякденній діяльності лікаря. Лікувальна справа. 2015; 2: 10-4. [Larina V.N., Mikhailusova V.P., Raspopova T.N. Primenenie biokhimicheskikh markerov kostnogo obmena v povsednevnoi deiatel'nosti vracha. Lechebnoe delo. 2015; 2: 10-4 (in Russian).]

    9. Rathore B, Manisha S, Vishnu K, Aparna M. Osteocalcin: an emerging biomarker for bone turnover. Int J Res Med Sci 2016 року; 4 (9): 3670-4. doi.org/10.18203/2320-6012.ijrms20162899

    10. Панкратова Ю.В., Пігарова Е.А., Дзеранова Л.К. Вітамін К-залежні білки: остеокальцин, матриксний Gla-білок і їх внекостного ефекти. Ожиріння і метаболізм. 2013; 2: 11-4. [Pankratova Iu.V., Pigarova E.A., Dzeranova L.K. Vitamin K-zavisimye belki: osteokal'tsin, matriks-nyi Gla-belok i ikh vnekostnye effekty. Ozhirenie i metabolizm. 2013; 2: 11-4 (in Russian).]

    11. Ivaska KK. Urinary Osteocalcin as a Marker of Bone Metabolism. Clin Chem 2005; 51 (3): 618-8. DOI: 10.1373 / clinchem.2004.043901

    12. Jagtap VR, Ganu JV, Nagane NS. BMD and Serum Intact Osteocalcin in Postmenopausal Osteoporosis Women. Ind J Clin Biochem 2010 року; 26 (1): 70-3. DOI: 10.1007 / s12291 -010-0074-2

    13. Біла Ж.Е., Рожінская Л.Я., Мельниченко Г.А. та ін. Можливості маркера кісткового обміну - остеокальцину - для діагностики ендогенного гіперкортицизму та вторинного остео-пороза. Остеопороз і остеопатії. 2011 року; 2: 7-10.

    [Belaia Zh.E., Rozhinskaia L.Ia., Mel'nichenko G.A. i dr. Vozmozhnosti markera kostnogo obmena - osteokal'tsina - dlia diagnostiki endogennogo giperkortitsizma i vtorichnogo osteoporoza. Osteoporoz i osteopatii. 2011 року; 2: 7-10 (in Russian).]

    14. Ayesha A, Vanitha GMN. Serum osteocalcin levels in metabolic syndrome. Int J Clin Biochem Res 2016 року; 3 (4): 453-60. DOI: 10.18231 / 2394-6377.2016.0024

    15. Bilotta FL, Arcidiacono B, Messineo S et al. Insulin and osteocalcin: further evidence for a mutual cross-talk. Endocrine 2017; 59 (3): 622-32. DOI: 10.1007 / s12020-017-1396-0

    16. Reyes Garcia R, Rozas Moreno P, Munoz-Torres M. Osteocalcin and atherosclerosis: A complex relationship. Diabetes Res Clin Practice 2011 року; 92 (3); 405-6. DOI: 10.1016 / j.diabres.2010.08.019

    17. Moser SC, van der Eerden BCJ. Osteocalcin - A Versatile Bone-Derived Hormone. Front Endocrinol 2019; 9: 794. DOI: 10.3389 / fendo.2018.00794

    18. Seibel MJ. Biochemical markers of bone turnover: part I: biochemistry and variability. Clin Biochem Rev 2005; 26: 97-122.

    19. Koivula M-K, Ruotsalainen V, Bjorkman M et al. Difference between total and intact assays for N-terminal propeptide of type I procollagen reflects degradation of pN-collagen rather than denatu-ration of intact propeptide. Ann Clin Biochem 2010 року; 47: 67-71.

    20. Brown JP, Albert C, Nassar BA et al. Bone turnover markers in the management of osteoporosis. Clin Biochem 2009 року; 42: 929-42.

    21. Машейко І.В. Біохімічні маркери в оцінці процесів ремоделювання кісткової тканини при остеопенії і остеопорозу. Журн. Гродненського державного медичного університету. 2017; 2: 149-53.

    [Masheiko I.V. Biokhimicheskie markery v otsenke protsessov remodelirovaniia kostnoi tkani pri osteopenii i osteoporoze. Zhurn. Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2017; 2: 149-53 (in Russian).]

    22. Iftikhar A, Tousif S. Ahmed, Asim T. Review of Bone Turn over Biomarkers for Early Diagnose of Osteoporosis. JAMMR 2018; 26 (8): 1-8.

    23. Greenblatt M, Tsai J, Wein M. Bone turnover markers in the diagnosis and monitoring of metabolic bone disease. Clin Chem 2016 року; 63: 464-74.

    24. Vasikaran S, Cooper C, Eastell R et al. International Osteoporosis Foundation and International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Position on bone marker standards in osteoporosis. Clin Chem Lab Med 2011 року; 49: 1271-4.

    25. Arslan M, Cogendez E, Eken M et al. Serum beta crosslaps as a predictor for osteoporosis in postmenopausal women. Istanbul Tip Fakultesi Dergisi Cilt 2015; 78 (2): 36-40. DOI: 10.18017 / iuitfd.m.13056441.2015.78 / 2.36-40

    26. Riera-Espinoza GS, Cordero Y, Mendoza S et al. Early P1NP Suppression during Treatment of Low Bone Mass Postmenopausal Women with Risedronate 150 mg once-a Month. Ortho Rheum Open Access J 2017; 8 (2): 555732. DOI: 10.19080 / OROAJ.2017.08.555732

    27. Dal Pra KJ, Lemos CAA, Okamoto R et al. Efficacy of the C-terminal telopeptide test in predicting the development of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a systematic review. Int J Oral Maxillofacial Surg 2017; 46 (2): 151-6. DOI: 10.1016 / j.ijom.2016.10.009

    28. Wichers M, Schmidt E, Bidlingmaier F, Klingmuller D. Diurnal rhythm of crosslaps in human serum. Clin Chem 1999; 45: 1858-60.

    29. Delanaye P, Souberbielle J, Lafage-Proust M et al. Can we use circulating biomarkers to monitor bone turnover in CKD haemodialysis patients? Hypotheses and facts. Nephrol Dial Transplant 2013; 29: 997-1004.

    30. Bardai G, Moffatt P, Glorieux FH, Rauch F. DNA sequence analysis in 598 individuals with a clinical diagnosis of osteogenesis imperfecta: diagnostic yield and mutation spectrum. Osteoporosis Int 2016 року; 27 (12): 3607-13. DOI: 10.1007 / s00198-016-3709-1

    31. Малигіна А.А., Гребенникова Т.А., Тюльпаков А.Н., Біла Ж.Е. Недосконалий остеоге-нез як причина летального результату. Остеопороз і остеопатії. 2018; 21 (1): 23-7. [Malygina A.A., Grebennikova T.A., Tiul'pakov A.N., Belaia Zh.E. Nesovershennyi osteogenez kak prichina letal'nogo iskhoda. Osteoporoz i osteopatii. 2018; 21 (1): 23-7 (in Russian).]

    32. Mann V, Ralston S. Meta-analysis of COL1A1 Sp1 polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture. Bone 2003; 32 (6): 711-7. DOI: 10.1016 / s8756-3282 (03) 00087-5

    33. Mann V, Hobson EE, Li B et al. A COL1A1 Sp1 binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality. J Clin Invest 2001; 107 (7): 899-907. DOI: 10.1172 / JCI10347

    34. Москаленко М.В., Асєєв М.В., Котова С.М., Баранов В.С. Аналіз асоціації алелей генів COLLAL, VDR і CALCR з розвитком остеопорозу. Екологічна генетика людини. 2004; 2 (1): 38-43.

    [Moskalenko M.V., Aseev M.V., Kotova S.M., Baranov V.S. Analiz assotsiatsii allelei genov COLLAL, VDR i CALCR s razvitiem osteoporoza. Ekologicheskaia genetika cheloveka. 2004; 2 (1): 38-43 (in Russian).]

    35. Huebner AK, Keller J, Catala-Lehnen P et al. The role of calcitonin and a-calcitonin gene-related peptide in bone formation. Arch Biochem Biophys 2008; 473 (2): 210-7. DOI: 10.1016 / j.abb.2008.02.013

    36. Wimalawansa S. Physiology of Calcitonin and Its Therapeutic Uses. Reference Module Biomed Sci 2018; 1: 178-91. DOI: 10.1016 / B978-0-12-801238-3.95758-1

    37. Russell FA, King R, Smillie S-J et al. Calcitonin Gene-Related Peptide: Physiology and Pathophysiology. Physiological Rev 2014; 94 (4): 1099-142. DOI: 10.1152 / physrev.00034.2013

    38. Chaiya I, Rattanakul C. An impulsive mathematical model of bone formation and resorption: effects of parathyroid hormone, calcitonin and impulsive estrogen supplement. Adv Difference Equations 2017; 2017 (1): 153. DOI: 10.1186 / s13662-017-1206-2

    39. Шиліна Н.М., Сорокіна О.Ю., Иванушкина Т.А. та ін. Вивчення поліморфізму rs11801197 гена рецептора кальцитоніну (CALCR) у жінок і дітей Москви з різним рівнем кісткової міцності. Зап. живлення. 2017; 86 (1): 28-34.

    [Shilina N.M., Sorokina E.Iu., Ivanushkina T.A. et al. Izuchenie polimorfizma rs11801197 gena ret-septora kal'tsitonina (CALCR) u zhenshchin i detei Moskvy s razlichnym urovnem kostnoi prochno-sti. Vopr. pitaniia. 2017; 86 (1): 28-34 (in Russian).]

    40. Zimmermann A, Popp RA, Rossmann H et al. Gene variants of osteoprotegerin, estrogen-, calcitonin- and vitamin D-receptor genes and serum markers of bone metabolism in patients with Gaucher disease type 1. Ther Clinical Risk Management 2018; 14: 2069-80. DOI: 10.2147 / tcrm.s177480

    41. Masi L, Becherini L, Gennari L et al. Allelic variants of human calcitonin receptor: distribution and association with bone mass in postmenopausal Italian women. Biochem Biophys Res Commun 1998; 245 (2): 622-6.

    42. Taboulet J, Frenkian M, Frendo JL et al. Calcitonin receptor polymorphism is associated with a decreased fracture risk in post-menopausal women. Hum Mol Genet 1998; 7 (13): 2129-33.

    43. Мальцев А.В. Дослідження генетичних факторів розвитку постменопаузального остеопорозу в Волго-Уральському регіоні. Автореф. дис. ... канд. біол. наук. Уфа, 2014. [Mal'tsev A.V. Issledovanie geneticheskikh faktorov razviti ia postmenopauzal'nogo osteoporoza v Volgo-Ural'skom regione. Avtoref. dis. ... kand. biol. nauk. Ufa, 2014 (in Russian).]

    44. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357: 266-81.

    45. Qin G, Dong Z, Zeng P. Association of vitamin D receptor BsmI gene polymorphism with risk of osteoporosis: a meta-analysis of 41 studies. Mol Biol Rep 2013; 40: 497-506. https://doi.org/10.1007/s11033-012-2086-x

    46. ​​Chantarangsu S, Sura T, Mongkornkarn S et al. Vitamin D Receptor Gene Polymorphism and Smoking in the Risk of Chronic Periodontitis. J Periodontology 2016 року; 87: 1343-51. https://doi.org/10.1902/jop.2016.160222

    47. Zhang L, Yin X, Wang J et al. Associations between VDR Gene Polymorphisms and Osteoporosis Risk and Bone Mineral Density in Postmenopausal Women: A systematic review and Metaanalysis. Sci Rep 2018; 8 (1): 981. DOI: 10.1038 / s41598-017-18670-7

    48. Jin H, Evangelou E, loannidis JPA, Ralston SH. Polymorphisms in the 5 'flank of COL1A1 gene and osteoporosis: meta-analysis of published studies. Osteoporosis Int 2010 року; 22 (3): 911-21. DOI: 10.1007 / s00198-010-1364-5

    49. Bustamante M, Nogues X, Enjuanes A et al. COL1A1, ESR1, VDR and TGFB1 polymorphisms and haplotypes in relation to BMD in Spanish postmenopausal women. Osteoporosis Int 2006; 18 (2): 235-43. DOI: 10.1007 / s00198-006-0225-8

    50. Sowers M, Willing M, Burns T et al. Genetic Markers, Bone Mineral Density, and Serum Osteocalcin Levels. J Bone Min Res 1999; 14 (8): 1411-9. DOI: 10.1359 / jbmr.1999.14.8.1411

    ІНФОРМАЦІЯ ПРО АВТОРІВ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS

    Гребенникова Тетяна Олексіївна - канд. мед. наук, ст. науч. співр. отд-ня нейроендокрінологіі і остеопатий ФГБУ «НМІЦ ендокринології». E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-1413-1549

    Трошина Вікторія Вадимівна - ординатор ФГБУ «НМІЦ ендокринології». E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.; ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -8330-0495

    Біла Жанна Євгенівна - д-р мед. наук, проф., зав. отд-ням нейроендокрінологіі і остеопатий. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6674-6441

    Tatiana A. Grebennikova - Cand. Sci. (Med.), Endocrinology Research Centre. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-1413-1549

    Viktoriia V. Troshina - Resident, Endocrinology Research Centre.

    E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8330-0495

    Zhanna E. Belaia - D. Sci. (Med.), Full Prof., Endocrinology Research Centre. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6674-6441

    Стаття надійшла до редакції / The article received: 12.03.2019 Стаття прийнята до друку / The article approved for publication: 29.04.2019


    Ключові слова: остеокальцину /лужноїфосфатази /P1NP /COL1A1 /CALCR /ФОСФОР /КАЛЬЦІЙ /OSTEOCALCIN /ALKALINE PHOSPHATASE /PHOSPHORUS /CALCIUM

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити