В огляді розглядається можливість використання липопротеин асоційованої фосфоліпази А2 для оцінки стану атеросклеротичної бляшки (АСБ), а також дискутується питання про включення даного показника в систему стратифікації ризику. Розглянуто механізми регулювання секреції Lp-PLA2 і еe вплив на дестабілізацію АСБ.

Анотація наукової статті з клінічної медицини, автор наукової роботи - Нозадзе Д. Н., Семeнова А. Е., Камінна В. І., Власик Т. Н., Сергієнко І. В.


Authors consider possibility of using lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) for the assessment of atherosclerotic plaque's status and for its risk stratification application. Mechanisms of Lp-PLA2 secretion regulation and Lp-PLA2 impact on the atherosclerotic plaque destabilization are described.


Область наук:

  • клінічна медицина

  • Рік видавництва: 2011


    Журнал: Атеросклероз і дисліпідемії


    Наукова стаття на тему 'Ліпопротеїн асоційована фосфоліпаза А2 нова позиція в системі стратифікації ризику'

    Текст наукової роботи на тему «Ліпопротеїн асоційована фосфоліпаза А2 нова позиція в системі стратифікації ризику»

    ?111

    Ліпопротеїн асоційована фосфоліпаза А2 - нова позиція в системі стратифікації ризику?

    Д.Н. Нозадзе, А.Е. Семeнова, В.І. Камінна, Т.Н. Власик, І.В. Сергієнко

    ФДМ Російський кардіологічний науково-виробничий комплекс МОЗ і СР РФ, Москва

    I Абстракт

    В огляді розглядається можливість використання липопротеин асоційованої фосфоли-пази А2 для оцінки стану атеросклеротичної бляшки (АСБ), а також дискутується питання про включення даного показника в систему стратифікації ризику. Розглянуто механізми регулювання секреції Lp-PLA2 і її вплив на дестабілізацію АСБ.

    Ключові слова: Ліпопротеїн асоційована фосфоліпаза А2, стратифікація ризику, нестабільна атеросклеротична бляшка.

    Lipoprotein-associated phospholipase A2 - a new position in the risk stratification?

    D.N. Nozadze, A.E. Semenova, VI. Kaminnaya, T.N. Vlasik, I.V Sergienko Russian Cardiology Research Complex, Moscow

    Abstract

    Authors consider possibility of using lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) for the assessment of atherosclerotic plaque's status andfor its risk stratification application. Mechanisms of Lp-PLA2 secretion regulation ~ and Lp-PLA2 impact on the atherosclerotic plaque destabilization are described.

    ~ Key words: Lipoprotein-associated phospholipase A2, risk stratification, unstable atherosclerotic plaque.

    Серцево-судинні захворювання займають лідируючу позицію серед причин смертності

    [1]. Оскільки визначення традиційних факторів ризику недостатньо для передбачення виникнення серцево-судинних ускладнень

    [2], великий інтерес викликає вивчення нових запальних протеїнів, які займають важливе місце в патогенезі виникнення нестабільності атеросклеротичної бляшки (АСБ) [3]. Один з таких білків - ліпопротеїнів асоційована фосфоліпаза - Lp-PLA2, яка може бути потенційним маркером нестабільності АСБ [4]. Цей ензим відноситься до сімейства фосфоліпази А2 і продукується моноцитами, огрядними клітинами, клітинами Купфера і Т-лімфоцитами [5]. У плазмі 80% Lp-PLA2 пов'язано з ліпопротеїнами низької щільності (ЛПНЩ), решта 20% пов'язані з ліпопротеїнами високої щільності (ЛВП) і ліпопротеїнами дуже низької щільності [6]. Lp-PLA2 грає важливу роль в гідролізі окислених ЛНП, що веде до утворення лізофосфотіділхоліна, який є медіатором запалення і про-атерогенним фактором [3]. Лізофосфотіділхо-лін - сильний хемоаттрактанти для макрофагів і Т-лімфоцитів, він індукує міграцію гладком'язових клітин, порушує функцію ендотелію і стимулює експресію молекул адгезії і цито-кинов [7, 8]. Однак слід зазначити, що є ряд досліджень, в яких описується протизапальна роль Lp-PLA2 [9, 10, 11]. У даних роботах говоритися, що Lp-PLA2 має здатність гідролізувати фактори, що активують

    тромбоцити [37]. Також є думка, що Lp-PLA2 може володіти антиатерогенним ефектом в тих випадках, коли підвищений одночасно її рівень і рівень ЛВП, дана робота була експериментальною [12].

    Слід відрізняти Lp-PLA2 від секреторною фосфоліпази (sPLA2). sPLA2 - це інший ензим з сімейства фосфолипаз. Він також розглядався як предиктор ІХС. sPLA2 є білком гострої фази, активність якого регулюється запальними маркерами. На відміну від Lp-PLA2 його рівень корелює з рівнем С-реактивного білка (СРБ). Визначення sPLA2 не знайшло широкого поширення в клінічній практиці, поясненням служить його низька специфічність, хоча дослідження тривають [13, 37].

    Зв'язок Lp-PLA2 і атеросклерозу вивчалася в експериментальних роботах. Так Накктеп Т. з співавторами продемонстрували, що у кроликів з атеросклеротичним ураженням збільшена концентрація Lp-PLA2 в плазмі [14]. Дослідження на мишах показали, що збільшення концентрації Lp-PLA2 і ароВ100 в плазмі крові веде до посилення процесів атерогенезу [15]. У цій же роботі показано, що рівень Lp-PLA2 зростає після моделювання запального процесу у мишей [16].

    Є ряд великих епідеміологічних досліджень, в яких вивчалася зв'язок виникнення серцево-судинних ускладнень з рівнем Lp-PLA2. Результати цих досліджень не завжди однозначні.

    41

    У зарубіжних джерелах зустрічається багато публікацій, що стосуються оцінки концентрації Lp-PLA2убольнихсразлічнимісердечно-судинними захворюваннями. Проведено оцінку зв'язку рівня Lp-PLA2 co смертністю у пацієнтів з серцевою недостатністю (СН), ролі в стратифікації ризику. При обстеженні 646 пацієнтів з СН, 51% яких становили жінки (середній вік 76 років), показана прямий зв'язок рівня Lp-PLA2 з чоловічою статтю і рівнем холестерину (ХС) ЛНП, і зворотна - із застосуванням статинів і на цукровий діабет. За весь період спостереження (21 місяць) померло 213 пацієнтів. Підвищений рівень Lp-PLA2 асоціювався з високим ризиком смертності. Цей зв'язок змінювалася залежно від віку, особливо чітко вона простежувалася у пацієнтів молодше 80 років [17].

    При аналізі зв'язку Lp-PLA2 з коронарним і аортальним атеросклерозом у 2171 пацієнта в великому популяційному дослідженні (Dallas Heart Study) виявлено, що рівень (але не активність) Lp-PLA2 вище у пацієнтів обох статей, якщо у них діагностовано коронарний кальциноз. Рівень і активність LP-PLA2 були вище, а товщина аортальной стінки більше у жінок з атеросклеротичним ураженням аорти. Після коригування традиційних факторів ризику і нормалізації рівня СРБ, рівень і активність Lp-PLA2 були асоційовані з атеросклеротичним ураженням черевної аорти або збільшенням товщини аортальной стінки у пацієнтів обох статей. У той же час, рівень Lp-PLA2 у чоловіків помірно асоціювався з коронарним кальцинозом. Дані дослідження дозволяють припускати, що Lp-PLA2 впливає на клінічну картину не стільки стимулюючи атерогенез, скільки викликаючи нестабільність АСБ [18].

    557 чоловіків і 500 жінок, середній вік яких становив 72 роки, спостерігалися протягом 26 років в The Rancho Bernardo Study. У 228 з них відзначалися серцево-судинні події, з яких 38% були фатальними. Підвищений рівень Lp-PLA2 значно збільшував точність стратифікації ризику в порівнянні з традиційними факторами ризику. Автори акцентували увагу на цьому результаті, так як рівень ХС ЛНП не прогнозує розвиток ІХС або інсульту у літніх пацієнтів [19].

    Raichlin E. з співавторами вважають, що знаючи концентрацію Lp-PLA2, можна судити про обсяг АСБ. У пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця, через 5 років рівень Lp-PLA2 в крові становив 219 ± 65 нг / мл і позитивно корелював із середнім об'ємом АСБ і негативно - з просвітом судини [20]. В роботі Robins S.J. з співавторами вперше оцінювалася прогностична значимість Lp-PLA2 при відсутності підвищеного рівня ХС ЛНП (менше 3,0 ммоль / л) в популяції хворих з низьким ХС ЛВП (менше 0,8 ммоль / л). Рівень Lp-PLA2 було виміряно початково і на тлі 6-ти ме-

    сячної лікування гемфіброзилом у тисячу чотиреста п'ятьдесят одна пацієнта. У тих випадках, коли рівень Lp-PLA2 знаходився у верхньому квартиль, також відзначався найбільш високий рівень ХС ЛНП і найбільш низький рівень ХС ЛВП (р < 0,0001), що супроводжувалося збільшенням частоти розвитку інфаркту міокарда (ІМ), інсульту і смерті від ішемічної хвороби серця (р = 0,03). Модель пропорційних ризиків Кокса показала, що збільшення концентрації Lp-PLA2 на 1 стандартне відхилення веде до збільшення ризику розвитку серцево-судинних ускладнень (відношення ризиків HR 1,17, 95% довірчий інтервал CI 1,04-1,32). Незважаючи на помірне зниження рівня Lp-PLA2 на тлі лікування гемфіброзилом, при більш високому вихідному рівні даного показника відзначалося достовірне зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень [21].

    Проведено дослідження зв'язку Lp-PLA2 і ішемічного інсульту у жінок похилого віку. Був оцінений ризик розвитку інсульту при підвищеному рівні Lp-PLA2 і при призначенні гормональних препаратів. Серед тих, хто спочатку не отримував гормональну терапію при підвищеному рівні СРБ і Lp-PLA2, відзначалося збільшення числа інсультів більш ніж в 2 рази в порівнянні з тими пацієнтками, у кого рівень обох цих біомаркерів ні підвищений. Пацієнтки, які отримують гормональну замісну терапію, мали більш низький рівень Lp-PLA2. Ці результати не суперечать результатам проведених раніше досліджень, які показали зниження Lp-PLA2 при терапії естрогенами [22].

    Підвищення рівня Lp-PLA2 може з високою ймовірністю прогнозувати розвиток комбінованих серцево-судинних подій, особливо на тлі метаболічного синдрому. У дослідженні A Population-Bazed Cohort Study був вивчений ризик розвитку незалежних один від одного випадків гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК) і ІХС за 10-річний період спостереження. У дослідження включили 347 пацієнтів. За час спостереження у 195 була діагностована ІХС та у 152 - ГПМК. У нижньому терціль концентрації Lp-PLA2 відносний ризик розвитку ІХС та ішемічного інсульту склав 0,95 (0,65-1,40) і 1,92 (1,20-3,10) відповідно. Отримані дані дозволили зробити висновок, що підвищення рівня і активності Lp-PLA2, незалежно від встановлених факторів ризику, тісно пов'язане з розвитком ішемічних інсультів. При нормалізації рівня ліпідів в крові не відзначалося зв'язку між підвищенням рівня Lp-PLA2 і випадками розвитку ІХС. Це може бути обумовлено тим, що у пацієнтів, що спостерігалися в даному дослідженні, рівень ХС ЛНП був відносно високий (середній рівень ХС ЛНП становив 4,5 ммоль / л). Прогнозувати розвиток ГПМК при підвищенні ХС ЛНП з тієї ж високою часткою ймовірності, як у випадку розвитку ІХС, не можна, так як рівень ХС ЛНП є предиктором розвитку ІХС, але не

    Огляди

    lllllll

    інсульту. При цьому підвищений рівень ХС ЛНП не може знизити прогностичну цінність збільшення рівня Lр-PLA2 при оцінці ризику розвитку ГПМК [23]. 2

    За результатами 10-річного проспективного дослідження було проведено аналіз ризику розвитку серцево-судинних подій, - серцева смерть, інфаркт міокарда, інсульт, тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), - у пацієнтів 40-79 років. Високий ризик розвитку серцевої смерті, ІМ, інсульту, ТЕЛА відзначений при рівні Lp-PLA2 в верхньому терціль (95% при довірчому інтервалі 1,11,4), р = 0,008. Таким чином, якщо рівень Lp-PLA2 знаходився у верхньому терціль, то він виступав як додатковий фактор ризику [24].

    У дослідженні A Multi-Marker Approach: The North Wuerttemberg and Berlin Infarction Study-II (NOBIS-II) спостерігали 429 пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС). Протягом 7 годин від появи симптомів у цих пацієнтів визначали в крові рівень ряду біомаркерів: тропо-нина, NTproBNP і Lp-PLA2. Потім протягом наступних 42-х днів вивчали зв'язок рівнів цих біомаркерів з розвитком великих несприятливих коронарних подій. Всі три біомаркери були важливими і незалежними предикторами коронарних подій. Зміна рівня високочутливого СРБ не мало прогностичної цінності. У 56 пацієнтів з негативним тестом на визначення тропоніну, помірно підвищеним показником NTproBNP і рівнем Lp-PLA2 > 210 нг / мл були зареєстровані великі несприятливі події, а відносний ризик їх розвитку склав 2,6 (1,1-6,6).

    У дослідженні The Malmo Diet and Cancer Study спостерігали 4480 пацієнтів без цукрового діабету. За 10-річний період спостереження було зафіксовано 261 випадок розвитку серцево-судинних захворювань. Високий рівень Lp-PLA2 і наявність метаболічного синдрому були додатковими прогностичними факторами розвитку серцево-судинних подій у цих пацієнтів. Дані, отримані в цьому дослідженні, дозволяють рекомендувати визначення рівня Lp-PLA2 для прогнозування серцево-судинного ризику у пацієнтів з метаболічним синдромом, що відносяться до групи помірного ризику розвитку серцево-судинних захворювань [25].

    У 2007 році опублікований метааналіз результатів досліджень по Lp-PLA2 [26]. Було проаналізовано 119 статей і абстрактів. У всіх статтях враховувалося наявність традиційних факторів ризику - стать, вік, куріння, систолічний АТ, діабет, індекс маси тіла, рівень ХС ЛНП і ХС ЛВП, рівень СРБ. Даний метааналіз продемонстрував чіткий зв'язок між рівнем Lp-PLA2 і ризиком розвитку ІХС. Оцінка співвідношення шансів дозволила пояснити невідповідності в результатах досліджень. Суперечливі дані (відсутність зв'язку рівня Lp-PLA2 і ризику розвитку

    ускладнень), отримані в роботі Blake G.J. з співавторами, можна пояснити малою кількістю пацієнтів і переважанням в вибірці жінок середнього віку, які приймають гормональні препарати [27]. Ballantyne C.M. з співавторами оцінили велику популяцію пацієнтів, але виражена кореляція рівня Lp-PLA2 з ризиком розвитку ІХС була знайдена тільки в підгрупі з низьким рівнем ХС ЛНП (менше 3,4 ммоль / л) [28].

    Дослідження, в яких оцінювалася роль Lp-PLA2 як чинника, що впливає на стратифікацію ризику, наведені в таблиці 1.

    Результати проведеного метааналізу показали, що Lp-PLA2 може бути використана для стратифікації кардіоваскулярного ризику.

    Традиційні фактори ризику дозволяють прогнозувати перебіг захворювання у багатьох, але не у всіх хворих. У 10-20% хворих на ішемічну хворобу серця фактори ризику відсутні, в 35% випадків у померлих хворих на ішемічну хворобу серця рівень ХС ЛНП при ретроспективної оцінки виявився менш 5,2 ммоль / л [41, 42]. Методи стратифікації ризику, які використовуються в даний час (Фрамінгемского шкала, SCORE) не дозволяють точно визначити, у якого пацієнта і коли розвинеться будь-яке ускладнення. Запалення відіграє велику роль у розвитку таких випадків ІХС, як ОКС, ІМ, раптова смерть, нестабільна стенокардія, інсульт. Як відомо, новий фактор ризику повинен відповідати таким вимогам [43]:

    1. Простота і достовірність вимірювання. наявність

    референсних значень норми.

    2. Параметр повинен бути незалежним чинником

    ризику великих ускладнень ІХС.

    3. Параметр повинен мати здатність уве-

    лічівает ступінь ризику при внесенні в систему стратифікації.

    4. Зміна тактики лікування у пацієнтів з з-

    трансформаційних змін величиною ризику повинно супроводжуватися зниженням ускладнень.

    5. Якщо 2 і більше фактори ризику мають рівну

    прогностичну значимість, вибір на користь якого-небудь з них повинен проводитися з урахуванням простоти відтворення, доступності, вартості та безпеки.

    Lp-PLA2 відповідає всім цим критеріям, тому її можна розглядати як фактор серцево-судинного ризику.

    Медикаментозне зниження рівня Lp-PLA2.

    У зв'язку зі встановленою зв'язком між підвищеним рівнем Lp-PLA2 і зростанням ризику серцево-судинних ускладнень в даний час активно вивчається ефективність зниження даного маркера. Інформація про те, що гіполіпідемі-етичні препарати, зокрема статини, знижують рівень Lp-PLA2 (певний як по масі, так і за активністю), говорить про те, що Lp-PLA2 можна розглядати як мішень для дії терапії з метою придушення процесів запалення і досягнення стабілізації АСБ [44].

    43

    Таблиця 1. Дослідження, в яких оцінювалася роль Lp-PLA2 як чинника, що впливає на стратифікацію ризику. (Адаптовано з С.А. Garza, VM. Montori, J.P. Mcconnell. Association Between Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and Cardiovascular Disease: A Systematic Review. Mayo Clin Proc. February 2007; 82 (2): 1 59-165).

    Дослідження ССЗ Lp-PLA, визна. N Років Длит, років ФР

    Blake et al, 19, 2001., (WHS) [27] Нефат. ІМ, Інсульт Маса 246 >45 3 Вік, куріння, ЛНП, ЛВП, ІМТ, АГ, СД, ПІКС

    Packard et al, 20, 2000., (WOSCOPS) [29] Нефат. ІМ, реваскул, СС смерть Маса 1740 45 70 5 Вік, куріння, фібриноген, лейкоцит., СРБ, сад, ТГ, ЛПНЩ, ЛВП

    Ballantyne et al, 21, 2004 року (ARIC) [28] Нефат. ІМ, реваскул, СС смерть Маса тисячі триста сорок вісім 45- 64 6 Вік. пол, race, куріння, сад, ЛНП, ЛВП, СД, СРБ

    Koenig el al, 22, 2004 року (MONICA) [30] Фат. або нефат. ІМ, раптова смерть Маса 934 45-64 14 Вік, сад, ХС / ЛВП, ІМТ, куріння, СД, алкоголь

    Blaiikenberg et al, 23, 2003 (AtheroGene) [31] Стеноз КА >30% Актив. 973 >40 - Вік, стать, ІМТ, куріння, АГ, ЛНП, ЛВП, ТГ

    Brilakis et al, 24, 2004 [32] НС, ІМ, СС смерть, інсульт Маса 504 26- 76 4 Вік, стать, куріння, АГ, ХС, ЛВП, ТГ, СРБ

    Home et al, 25, 2005 (IHCS) [33] КАГ Маса 1493 NR - -

    Oei et al, 26, 2005 (Rotterdam Study) [34] Фат. або нефат. ІМ, СС смерть Актив. 2128 > 55 7.2 Вік, стать, ІМТ, АГ, СД, куріння, ЛНП, СРБ, фібриноген, лейкоцит., Дігоксин

    Winkler et al, 27 2005 (Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study) [35] Стеноз КА >20% Актив. 3148 43- 76 - Вік, стать, ІМТ, сад, СД, куріння, СРБ, лейкоцит, алкоголь

    Khusevinova et al, 28, 2005 [36] Стеноз КА >50% Маса 791 40 68 - Вік, стать, ІМТ, Куріння, алкоголь, АГ, СД

    Persson et al, 29 2005 (Malmo Diet and Cancer Study) [37] Фат. або нефат. ІМ, СС смерть, інсульт Актив. 5186 NR 9.4 Вік, стать, АГ СД, ІМТ, куріння, ліпіди, СРБ

    Koenig et al, 30, 2006 (KAROLA study) [38] Фат. або Нефат. ІМ, інсульт Маса and Актив. Тисяча п'ятьдесят один 30- 70 4 Вік, стать, куріння, ІМ, СД, ЛВП, ЛНП, ІАПФ, NT-pro BNP

    Gerber et al, 31 2006 [39] Смерть Маса 241 NR 1 Вік, стать, АГ ІМТ, СД, куріння, ЛНП, фВ, СРБ, реперф., Реваск.

    Corserti et al, 32 2006 (THROMBO) [40] СС смерть, ІМ, НС Актив. 766 >21 2.2 ІМ, ФВ, апоВ, ХС, ІМТ

    АГ артеріальна гіпертонія, Актив. - визначення рівня Lp-PLA2 по активності, ІМТ - індекс маси тіла, КА - коронарна артерія, Маса - визначення рівня Lp-PLA2 по масі, Нефат. ІМ - нефатальний інфаркт міокарда, НС - нестабільна стенокардія, сад - систолічний артеріальний тиск, СД - цукровий діабет, СРБ - С-реактивний білок, СС - серцево-судинний, ССЗ - серцево-судинні захворювання, Фат. ІМ - фатальний інфаркт міокарда, ФВ - фракція викиду лівого шлуночка, ФР - фактори ризику, ХС - холестерин.

    44

    У подвійному сліпому, рандомізованому дослідженні Wang Z.N. і співавторів показано значне зниження експресії гена Lp-PLA2 у 40 хворих на ІХС через 12 тижнів прийому аторвастатину в дозах 20 і 80 мг / сут [45]. У проспективному рандом мізорованном дослідженні RADAR (Rosuvastatin and Atorvastatin in different Dosages And Reverse cholesterol transport) вивчалася дія розуваста-твань і аторвастатину в субпопуляції з 80 хворих з встановленим серцево-судинним захворюванням. Це були пацієнти у віці від 40 до 80 років з низьким рівнем ХС ЛВП (< 1,0 ммоль / л), які після 6 тижнів дотримання гіполіпі-деміческой дієти були рандомізовані для прийому аторвастатину 20 мг / добу (n = 41) або ро-зувастатіна 10 мг / добу (n = 39). Дози препаратів титрувалися з 6-ти тижневим інтервалом протягом 12 тижнів до 80 мг / сут аторвастатина і 40 мг / сут розувастатину. За час періоду спостереження, що становив 18 місяців, показано значне зниження рівня Lp-PLA2 (маси і активності) на тлі прийому обох статинів, p < 0,001. Більш виражене зниження активності Lp-PLA2 спостерігалося при прийомі розувастатину (p = 0.04) [46].

    Терапія статинами достовірно знижує рівень Lp-PLA2 як в плазмі крові, так і в АСБ, стримуючи локальний запальний відповідь і підвищуючи стабільність АСБ шляхом придушення запалення і зниження апоптозу макрофагів [47]. В експериментальній роботі Qiao Z. зі співавторами вивчався вплив симвастатину на експресію Lp-PLA2 в АСБ і активність Lp-PLA2 в плазмі і тканинах аорти з атеросклеротичним поразкою. Показано придушення Lp-PLA2 симвастатином у всіх випадках [48].

    Поки що немає даних про користь зниження Lp-PLA2 для прогнозу хворих. Нещодавно розпочато два великих дослідження з оцінки захворюваності і смертності із застосуванням дарапладіба, антагоніста Lp-PLA2, оцінкою його ефективності і безпеки, - STABILITY і SOLID-TIMI 52 [44].

    STABILITY - The STabilisation of Atherosclerotic plaque By Initiation of darapLadIb TherapY - це рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе з паралельними групами дослідження, яке проводиться в декількох центрах. У ньому вивчається вплив препарату Дарапладіб на рівень Lp-PLA2 у хворих на ішемічну хворобу серця (чоловіки і дружин-

    щини старше 18 років), які отримують стандартну антиангінальну терапію. Дарапладіб знижує активність Lp-PLA2, причому автори розраховують довести дозозалежний ефект: чим вище доза, тим сильніше пригнічення. Дарапладіб впливає як на активність Lp-PLA2 в плазмі, так і в АСБ. Очікується, що подібна терапія дозволить стабілізувати АСБ. Дослідження STABILITY включає 15500 пацієнтів, які рандомізовані на 2 групи. Половина учасників отримує 160 мг дарапладіба на добу, половина - плацебо. Тривалість спостереження повинна скласти 3 роки, дослідження розпочато в 2008 році, публікація результатів запланована на 2012 рік.

    Первинними точками є будь серцево-судинної подія: смерть, нефатальний ІМ, нефатальний інсульт. Вторинними кінцевими точками є композитні результати: серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт ІМ або екстрена реваскуляризация, госпіталізація в зв'язку з виникненням нестабільної стенокардії [49].

    Дослідження SOLID-TIMI 52 (The Stabilisation of pLaque Using darapladib -Thrombolysis In Myocardial Infarction 52) налічує 1 1500 пацієнтів з 40 країн. Це рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження, що включає чоловіків і жінок з ОКС. Мета дослідження - оцінити клінічну ефективність дарапладіба в порівнянні з плацебо. Пацієнти, як основної групи, так і групи порівняння, також отримують аспірин, статини і гіпотензивні препарати. Лікування дарапладібом в дозі 160 мг / сут починають на 30-ту добу ОКС. Дослідження SOLID-TIMI 52 є дослідженням III фази. Його планується припинити, коли будуть зареєстровані 1500 випадків виникнення великих коронарних подій, до яких відносяться смерть від серцево-судинних причин, нефатальний ІМ або інсульт [50].

    Таким чином, рівень Lp-PLA2 може виявитися важливим фактором для стратифікації ризику. Ведуться дослідження по лікарського впливу на рівень Lp-PLA2. Однак для того, щоб розглядати Lp-PLA2 як мішень для медикаментозної терапії, необхідні подальші дослідження.

    Список літератури

    1. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics - 2005. Dallas, Tex: American Heart Association; 2005.

    2. Peyser PA, Bielak LF., Chu J.S., et al. Heritability of coronary artery calcium quantity measured by electron beam computed tomography in asymptomatic adults. Circulation. 2002; 106: 304-8.

    3. Ridker PM., Cushman M., Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men [published correction appears in N EnglJ Med. 1997; 337: 356]. N EnglJ Med. 1997; 336: 973-9.

    4. Macphee CH. Lipoprotein-associated phospholipase A2: a potential new risk factor for coronary artery disease and a therapeutic target. Curr Opin Pharmacol. 2001; 1: 121-5.

    5. Asano K., Okamoto S., Fukunaga K., et al. Cellular source (s) of plateletactivating-factor acetylhydrolase activity in plasma.

    Biochem Biophys Res Commun. 1999; 261: 511-4.

    45

    6. Caslake MJ., Packard CJ, Suckling KE. et al. Lipoprotein-associated phospholipaseA (2), platelet-activating factor acetylhydro-lase: a potential new risk factor for coronary artery disease. Atherosclerosis. 2000; 150: 413-9.

    7. Dada N., Kim N.W., Wolfert RL. Lp-PLA2: an emerging biomarker of coronary heart disease. Expert Rev MolDiagn. 2002; 2: тисяча сімсот двадцять дві.

    8. Quinn M.T, Parthasarathy S., Steinberg D. Lysophosphatidylcholine: a chemotacticfactorfor human monocytes and its potential role in atherogenesis. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 2805-9.

    9. Yamada Y., Ichihara S, Fujimura T. et al. Identification of the G994 ​​^ T missense in exon 9 of the plasma platelet-activat-ingfactor acetylhydrolase gene as an independent risk factorfor coronary artery disease inJapanese men. Metabolism. 1998; 47: 177-81.

    10. Yamada Y., Yoshida H., Ichihara S. et al. Correlations between plasma platelet-activating factor acetylhydrolase (PAFAH) activity and PAFAH genotype, age, and atherosclerosis in aJapanese population. Atherosclerosis. 2000; 150: 209-16.

    11. Yamamoto I, Fujitsu J, Nohnen S., et al. Association of plasma PAF acetylhydrolase gene polymorphism with IMT of carotid arteries inJapanese type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2003; 59: 219-24.

    12. Tsaoussis V., Vakirtzi-Lemonias C. The mouse plasma PAF acetylhydrolase, II: it consists of two enzymes both associated with the HDL.J Lipid Mediat Cell Signal. 1994; 9: 317-31.

    13. Boekholdt SM, Keller T.T., Wareham NJ. et al. Serum levels of type II secretory phospholipase A2 and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women: the EPIC-Norfolk Prospective Population Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25 (4): 839-46.

    14- Hakkinen T., LuomaJ.S., Hiltunen M.O. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A (2), platelet-activating factor acetylhydrolase, is expressed by macrophages in human and rabbit atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 2909-17.

    15- Singh U., Zhong S., Xiong M. et al. Increased plasma non-esterifiedfatty acids and platelet-activatingfactor acetylhydrolase are associated with susceptibility to atherosclerosis in mice. Clin Sci (Lond). 2004; 106: 421-32.

    16. Memon RA, FullerJ., Moser AH. et al. In vivo regulation of plasma platelet-activatingfactor acetylhydrolase during the acute phase response. AmJ Physiol. 1999; 277 (1, pt 2): R94-R103.

    17. Gerber Y, Dunlay SM, Jaffe AS et al. Plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 levels in heartfailure: association with mortality in the community.Atherosclerosis. 2009Apr; 203 (2): 593-8. Epub 2008Aug 7.

    18. Brilakis E.S, Khera A., Saeed B. et al. Association of Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Mass and Activity with Coronary and Aortic Atherosclerosis: Findingsfrom the Dallas Heart Study. Clin Chem. 2008; 54 (12): 1975-81.

    19- Daniels LB., Laughlin GA, Sarno MJ. et al. Lipoprotein-Associated Phospholipase A? Independently Predicts Incident Coronary Heart Disease (CHD) in an Apparently Healthy Older Population: The Rancho Bernardo Study. J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 913-9.

    20. Raichlin E, McConnellJP, BaeJH. et al. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Predicts Progression of Cardiac Allograft Vasculopathy and increased Risk of Cardiovascular Events in Heart Transplant Patients. Transplantation 2008; 85 (7): 963-8.

    21. Robins SJ., Collins D., Nelson JJ. et al. Cardiovascular Events With Increased Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and Low High-Density Lipoprotein-Choiesterol. The Veterans Affairs HDL Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vase B / o /. 2008; 28 (6): 1172-8.

    22. Wassertheil-Smoller S., Kooperberg C., McGinn AP. et al. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2, Hormone Use, and the Risk of Ischemic Stroke in Postmenopausai Women. Hypertension. 2008; 51 (4): 1115-22.

    23. Persson M, Berglund G., NelsonJJ. et al. Lp-PLA2 Activity and Mass are Associated with Increased Incidence of Ischemic Stroke. A Population-Based Cohort Study from Malmo, Sweden. Atherosclerosis. 2008; 200 (1): 191-8.

    24- Kiechl S., WilleitJ., Mayr M. et al. Oxidized Phospholipids, Lipoprotein (a), Lipoprotein-Associated Phospholipase A3 Activity, and 10-year Cardiovascular Outcomes: Prospective Results from the Bruneck Study. Arterioscier Thromb Vase Biol 2007; 27 (8): 1788-95.

    25. Mockel M, Muller R .. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 for Early Risk Stratification in Patients with Suspected Acute Coronary Syndrome: A Multi-Marker Approach: The North Wuerttemberg and Berlin Infarction Study-ll (NOBIS-II). Clin Res Cardiol. 2007; 96 (9): 604-12.

    26. Garza CA, Montori VM., Mcconnell JP. Association Between Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and Cardiovascular Disease: A Systematic Review. Mayo Clin Proc. February 2007; 82 (2): 159-65-

    27- Blake GJ, Dada N, FoxJC, et al. A prospective evaluation of lipoprotein-associated phospholipase A (2) levels and the risk of future cardiovascular events in women.J Am Coll Cardiol. 2001 Nov 1; 38 (5): 1302-6.

    28. Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Bang H, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and riskfor incident coronary heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation2004Feb24; 109 (7): 837-42.Epub2004Feb2

    29- Packard CJ, O'Reilly DS, Caslake MJ, et al, West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart disease. N EnglJ Med. 2000; 343: 1148-1155-

    30. Koenig W, Khuseyinova N, Lowel H, Trischler G, Meisinger C. Lipoprotein-associated phospholipase A2 adds to risk prediction of incident coronary events by C-reactive protein in apparently healthy middle-aged menfrom the general population: results from the 14 -year follow-up of a large cohort from southern Germany. Circulation. 2004 Oct 5; 110: 1903-1908.

    31. Blankenberg S, Stengel D, Rupprecht HJ, et al. Plasma PAF-acetylhydrolase in patients with coronary artery disease: results of a cross-sectional analysis.J Lipid Res. 2003Jul; 44: 1381-1386.

    32. Brilakis ES, McConnellJP, Lennon RJ, Elesber AA, MeyerJG, Berger PB. Association of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels with coronary artery disease risk factors, angiographic coronary artery disease, and major adverse events at follow-up. Eur HeartJ. 2005Jan; 26: 137-144-

    46

    33. Horne BD, AndersonJL, Wolfert RL, et al. Lipoprotein-associated phopholipase A2 independently predicts the angiographic diagnosis of coronary artery disease [abstract], J Am Coll Cardiol. 2005; 45 (suppl A): 224A

    34. Oei HH, van der Meer IM, Hofman A, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke: the Rotterdam Study. Circulation. 2005; 111: 570-575.

    35. Winkler K, Winkelmann BR, ScharnaglH, et al. Platelet-activatingfactor acetylhydrolase activity indicates angiographic coronary artery disease independently of systemic inflammation and other risk factors: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study [published correction appears in Circulation. 2005; 111: e444] - Circulation. 2005 Mar 1; 111: 980-987.

    36. Khuseyinova N, Imhof A, Rothenbacher D, et al.Association between Lp-PLA2 and coronary artery disease: focus on its relationship with lipoproteins and markers of inflammation and hemostasis. Atherosclerosis. 2005 Sep; 182: 181-188.

    37. PerssonM, NilssonJ-A, HedbladB, NelsonJJ, Berglund G.LipoproteinassociatedphospholipaseA2predicts cardiovascular events. Presented at: Scientific Sessions 2005 of the American Heart Association; Dallas, Tex; November 13-16,2005.

    38. Koenig W, Twardella D, Brenner H, Rothenbacher D. Lipoproteinassociated phospholipase A2 predictsfuture cardiovascular events in patients with coronary heart disease independently of traditional risk factors, markers of inflammation, renalfunction, and hemodynamic stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006Jul; 26: 1586-1593. Epub 2006Apr 20.

    39. Gerber Y, McConnellJP, Jaffe AS, Weston SA, KillianJM, Roger VL. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and prognosis after myocardial infarction in the community. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006Nov; 26: 2517-2522.

    40. Corsetti JP, Rainwater DL, Moss AJ, Zareba W, Sparks CE. High lipoprotein-associated phospholipase A2 is a risk factorfor recurrent coronary events in postinfarction patients. Clin Chem. 2006Jul; 52: 1331-1338.

    41. Khot UN., Khot MB., Bajzer C.T. et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease.JAMA 2003; 290 (7): 898-904.

    42. Castelli WP. Lipids, risk factors and ischaemic heart disease. Atherosclerosis 1996; 124 Suppl: S1-9-

    43. M. Helfand et al. Annals of Internal Medicine 2009.

    44. Braun L.T., Davidson MH. Lp-PLA2: A new target for statin therapy. Curr Atheroscler Rep. 2010 Jan; 12 (1): 29-33.

    45 Wang ZH, Liu XL., Zhong M. et al. Pleiotropic effects of atorvastatin on monocytes in atherosclerotic patients. J Clin Pharmacol. 2010 Mar; 50 (3): 311-9. Epub 2009 Oct 6.

    46. ​​Karalis IK., Bergheanu S.C., Wolterbeek R. et al. Effect of increasing doses of Rosuvastatin and Atorvastatin on apolipoproteins, enzymes and lipid transfer proteins involved in lipoprotein metabolism and inflammatory parameters.J Curr Med Res Opin.

    2010 0ct; 26 (10): 2301-13-

    47. Racherla S., Arora R. Utility of Lp-PLA2 in Lipid-Lowering Therapy. Am J Ther. 2010 Jul 10.

    48. Qiao Z, RenJ., Chen H. Simvastatin reduces expression and activity of lipoprotein-associated phospholipase A (2) in the aorta of hypercholesterolaemic atherosclerotic rabbits.J Int Med Res. 2009Jul-Aug; 37 (4): 1029-37.

    49. White H., Held C., Stewart R. et al. Study design and rationale for the clinical outcomes of the STABILITY Trial (STabilization of Atherosclerotic plaque By Initiation ofdarapLadIb TherapY) comparing darapladib versus placebo in patients with coronary heart disease.Am HeartJ. 2010 Oct; 160 (4): 655-61.

    50. The Stabilization Of pLaques usIng Darapladib-Thrombolysis In Myocardial Infarction 52 Trial (SOLID-TIMI52). URL.


    Ключові слова: липопротеин асоційована фосфоліпаза А2 /стратифікація ризику /нестабільна атеросклеротична бляшка /lipoprotein-associated phospholipase a2 /risk stratification /unstable atherosclerotic plaque

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити