В даний час в літературі описано кілька груп лімфоцитів вродженого імунітету, серед яких виділяють НК-клітини, ILC (innate lymphoid cells) 1, ILC2, ILC3 і клітини - індуктори лімфоідноі? тканини (LTi). Оскільки ILC виявлені в різних органах і тканинах, можна припустити їх наявність також в ендометрії і децідуальноі? оболонці. метою огляду стало узагальнення зведенні? про лімфоцитах вродженого імунітету ендометрію і децідуальноі? оболонки у людини. В огляді представлені дані про популяції НК-клітин ендометрія, обговорені можливі шляхи формування пулу НК-клітин матки. У тексті наведено відомості про рецепторах і секретується клітинами ILC2 і ILC3 цитокінів в ендометрії. Розглянуто фенотип НК-клітин децідуальноі? оболонки, описані характеристики популяції? ILC1, ILC2, ILC3 і їх можливі функції. Проведенниі? аналіз літератури дозволяє зробити висновок про присутність практично всіх популяції? лімфоцитів вродженого імунітету в матці та участі цих клітин у фізіологічному розвитку вагітності. Підвищений в ряді випадків кількість окремих популяції? ILC і відмічені зміни їх секреторного профілю в залежності від мікрооточення вказують на возможниі? внесок окремих популяції? ILC в розвиток патології? вагітності.

Анотація наукової статті з фундаментальної медицини, автор наукової роботи - Михайло? Лову В. А.


Innate lymphoid cells of human endometrium and decidua

At present, several groups of innate immunity lymphocytes are described in the literature, among which are NK-cells, ILC (innate lymphoid cells) 1, ILC2, ILC3, and lymphoid inducer cells (LTi). The increasing evidence of ILC in various tissues suggests the presence of ILC in the uteroplacental complex, including the endometrium and decidual membrane. The purpose of the review was to analyze information about lymphocytes of the innate immunity of the endometrium and decidual membrane in humans. The review presents data on the population of NK cells of the endometrium, discusses possible ways of forming a pool of NK cells in the uterus. The text provides information about receptors and cytokines secreted by endometrial ILC2 and ILC3 cells. The phenotype of decidual NK cells was examined, the characteristics of the ILC1, ILC2, ILC3 populations and their possible functions were described. The analysis of the literature allows us to make a conclusion about the presence of virtually all populations of lymphocytes of innate immunity in the uterus and the participation of these cells in the physiological development of pregnancy. The increased number of distinct ILC populations in some cases and the marked changes in their secretory profile depending on the microenvironment indicate the possible contribution of individual ILC populations to the development of pregnancy pathologies.


Область наук:

  • фундаментальна медицина

  • Рік видавництва: 2019


    Журнал: імунологія


    Наукова стаття на тему 'Лімфоцити вродженого імунітету ендометрію і децідуальноі? оболонки '

    Текст наукової роботи на тему «Лімфоцити вродженого імунітету ендометрію і децідуальноі? оболонки »

    ?© Михайлова В.А., 2019 Михайлова В.А.

    Лімфоцити вродженого імунітету ендометрію і децидуальної оболонки

    ФГБНУ «Науково-дослідний інститут акушерства, гінекології та репродуктології ім. Д. О. Отта », 199034, г. Санкт-Петербург, Росія

    В даний час в літературі описано кілька груп лімфоцитів вродженого імунітету, серед яких виділяють НК-клітини, ILC (innate lymphoid cells) 1, ILC2, ILC3 і клітини - індуктори лімфоїдної тканини (LTi). Оскільки ILC виявлені в різних органах і тканинах, можна припустити їх наявність також в ендометрії і децидуальної оболонці. Метою огляду стало узагальнення відомостей про лімфоцитах вродженого імунітету ендометрію і децидуальної оболонки у людини. В огляді представлені дані про популяції НК-клітин ендометрія, обговорені можливі шляхи формування пулу НК-клітин матки. У тексті наведено відомості про рецепторах і секретується клітинами ILC2 і ILC3 цитокінів в ендометрії. Розглянуто фенотип НК-клітин децидуальної оболонки, описані характеристики популяцій ILC1, ILC2, ILC3 і їх можливі функції. Проведений аналіз літератури дозволяє зробити висновок про присутність практично всіх популяцій лімфоцитів вродженого імунітету в матці та участі цих клітин у фізіологічному розвитку вагітності. Підвищений в ряді випадків кількість окремих популяцій ILC і відмічені зміни їх секреторного профілю в залежності від мікрооточення вказують на можливий внесок окремих популяцій ILC в розвиток патологій вагітності.

    Ключові слова: лімфоцити; вроджений імунітет; ендометрій; децидуальної оболонка; вагітність; НК-клітини; огляд

    Стаття надійшла 04.03.2019. Прийнята до друку 16.04.2019.

    Для цитування: Михайлова В.А. Лімфоцити вродженого імунітету ендометрію і децидуальної оболонки. Імунологія. 2019; 40 (3): 83-92. doi: 10.24411 / 0206-4952-2019-13009.

    Фінансування. Робота виконана в рамках госзаданія АААА-А19-119021290116-1, підтримана грантом НШ-2873.2018.7.

    Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

    Mikhailova V.A.

    Innate lymphoid cells of human endometrium and decidua

    D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, 199034, Saint Petersburg, Russia

    At present, several groups of innate immunity lymphocytes are described in the literature, among which are NK-cells, ILC (innate lymphoid cells) 1, ILC2, ILC3, and lymphoid inducer cells (LTi). The increasing evidence of ILC in various tissues suggests the presence of ILC in the uteroplacental complex, including the endometrium and decidual membrane. The purpose of the review was to analyze information about lymphocytes of the innate immunity of the endometrium and decidual membrane in humans. The review presents data on the population of NK cells of the endometrium, discusses possible ways of forming a pool of NK cells in the uterus. The text provides information about receptors and cytokines secreted by endometrial ILC2 and ILC3 cells. The phenotype of decidual NK cells was examined, the characteristics of the ILC1, ILC2, ILC3 populations and their possible functions were described. The analysis of the literature allows us to make a conclusion about the presence of virtually all populations of lymphocytes of innate immunity in the uterus and the participation of these cells in the physiological development of pregnancy. The increased number of distinct ILC populations in some cases and the marked changes in their secretory profile depending on the microenvironment indicate the possible contribution of individual ILC populations to the development of pregnancy pathologies.

    Keywords: lymphocytes; innate immunity; endometrium; decidual membrane; pregnancy; NK-cells; review

    Received 04.03.2019. Accepted 16.04.2019.

    For citation: Mikhailova V.A. Innate lymphoid cells of human endometrium and decidua. Immunologiya. 2019; 40 (3): 83-92. doi: 10.24411 / 0206-4952-2019-13009. (In Russian)

    Acknowledgments. The work was performed under the State Program AAAA-A19-119021290116-1 supported by the grant NSH-2873.2018.7.

    Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

    для кореспонденції

    Михайлова Валентина Анатоліївна-кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник відділу імунології та міжклітинних взаємодій ФГБНУ «Науково-дослідний інститут акушерства, гінекології та репродуктології ім. Д.О. Отта », Санкт-Петербург, Росія E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. https://orcid.org/0000-0003-1328-8157

    For correspondence

    Mikhailova Valentina A. - PhD, Senior Research Assisstant of Department of Immunology and Intercellular Interactions, D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, Saint Petersburg, Russia E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. https://orcid.org/0000-0003-1328-8157

    З моменту появи перших робіт, що стосуються дослідження НК-клітин, пройшло більше 40 років [1-3]. Відкриття і виділення НК-клітин в окрему популяцію було пов'язано з особливостями прояву їх функцій, а саме зі здатністю НК-клітин реалізовувати природну і антителозависимую цитотоксичну активність без попереднього антиген-рецепторної взаємодії [1, 2]. З розвитком технологічних підходів з'явилася можливість оцінювати не тільки цитотоксичну активність НК-клітин, але і досліджувати інші функціональні характеристики, їх фенотип, транскриптом, внутрішньоклітинні реакції [4].

    Довгий час НК-клітини були єдиним відомим представником лімфоцитів вродженого імунітету і розглядалися як перехідна популяція клітин з морфологією лімфоцитів і функціональними властивостями клітин вродженого імунітету. Одним з основних властивостей НК-клітин є здатність здійснювати імунологічний нагляд щодо трансформованих клітин без попередньої ре-аранжування антигензв'язуючих рецепторів і КЛО-нальної проліферації [5]. Пізніше була встановлена ​​регуляторна активність НК-клітин [6] і виділені дві протилежні за властивостями популяції - CD56bnght (регуляторні) і CD56dim (цитотоксичні) НК-клітини [5, 7]. В даний час НК-клітини вже не є єдиними відомими представниками лімфоцитів вродженого імунітету (ILC - innate lymphoid cells). Виділяють три групи ILC, до 1-ї відносять ILC1 і НК-клітини [8, 9], до 2-ї - ILC2 [8, 10], до 3-й - ILC3 [8, 10] і клітини-індуктори лімфоїдної тканини (LTi-cells) [8]. Поділ ILC на групи засноване на експресії транскрипційних факторів, що функціонують в цих клітинах, і спектрі секретується цитокінів [11]. Відповідно до класифікації H. Spitz (2013), для НК-клітин і ILC1 характерна продукція ІФН-у. Відмінності цих популяцій пов'язані з тим, що при диференціюванні ILC1 задіяний транскрипційні фактор T-bet, в той час як для диференціювання НК-клітин необхідні два фактори -T-bet і Eomes [8]. ILC2 секре-тируют цитокіни ІЛ-5 і ІЛ-13. Характерними для цієї лінії диференціювання транскрипційними факторами є RORa і GATA3 [8]. Для 3-ї групи ILC (ILC3 і LTi) характерна секреція ІЛ-22, основним фактором транскрипції є RORyt [8]. Описано, що ILC присутні в кістковому мозку [12, 13], мигдалинах [14], селезінці [15, 16], печінки [15, 17], лімфатичних вузлах [16], легких [16] і кишечнику [12, 14- 17]. Особливості характеристик ILC в залежності від локалізації і клітин мікрооточення розглянуті в оглядах D.Artis і співавт. [11], M.D. Hazenberg і співавт. [18], Y. Simoni і співавт. [19], C. Zhong і співавт. [20].

    Оскільки ILC виявлені в різних органах і тканинах, можна припустити їх наявність і в матково-плацентарного комплексу [21], в тому числі в ендометрії і децидуальної оболонці. До складу матково-плацентарного комплексу входять різні клітинні популяції (НК-клітини [22], клітини трофобласта [23],

    макрофаги [24], стромальні децидуальної клітини [25], клітини ендотелію [26], Т-лімфоцити [27, 28] та ін.), динамічна взаємодія яких визначає розвиток і результат вагітності. До теперішнього часу відомо, що НК-клітини ендометрія і децидуальної оболонки беруть участь в регуляції інвазії бластоцисти і клітин трофобласта в стінку матки, контролюють ремоделирование спіральних артерій матки [29]. Нетипові характеристики НК-клітин можуть бути пов'язані з впливом особливого клітинного мікрооточення матки. Однак можлива присутність окремих популяцій ILC в складі пулу НК-клітин матки. Так як НК-клітини і інші ILC мають подібну морфологією, недостатньо повне фенотипування клітин матково-плацентарного комплексу могло привести до віднесення ILC до НК-клітин з особливими характеристиками. У зв'язку з розширенням групи лімфоцитів вродженого імунітету з одного представника (НК-клітин) до трьох підгруп ILC необхідне уточнення представництва цих клітин в зоні матково-плацентарного контакту у людини, що і стало метою огляду.

    Лімфоцити вродженого імунітету в складі ендометрія

    НК-клітини - представники 1-ї групи ILC в ендометрії

    Одну з популяцій лімфоцитів в ендометрії складають НК-клітини. У літературі немає опису єдиного шляху формування пулу НК-клітин матки, зокрема НК-клітин ендометрія. Наприклад, встановлено, що в ендометрії присутні гемопоетичні стовбурові клітини, частина з яких експрессірует CD45RA і може набувати фенотипический рецептор НК-клітин CD56 [30]. Таким чином, НК-клітини ендометрія можуть диференціюватися з гемопоетичних стовбурових клітин in situ. Однак встановлено, що НК-клітини, виділені з ендометріальною тканини, демонструють високу експресію рецептора до CXCR3, що зв'язує хемокіни CXCL10 (IP-10) і CXCL11 (I-Tac). Показано, що естрадіол і прогестерон викликають підвищення вмісту мРНК хемокинов CXCL10 і CXCL11 в зразках ендометріальною тканини [31]. Для ендометрія, отриманого в проліферативну фазу циклу показана секреція CXCL10 і CXCL11 [31]. При аналізі популяцій НК-клітин периферичної крові встановлено, що CD56bгi8ht-NK-клітини експресують CXCR3 більшою мірою, ніж CD56diш-NK-клітини [31, 32]. Крім того, після інкубації в присутності CXCL10 і CXCL11 НК-клітини периферичної крові підвищують експресію CXCR3 і міграцію в напрямку концентрації хемокінів в системі in vitro [32], в зв'язку з чим в літературі також обговорюється можливість формування пулу НК-клітин ендометрія за рахунок міграції з периферичної крові. Динаміку кількості НК-клітин, зокрема CD56bгi8ht-NK-клітин, в периферичної крові часто пов'язують з можливими змінами в ендометрії і розвитком патологій [33].

    Таким чином, часткове подібність фенотипических характеристик НК-клітин ендометрія і популяції СБ56Ьг ^ і-ИК-клітин периферичної крові є підставою для розгляду НК-клітин периферичної крові в якості одного з основних джерел НК-клітин ендометрія. У зв'язку з цим актуальна оцінка профілю експресії СБ56Ьг ^ і-ИК-клітин периферичної крові.

    Показано, що в СБ56Ьг ^ і-ИК-клітинах периферичної крові більш ніж в 20 разів більше транскрибуватися рецептор до ІЛ-7 (CD127) в порівнянні з CD56dlm-NK-клітинами [34]. CD 127 розглядають як один з основних фенотипічних маркерів ILC [8]. Цітоф-люоріметріческій аналіз клітин периферичної крові показав, що CD56bright-NK-клітини периферичної крові інтенсивно експресують CD 127, в той час як CD56dim-NK-клітини або не експресували цей рецептор, або демонстрували його низьку експресію [35]. In vitro ІЛ-7 сприяє підтримці популяції CD56bright-NK-клітин периферичної крові, пригнічуючи апоптоз за рахунок підвищення експресії BCL2 [35]. При порівнянні транскрібіруемих генів миші та людини встановлено, що багато генів ILC миші також транскрибуватися в CD56brlght-NK-клітинах людини [34]. Таким чином, CD56brlght-NK-клітини периферичної крові можуть бути проміжної клітинної популяцією між класичними цито-токсичними НК-клітинами і іншими лімфоцитами вродженого імунітету [34].

    Аналіз складу і фенотипування лімфоцитів матки в цілому і ендометрія зокрема пов'язаний зі складністю забору біологічного матеріалу та підбору контрольної групи здорових невагітних жінок. Біопсія ендометрія проводиться, як правило, за показаннями в зв'язку з економікою, що розвивається патологією [36]. Як варіант аналізу клітинного складу ендометрія можна використовувати зразки менструальної крові [37]. За даними К. Garry та співавт. до складу відшаровується ендометрія входять епітеліальні клітини, клітини залоз ендометрія і стромальні клітини [38]. Відшарування відбувається по базального шару ендометрія [38]. Таким чином, зразки менструальної крові містять клітинні елементи ендометрія, в тому числі лімфоцити [39]. Показано, що в зразках менструальної крові міститься більша кількість НК-клітин в порівнянні із зразками ендометрія, отриманого за допомогою біопсії [39]. Можливо, особливості виділення з тканини призводять до отримання загального малої кількості клітин в порівнянні із зразками менструальної крові [39], з чим і пов'язані відмінності кількості виділених НК-клітин. Порівняння представництва НК-клітин в менструальної і периферичної крові дозволило виявити переважання CD56brlght-NK-клітин і практично повна відсутність CD56dlm-NK-клітин у зразках менструальної крові [37]. Також було виявлено зниження кількості CD56brlght-NK-клітин у зразках менструальної крові в наступні дні циклу в порівнянні з початком менструації [37]. Велика частина CD56brlght-

    NK-клітин експресувати CD 103 (интегрин АЕ), що є інтегринів, характерним для слизових оболонок. Експресія активаційного маркера CD69 НК-клітинами менструальної крові була підвищена в порівнянні з експресією CD69 НК-клітинами периферичної крові [37, 39]. Крім того, аналіз експресії активаційних рецепторів NCR показав, що НК-клітини менструальної крові в порівнянні з НК-клітинами периферичної крові експресували більше NKp44 і менше NKp30 [37]. Показано, що після культивування НК-клітин менструальної крові в присутності ІЛ-2 та ІЛ-15 продукція гранзіми B, перфорина і ІФН-у була підвищена в порівнянні з культивуванням без індукторів [37]. При патології репродуктивної системи характеристики НК-клітин ендометрія можуть змінюватися. Показано, що кількість NKp46 + -NK-клітин серед НК-клітин ендометрія з фенотипом CD56 +, CD56bright і CD56dim знижено при звичному невиношуванні вагітності (ПНБ) в порівнянні з експресією в контрольній групі фертильних жінок [40]. У той же час кількість NKp30 + - і NKp44 + -NK-клітин не відрізняється в групах жінок з ПНБ, безпліддям і у здорових фертильних жінок [40].

    Таким чином, НК-клітини ендометрія подібні за фенотипом з населенням CD56brlght-NK-клітин периферичної крові, останні в свою чергу експресують CD127, який розглядають як один з основних фенотипічних маркерів ILC. Для НК-клітин ендометрія також характерна експресія активаційного рецептора CD69 і интегрина слизових оболонок CD103. Дані про характеристики НК-клітин ендометрія і інших лімфоцитів вродженого імунітету в ендометрії представлені в табл. 1.

    Представництво клітин ILC1 в ендометрії

    У зв'язку з порівняно більш пізнім відкриттям ILC в порівнянні з їх окремим представником -НК-клітинами в даний час відсутні єдині підходи до фенотипування ILC. Одним з часто використовуваних маркерів ILC, як згадувалося раніше, є CD127 [8], експресія якого у мишей показана для ILC1, ILC2, ILC3 [41]. У людини цей рецептор також використовують для диференціації ILC від інших лімфоцитів. Для типування загального пулу ILC, в тому числі ILC ендометрія, також часто використовують маркери диференціювання інших ліній лімфоцитів і визначають ILC як клітини, що не експресують CD3 (маркер Т-лімфоцитів), CD19 (маркер B-лімфоцитів), CD14 (маркер моноцитів), CD15 (маркер нейтрофіл-лов). Для опису такого фенотипу часто застосовують визначення Lin-, т. Е. Відсутність диференціювання в напрямку основних ліній лімфоцитів [42].

    В роботі з використанням мишей в якості модельних тварин показано, що для диференціювання ILC1 необхідно вплив цитокинового мікрооточення, в тому числі ІЛ-15 [41]. Показано також, що при культивуванні ILC1, отриманих від мишей

    з нокаутом рецептора до ІЛ-7, в присутності ІЛ-15 їх кількість збільшувалася [41]. В ендометрії людини ІЛ-15 секретують периваскулярні стромальні клітини, і концентрація цього цитокіну збільшується в секреторну фазу циклу [43]. У зв'язку з цим можна було очікувати присутності ГЬС1 в складі ендометрія. Однак в ході аналізу літератури було виявлено тільки одна робота, в якій 1ЬС1 визначали за фенотипом СБ3СБ19СБ14СБ127 +, відсутності експресії транскрипційного фактора КОЯу1 і наявності транскрипційного фактора Т-Ье! Автори показали, що популяція 1ЬС1 відсутня в ендометрії в лютеїнової фазі циклу [44]. Таким чином, в даний час присутність 1ЬС1 в ендометрії поки не підтверджується експериментальними даними.

    Представництво клітин 1ЬС2 в ендометрії

    В ендометрії донорів в лютеїнову фазу циклу було виявлено незначний вміст ГЬС2, які були визначені за фенотипом СБ127 + СБ56-КОКу1-ОЛТЛ-3И811СКТІ2 + [44]. Показано, що 1ЬС2 периферичної крові мають фенотипом Ий-СВ127 + СБ161 + СКТІ2 + СБ7 + [45]. Під впливом ІЛ-12 1ЬС2 експресують Т-Ье1 і секретують ІФН-у. Частина цих клітин зберігає здатність секретувати ІЛ-13. Однак деякі ГЬС2 під дією ІЛ-12 не тільки починають секретувати ІФН-у, а й втрачають здатність секретувати ІЛ-13, на підставі чого можуть бути класифіковані як 1ЬС1 [45]. К. Кйауа і співавт. за допомогою методів іммуногісто-хімії і вестерн-блоту показали, що в ендометрії фертильних жінок ІЛ-12 Не експресувати [46]. N. Ledee-Bataille і співавт. за допомогою іммуногістохі-мічного методу показали дуже низький вміст ІЛ-12 в ендометріальних клітинах фертильних жінок [47]. У той же час в групі невагітних жінок з невдачами екстракорпорального запліднення спостерігається високий вміст ІЛ-12 в ендометрії

    [47]. Вважають, що ІЛ-12 сприяє переходу ШС2 в нетипові ГЬС2, що не секретуючі ІЛ-13, і ГЬС1 [45]. Таким чином, зміна цитокінового профілю при патології вагітності може призводити до диффе-ренціровке ГЬС2 в ГЬС1, нетипові для ендометрія.

    Представництво клітин 1ЬС3 в ендометрії

    У складі ендометрія виявлені клітини ГЬС3 з фенотипом Lin-CD56 + RORyt +, які експресують СБ 127 і рецептор гемопоетичних стовбурових клітин СБ117

    [48]. За іншими даними, в лютеїнову фазу менструального циклу в ендометрії присутні СБ3-СБ19СБ14СБ127 +-клітини, які експресують RORyt, які класифікували як ГЬС3 [44]. Присутні в ендометрії ГЬС3 також експресують СБ56 і ^ ИКр44, в зв'язку з чим вони були охарактеризовані як NCR + -ILC3 [44]. При ПНБ і безплідді в ендометрії виявлені клітини з фенотипом СБ45 + СБ56 +, які екс-прессіровалі ІЛ-22 після стимуляції ІЛ-23 і були класифіковані як ^ ИК22 [49]. Показано також, що клітини ^ ИК22 (СБ56 + IL-22 +) демонстрували від-

    ріцательно зворотний зв'язок з кількістю НК-клітин, що продукують ІФН-у [49]. Пізніше ця ж група дослідників з'ясувала, що кількість виявлених в ендометрії NK22 корелює з експресією НК-клітинами ендометрія рецепторів NKp44 і NKp46, а також з експресією RORyt [50]. Використовуючи класифікацію, запропоновану H. Spitz, можна припустити, що ці клітини відносяться до групи ILC3, а саме NCR + -ILC3. Встановлено, що при ПНБ кількість цих клітин було підвищено в порівнянні з групою жінок з безпліддям [49, 50]. Однак відсутність в якості групи порівняння здорових жінок з попередніми вагітностями, що завершилися пологами (група фертильних жінок), ускладнює інтерпретацію результатів [49, 50]. Таким чином, в ендометрії можуть бути присутніми ILC3, однак функція цієї популяції лімфоцитів при вагітності в нормі і при патології ще однозначно не встановлена.

    Лімфоцити вродженого імунітету децидуальної оболонки

    НК-клітини - представники 1-ї групи ILC в децидуальної оболонці

    Питання про походження НК-клітин децидуальної оболонки, як і про формування пулу НК-клітин ендометрія, є дискусійним. Одним з можливих варіантів може бути міграція НК-клітин з периферичної крові у відповідь на хемокіни стромальних клітин слизової оболонки матки і клітин трофобла-ста [51, 52]. Однак можлива диференціювання НК-клітин в децидуальної оболонці і зі стовбурових клітин. Показано, що в децидуальної оболонці присутні гемопоетичні клітини з високою експресією CD34, а також експресують CD122, CD127 і мембрано-пов'язаний ІЛ-15 [53]. На підставі фенотипу P. Vacca і співавт. припускають, що ці гемопоетичні стовбурові клітини децидуальної оболонки є попередниками НК-клітин [53]. У той же час зміст мРНК E4BP4 (Nfil) і Id2 в попередниках НК-клітин в децидуальної оболонці значно перевищувало зміст мРНК в стовбурових клітинах пуповинної крові і периферичної крові [53]. Так як транскрипційні фактор Id2 експресувати на стадії загального попередника ILC CHILP [54], його експресія попередниками НК-клітин поряд з експресією CD127, що є загальним маркером ILC, вказує їх на можливу диференціювання і в інші ILC [53].

    За допомогою сортування клітин, виділених з де-цідуальной оболонки, були отримані клітини з фенотипом Lin-CD56 + CD127CD117RORyt-, які можна розцінювати як децидуальної НК-клітини, так як вони коекспрессіруют активаційні рецептори NKp46, NKp30, NKG2D і DNAM-1, а також NKG2A [48]. Крім того, всі клітини з фенотипом Lin-CD56 + CD127-CD117RORytr експресували T-bet і Eomes. В подальшому за допомогою детального фенотипування цього пулу децидуальної НК-клітин було встановлено,

    що іпСВ56 + СВ127СВ117-кокуго-ИК-клітини відрізняються за експресією цитотоксического рецептора ККр44 і маркера інтраепітеліальних клітин СБ103: МКр44 + СБ103 +, МКр44 "СБ103 +, МКр44" СБ103- [48].

    Для всіх трьох популяцій встановлено відсутність експресії СБ16 і СБ57 [48], характерних для термінальних стадій диференціювання НК-клітин. Показано, що популяція НК-клітин з фенотипом ККр44 + СБ103 +

    Характеристика лімфоцитів вродженого імунітету ендометрію і децидуальної оболонки

    Локалі- Характеристики 1-я група лімфоцитів 2-я група 3-тя група лімфоцитів

    зация вродженого імунітету лімфоцитів вродженого імунітету

    вродженого

    імунітету

    НК-клітини ILC1 ГЬС2 ILC3 ЕЛ

    Ендоме- Фенотип CD56 + [37], Відсутні СБ127 + СБ56- Lin-CD117 + Відсутні

    трій CXCR3 + [31], дані СЯТІ2 + [44] [48], CD56 + дані

    CD103 + CD69 + CD127 +

    [37, 39], [44, 48],

    NKp44 + <Mgh 'NKp44 + [44]

    NKp30 + [37],

    NKp46 + [40]

    Функціональна Секреція Відсутні Можлива се- Секреція Відсутні

    характеристика ІФН-у [37], дані Крецу ІФН-у ІЛ-22 при не- дані

    цітотоксіче- при патології виношуванні

    ська актив під впливом вагітності

    ність [37] ІЛ-12 [45, 47] [49, 50]

    Деціду- Фенотип Lin- CD56 + Lin- [56, 57], СБ127 + Lin- [48, 57], СБ127 + СБ117 +

    альная CD127- CD56 +/- [56, 57], [44, 57], CD56 + CD117 + [56]

    оболонка CD117-NKp46 + CD94- СБ56-СЯТІ2 + [48], CD127 +

    NKp30 + CD103 + NKp44- / [44] [48, 57],

    NKG2D + low [56], CD56 + CD94-

    DNAM-1 + CD127- + [56, 57], [56], NKp30 +

    NKG2A + CD117- [56], NKp44 +

    NKp44 +/- CD11b + [57] NKp46 + [56],

    CD103 +/- CD16- CD9- [58]

    CD57- [48],

    KIR2DL1 +

    KIR2DL2 +

    KIR2DL3 +

    KIR2DS1 +

    KIR2DS4 +

    NKG2C +

    NKG2E +

    NKG2A +

    XCL1 + [55]

    Функціональна Секреція Можлива Надлишкова Секреція Секреція цито-

    характеристика цитокінів секреція ІФН-у секреторна цитокінів кинов ІЛ-17А,

    ІФН-у [48, [56] активність GM-CSF, ФНОа [56],

    56], ФНОа пов'язана з пато- ФНОа, CXCL8 низька цито-

    [56], ІЛ-22 логией [57] [62], ІЛ-8 [56], токсична

    [59, 60], регу- ІЛ-22 [48, 56], активність

    ляция інвазії низька цито- [56], регуля-

    трофобласта токсична ція інвазії

    [61] активність бластоцисти

    [56], регуляторну [56], захист від

    ція інвазії інфекцій [56]

    бластоцисти

    [56], надлишковий-

    ная активність

    пов'язана з пато-

    логией [57]

    проліферіровать при культивуванні в присутності TGF ?, в той час як популяція NKp44CD103-NK-клітин після культивування з TGF? набувала фенотип CD103 + [48], який бере участь в адгезії тканинних лімфоцитів до епітеліальних клітин. Всі НК-клітини, експресуватися CD103 (NKp44 + CD103 + і NKp44CD103 +) продукували ІФН-у [48]. У той же час, за даними R. Vento-Tormo і співавт., Децидуальної НК-клітини можна поділити на три популяції, названі авторами dNK1, dNK2 і dNK3, за експресією активаційних і інгібіторних рецепторів [55]. Встановлено, що в dNK1 експресувати гени рецепторів KIR, які можуть пов'язувати HLA-C (інгібіторні рецептори KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3 і активації-онние рецептори KIR2DS1, KIR2DS4) [55]. Ген рецептора, з високою аффинностью зв'язує HLA-G, LILRB1 експресувати тільки в dNK1. Для популяції dNK1 і dNK2 встановлена ​​експресія гена активаційних рецепторів NKG2C і NKG2E і ингибиторного рецептора NKG2A, що зв'язують HLA-E, для dNK3 експресія генів цих рецепторів не встановлена ​​[55]. Методом проточної цитометрії було підтверджено, що в децидуальної оболонці присутні три підтипи НК-клітин, з яких тільки dNK1 експресують KIR2DL1 [55]. Аналіз морфології децидуальної НК-клітин, виділених шляхом сортування, дозволив встановити, що dNK1 містять більше цітоплазматі-чеських гранул, ніж dNK2 і dNK3 [55]. Ці дані узгоджуються з високим вмістом РНК білків цито-токсичних гранул - PRF1, GNLY, GZMA, GZMB [55]. У dNK1 клітинах також експресувати ген CSF1, рецептор до білка якого встановлений для екстравіллез-ного трофобласта і макрофагів. Для популяцій dNK2 і dNK3 встановлена ​​експресія гена XCL1 і окремо для dNK3 - CCL5. XCL1 є лігандом для рецепторів XCR1, експрессіруемих клітинами трофобласта і дендритними клітинами. Рецептором для CCL5 є CCR1, експрессіруемий на клітинах екстравіллез-ного трофобласта [55]. На підставі профілю експрес-сіруемих генів R. Vento-Tormo і співавт. припускають можливу взаємодію dNK1 і клітин трофобласта через CFS1-CFS1R і можливі контакти як dNK2 і dNK3 c клітинами трофобласта, так і безпосередньо взаємодія dNK2 і dNK3 [55]. Відсутність єдиної класифікації децидуальної НК-клітин, відмінності у використовуваних в дослідженнях методи не дозволяють з упевненістю співвіднести ці дані. Великий репертуар рецепторів НК-клітин вказує на значні модифікації фенотипических і функціональних характеристик НК-клітин в мікрооточенні клітин трофобласта. Сумарні дані про характеристики НК-клітин та інших лімфоцитів вродженого імунітету децидуальної оболонки представлені в таблиці.

    Представництво ILC1 в децидуальної оболонці

    Як і в складі ендометрія, в децидуальної оболонці під час I триместру вагітності при відсутності патології J.-M. Doisne і співавт. не виявлено ILC1 (CD3CD19-CD14CD127 + RORytT-bet +) [44]. В іншому дослідженні

    в складі децидуальної оболонки I триместру вагітності виявлені лімфоцити Lin- з фенотипом CD56 + CD94-, які можна було поділити на здібні й нездатні секретировать ІФН-у (ІФН-у +/-) [56]. Додатковий аналіз фенотипу цих клітин показав, що лімфоцити з фенотипом CD56 + CD94 IFN-y + експресували транскрипційні фактори T-bet + і Eomes і не експресували RORyt. Для них також була характерна експресія CD 103 і слабка експресія NKp44 (- / low). P. Vacca і співавт. вважають, що ці клітини подібні з раніше описаними [63] інтраепітеліальних ILC1 [56]. Також була виявлена ​​популяція CD56 CD94 IFN-y + -лімфоцитів, що не експресуватися CD127, CD117, Eomes і RORyt, але була T-bet +. На підставі експресії T-bet і ІФН-у ці клітини відносять до ILC1, незважаючи на нетипове відсутність експресії CD127 [56].

    У III триместрі вагітності як в decidua basalis, так і в decidua parietalis присутні ILC з фенотипом Lin-CDl5-CDl4-CD3-CDl9-CD56CDllb + [57]. Причому загальна кількість ILC в decidua basalis не відрізняється у жінок з фізіологічною вагітністю і жінок з передчасними пологами. Загальна кількість ILC в decidua parietalis було вище в групі жінок з передчасними пологами з початком родової діяльності в порівнянні з групою жінок з передчасним розродження шляхом кесаревого розтину без початку родової діяльності [57]. Серед пулу ILC децидуальної оболонки в decidua basalis і в decidua parietalis були виділені CD127 + -ILC, з них частина клітин експресувати T-bet, на підставі чого ці клітини відносили до ILC1. Однак зміст ILC1 було незначно і становила 2-3% від всіх CD127 + -ILC [57]. Відмінностей між групами жінок з терміновими і передчасними пологами за змістом ILC1 не встановлено, на підставі чого Y. Xu і співавт. припускають незначну роль цих клітин в III триместрі вагітності [57]. В цілому дані про присутність ILC1 в децидуальної оболонці неоднозначні, відмінності в результатах багато в чому можуть бути пов'язані з відмінностями у використовуваних для оцінки поверхневих рецепторах і з можливою різницею в стратегії гейтірова-ня при проведенні проточною цитофлюориметрії.

    Представництво популяції ILC2 в децидуальної оболонці

    За допомогою імуногістохімічного аналізу де-цідуальной оболонки I триместру вагітності було виявлено незначний вміст ILC2 з фенотипом CDl27 + CD56-RORyt-GATA-3lu8hCRTH2 + [44]. У III триместрі вагітності група ILC2, яку визначали за експресією GATA-3 + CD127 + -ILC, становила більшу частину ILC децидуальної оболонки в складі як decidua basalis, так і в decidua parietalis. Медіана кількості ILC2 в decidua parietalis варіювала від 60 до S0% в групах вагітних жінок з терміновими і з передчасними пологами, в той час як в decidua basalis медіана в залежності від групи змінювалася від 35 до 60% [57]. Підвищена кількість ILC2 в decidua basalis спостерігалося в групі жінок з передчасними пологами, на підставі чого автори припускають зв'язок цих клітин з розвитком родової діяльності, в тому числі раніше терміну [57].

    Представництво 3-ї групи ILC в децидуальної оболонці

    Під час I триместру вагітності в децидуальної оболонці виявлена ​​популяція ILC3 з фенотипом Lin-CD56 + CD127 + CD117 + RORyt + [48]. В іншому дослідженні також в I триместрі вагітності ILC3 ідентифікували за фенотипом CD3 CD19 CD14 CD127 + RORyt + [44]. Порівняння кількості ILC3 в децидуальної оболонці і ендометрії не показало відмінностей [44, 48]. E. Montaldo і со-авт. припускають, що кількість цих клітин не залежить від фази менструального циклу і настання вагітності [48]. P. Vacca і співавт. виявили в складі деціду-альної оболонки лімфоцити з фенотипом CD56 + CD94-CD127 + CD117 +, які були не здатні до секреції ИНФ-у (ІНФ-у-), але продукували ІЛ-8 та ІЛ-22. На підставі експресії цими клітинами активаційних рецепторів NCR (NKp30, NKp44, NKp46) автори відносять ці клітини до NCR + -ILC3 [56]. Встановлено, що NCR + -ILC3 децидуальної оболонки експресують NKp44 і не експресують CD9 [58]. Показано, що NCR + -ILC3 спонтанно продукують GM-CSF, ФНОа і CXCL8 [62].

    Встановлено, що кокультівірованіе децидуальної НK-клітин I триместру вагітності з децидуальної стромальних клітинами призводить до підвищення продукції ІЛ-22 в порівнянні з культивуванням без клітин децидуальної оболонки [59]. Y. Wang і співавт. визначали децидуальної Н ^ клетоі за фенотипом CD3-CD56 +. Однак можна припустити, що джерелом ІЛ-22 в даній роботі були ILC3, які також не експресують CD3, але мають експресією CD56 і здатністю до секреції ІЛ-22 [59]. Показано, що клітини трофобласта HTR8 / SVneo експресують ІЛ-22R. Після культивування з рекомбінантним ІЛ-22 у клітин трофобласта підвищується стійкість до апоптозу, а також посилюється проліферація [59]. Можливо, ILC3 можуть брати участь в регуляції інвазії трофобласта. Обстеження пацієнток з встановленим діагнозом «звичне невиношування вагітності» показало, що експресія гена ІЛ-22 в децидуальної оболонці у цих пацієнток знижена в порівнянні з експресією в групі порівняння здорових жінок, які надходили для проведення елективного аборту. Також в групі порівняння кількість CD56 + IL-22 + клітин в децидуальної оболонці було більше, ніж в групі з невиношуванням [60]. Автори припускають, що джерелом ІЛ-22 є децидуальної Н ^ клетоі, однак відсутність оцінки додаткових фенотипічних рецепторів не дозволяє зробити однозначний висновок про джерело цього цитокіну [60]. Можливо, виявлені IL-22 + -NK-клітини в даній роботі були NCR + -ILC3. При аналізі зразків decidua basalis і decidua parietalis III триместру вагітності Y. Xu і співавт. показали, що кількість ILC3 з фенотипом Lin-CD127 + RORyt + підвищено при передчасних пологах в порівнянні з терміновими пологами [57]. ^ Оме того, при передчасних пологах експресія ІЛ-22, ІЛ-13, ІЛ-HA і ИНФ-у характерна як для ILC2, так і для ILC3 [57]. ILC3 є єдиним джере-

    кому ІЛ-22 серед проаналізованих субпопуляцій клітин децидуальної оболонки [48]. ILC3 показували велику в порівнянні з ILC2 експресію ІЛ-22, ІЛ-13 та ИНФ-у в складі decidua basalis і decidua parietalis в зразках від пацієнток з передчасними пологами [57]. Виявлена ​​експресія ІЛ-13, характерного для ILC2, і ИНФ-у, характерного для ILC1, популяцією ILC3 може відображати високу лабільність секреторного профілю ILC при патології вагітності. Таким чином, ILC3 можуть брати участь як в фізіологічних, так і в патологічних процесах, що розвиваються в матці. Звісно ж, що ймовірний результат залежить від їх активності, інтенсивності експресії ІЛ-22 і впливу цитокінів, секретується іншими клітинами децидуальної оболонки.

    У складі децидуальної оболонки також виявлені лімфоцити, секретирующие ІЛ-17А, ФНОа і екс-прессірующіе CD127 і CD117, які автори відносять до LTi-клітинам [56]. Показано, що NCR + ILC3 ^ LTi-клітини децидуальної оболонки експресували транскрипційні фактор RORyt, проліферіровать в присутності ІЛ-2 і в присутності ІЛ-15. Обидві клітинні популяції демонстрували низьку цітотоксі-чний активність щодо клітин-мішеней [56]. При культивуванні на фидерном шарі LTi-клітини набували рецептори CD56 і NKp44 і диференціювалися в NCR + -ILC3 [56]. Таким чином, на думку P. Vacca і співавт., ILC3 децидуальної оболонки є гетерогенної популяцією лімфоцитів [56].

    висновок

    У літературі представлені дані про присутність практично всіх популяцій лімфоцитів вродженого імунітету в матці. Дані про зміст ILC в ендометрії і децидуальної оболонці людини в відсутності патології недостатньо повні, що пов'язано з обмеженнями в доступності біоматеріалу для аналізу. Різноманіття можливих поверхневих рецепторів ускладнює однозначне віднесення тієї чи іншої популяції лімфоцитів до певної підгрупі. Наявність єдиної загальної класифікації, заснованої на експрессіруемих транскрипційних факторів, дозволяє певною мірою розділити лімфоцити вродженого імунітету ендометрію і децидуальної оболонки на підкласи. Функціональна роль лімфоцитів вродженого імунітету ендометрію і децидуальної оболонки полягає в участі в цитокінової регуляції інвазії бластоцисти в стінку матки і формуванні плаценти. Підвищений в ряді випадків кількість окремих популяцій ILC і відмічені зміни їх секреторного профілю в залежності від мікрооточення вказують на можливий внесок окремих популяцій ILC в розвиток патологій вагітності.

    Подяки. Автор висловлює глибоку подяку доктору біологічних наук Д.І. Соколову і заслуженому діячеві науки Росії, доктору медичних наук професору С.А. Селькова за допомогу в підготовці статті до публікації.

    | Література

    1. Ortaldo J.R., Bonnard G.D., Kind P.D., Herberman R.B. Cytotoxicity by cultured human lymphocytes: characteristics of effector cells and specificity of cytotoxicity. J. Immunol. 1979; 122 (4): 1489-94.

    2. Herberman R.R., Ortaldo J.R., Bonnard G.D. Augmentation by interferon of human natural and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. Nature. 1979; 277 (5693): 221-3.

    3. Kiessling R., Klein E., Wigzell H. «Natural» killer cells in the mouse. I. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Specificity and distribution according to genotype. Eur. J. Immunol. 1975; 5 (2): 112-7.

    4. Zhou Y., Xu X., Tian Z., Wei H. «Multi-omics» analyses of the development and function of natural killer cells. Front. Immunol. 2017; 8: тисячі дев'яносто п'ять.

    5. Farag S.S., Caligiuri M.A. Human natural killer cell development and biology. Blood Rev. 2006; 20 (3): 123-37.

    6. Cooper M.A., Fehniger T.A., Turner S.C., Chen K.S. et al. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56bright subset. Blood. 2001; 97 (10): 3146-51.

    7. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001; 22 (11): 633-40.

    8. Spits H., Artis D., Colonna M., Diefenbach A. et al. Innate lymphoid cells - a proposal for uniform nomenclature. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13 (2): 145-9.

    9. Seillet C., Belz G.T., Huntington N.D. Development, homeostasis, and heterogeneity of NK cells and ILC1. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2016 року; 395: 37-61.

    10. Klose C.S., Artis D. Innate lymphoid cells as regulators of immunity, inflammation and tissue homeostasis. Nat. Immunol. 2016 року; 17 (7): 765-74.

    11. Artis D., Spits H. The biology of innate lymphoid cells. Nature. 2015; 517 (7534): 293-301.

    12. Chea S., Possot C., Perchet T., Petit M. et al. CXCR6 expression is important for retention and circulation of ILC precursors. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 368427.

    13. Yu Y., Tsang J.C., Wang C., Clare S. et al. Single-cell RNA-seq identifies a PD-1 (hi) ILC progenitor and defines its development pathway. Nature. 2016 року; 539 (7627): 102-6.

    14. Bernink J.H., Krabbendam L., Germar K., de Jong E. et al. Interleukin-12 and -23 control plasticity of CD127 (+) group 1 and group 3 innate lymphoid cells in the intestinal lamina Propria. Immunity. 2015; 43 (1): 146-60.

    15. Cuff A.O., Male V. Conventional NK cells and ILC1 are partially ablated in the livers ofNcr1 (iCre) Tbx21 (fl / fl) mice. Wellcome Open Res. 2017; 2: 39.

    16. Tomasello E., Yessaad N., Gregoire E., Hudspeth K. et al. Mapping of NKp46 (+) cells in healthy human lymphoid and non-lymphoid tissues. Front. Immunol. 2012; 3: 344.

    17. Serafini N., Klein Wolterink R.G., Satoh-Takayama N., Xu W. et al. Gata3 drives development of RORgammat + group 3 innate lymphoid cells. J. Exp. Med. 2014; 211 (2): 199-208.

    18. Hazenberg M.D., Spits H. Human innate lymphoid cells. Blood. 2014; 124 (5): 700-9.

    19. Simoni Y., Newell E.W. Dissecting human ILC heterogeneity: more than just three subsets. Immunology. 2018; 153 (3): 297-303.

    20. Zhong C., Zheng M., Zhu J. Lymphoid tissue inducer-A divergent member of the ILC family. Cytokine Growth Factor Rev. 2018; 42: 5-12.

    21. Miller D., Motomura K., Garcia-Flores V., Romero R. et al. Innate lymphoid cells in the maternal and fetal compartments. Front. Immunol. 2018; 9: 2396.

    22. Михайлова В.А., Белякова К.Л., Сельков С.А., Соколов Д.І. Особливості диференціювання НК-клітин: CD56d ™ і CD56bright NK-клітини під час і поза вагітності. Мед. імунологія; 2017; 19 (1): 19-26. (Опубліковано англійською мовою)

    23. Айламазян Е.К., Степанова О.І., Сельков С.А., Соколов Д.І. Клітини імунної системи матері і клітини трофобласта: «конструктивну співпрацю» заради досягнення спільної мети. Укр. РАМН. 2013; 11: 12-21.

    24. Соколов Д.І., Сельков С.А. Децидуальної макрофаги: роль в імунній діалозі матері і плоду. Імунологія. 2014; 35 (2): 113-7.

    25. Vinketova K., Mourdjeva M., Oreshkova T. Human decidual stromal cells as a component of the implantation niche and a modulator of maternal immunity. J. Pregnancy; 2016 року; 2016: 8689436.

    26. Choudhury R.H., Dunk C.E., Lye S.J., Aplin J.D. et al. Extravillous trophoblast and endothelial cell crosstalk mediates leukocyte infiltration to the early remodeling decidual spiral arteriole wall. J. Immunol. 2017; 198 (10): 4115-28.

    27. Соколов Д.І., Степанова О.І., Сельков С.А. Роль різних субпопуляцій CD4 + Т-лімфоцитів при вагітності. Мед. імунологія. 2016 року; 18 (6): 521-36. (Опубліковано англійською мовою)

    28. Степанова О.І., Баженов Д.О., Хохлова Є.В., Коган І.Ю. та ін. Роль різних субпопуляцмй CD8 + Т-лімфоцитів при вагітності. Мед. імунологія. 2018; 20 (5): 621-38. (Опубліковано англійською мовою)

    29. Pollheimer J., Vondra S., Baltayeva J., Beristain A.G. et al. Regulation of placental extravillous trophoblasts by the maternal uterine environment. Front. Immunol. 2018; 9: 2597.

    30. Lynch L., Golden-Mason L., Eogan M., O'Herlihy C. et al. Cells with haematopoietic stem cell phenotype in adult human endometrium: relevance to infertility? Hum. Reprod. 2007; 22 (4): 919-26.

    31. Sentman C.L., Meadows S.K., Wira C.R., Eriksson M. Recruitment of uterine NK cells: induction of CXC chemokine ligands 10 and 11 in human endometrium by estradiol and progesterone. J. Immunol. 2004; 173 (11): 6760-6.

    32. Lockwood C.J., Huang S.J., Chen C.P., Huang Y. et al. Decidual cell regulation of natural killer cell-recruiting chemokines: implications for the pathogenesis and prediction of preeclampsia. Am J. Pathol. 2013; 183 (3): 841-56.

    33. Kurmyshkina O.V., Kovchur P.I., Schegoleva L.V., Volkova T.O. T- and NK-cell populations with regulatory phenotype and markers of apoptosis in circulating lymphocytes of patients with CIN3 or microcarcinoma of the cervix: evidence for potential mechanisms of immune suppression. Infect. Agent Cancer. 2017; 12: 56.

    34. Allan D.S.J., Cerdeira A.S., Ranjan A., Kirkham C.L. et al. Transcriptome analysis reveals similarities between human blood CD3 (-) CD56bright cells and mouse CD127 (+) innate lymphoid cells. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 3501.

    35. Michaud A., Dardari R., Charrier E., Cordeiro P. et al. IL-7 enhances survival of human CD56bright NK cells. J. Immunother. 2010 року; 33 (4): 382-90.

    36. Plaisier M. Decidualisation and angiogenesis. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011 року; 25 (3): 259-71.

    37. van der Molen R.G., Schutten J.H., van Cranenbroek B., ter Meer M. et al. Menstrual blood closely resembles the uterine immune microenvironment and is clearly distinct from peripheral blood. Hum. Reprod. 2014; 29 (2): 303-14.

    38. Garry R., Hart R., Karthigasu K.A., Burke C. A re-appraisal of the morphological changes within the endometrium during menstruation: a hysteroscopic, histological and scanning electron microscopic study. Hum. Reprod. 2009 року; 24 (6): 1393-401.

    39. Feyaerts D., Benner M., van Cranenbroek B., van der Heijden O.W.H. et al. Human uterine lymphocytes acquire a more experienced and tolerogenic phenotype during pregnancy. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 2884.

    40. Fukui A., Funamizu A., Fukuhara R., Shibahara H. Expression of natural cytotoxicity receptors and cytokine production on endometrial natural killer cells in women with recurrent pregnancy loss or implantation failure, and the expression of natural cytotoxicity receptors on peripheral blood natural killer cells in pregnant women with a history of recurrent pregnancy loss. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017; 43 (11): 1678-86.

    41. Robinette M.L., Bando J.K., Song W., Ulland T.K. et al. IL-15 sustains IL-7R-independent ILC2 and ILC3 development. Nat. Commun. 2017; 8: 14601.

    42. Bhatia M., Wang J.C., Kapp U., Bonnet D. et al. Purification of primitive human hematopoietic cells capable of repopulating immune-deficient mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1997; 94 (10): 5320-5.

    43. Kitaya K., Yasuda J., Yagi I., Tada Y. et al. IL-15 expression at human endometrium and decidua. Biol. Reprod. 2000; 63 (3): 683-7.

    44. Doisne J.M., Balmas E., Boulenouar S., Gaynor L.M. et al. Composition, development, and function of uterine innate lymphoid cells. J. Immunol. 2015; 195 (8): 3937-45.

    45. Lim A.I., Menegatti S., Bustamante J., Le Bourhis L. et al. IL-12 drives functional plasticity of human group 2 innate lymphoid cells. J. Exp. Med. 2016 року; 213 (4): 569-83.

    46. ​​Kitaya K., Yasuo T .; Regulatory role of membrane-bound form interleukin-15 on human uterine microvascular endothelial cells in circulating CD16 (-) natural killer cell extravasation into human endometrium. Biol. Reprod. 2013; 89 (3): 70.

    47. Ledee-Bataille N., Bonnet-Chea K., Hosny G., Dubanchet S. et al. Role of the endometrial tripod interleukin-18, -15, and -12 in inadequate uterine receptivity in patients with a history of repeated in vitro fertilization-embryo transfer failure. Fertil. Steril. 2005; 83 (3): 598-605.

    48. Montaldo E., Vacca P., Chiossone L., Croxatto D. et al. Unique eomes (+) NK cell subsets are present in uterus and decidua during early pregnancy. Front. Immunol. 2015; 6: 646.

    49. Kamoi M., Fukui A., Kwak-Kim J., Fuchinoue K. et al. NK22 cells in the uterine mid-secretory endometrium and peripheral blood of women with recurrent pregnancy loss and unexplained infertility. Am. J. Reprod. Immunol. 2015; 73 (6): 557-67.

    50. Fuchinoue K., Fukui A., Chiba H., Kamoi M. et al. Expression of retinoid-related orphan receptor (ROR) gammat on NK22 cells in the peripheral blood and uterine endometrium of women with unexplained recurrent pregnancy loss and unexplained infertility. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2016 року; 42 (11): 1541-52.

    51. Carlino C., Stabile H., Morrone S., Bulla R. et al. Recruitment of circulating NK cells through decidual tissues: a possible mechanism controlling NK cell accumulation in the uterus during early pregnancy. Blood. 2008; 111 (6): 3108-15.

    52. Cerdeira A.S., Rajakumar A., ​​Royle C.M., Lo A. et al. Conversion of peripheral blood NK cells to a decidual NK-like phenotype by a cocktail of defined factors. J. Immunol. 2013; 190 (8): 3939-48.

    | References

    1. Ortaldo J.R., Bonnard G.D., Kind P.D., Herberman R.B. Cytotoxicity by cultured human lymphocytes: characteristics of effector cells and specificity of cytotoxicity. J. Immunol. 1979; 122 (4): 1489-94.

    2. Herberman R.R., Ortaldo J.R., Bonnard G.D. Augmentation by interferon of human natural and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity. Nature. 1979; 277 (5693): 221-3.

    3. Kiessling R., Klein E., Wigzell H. «Natural» killer cells in the mouse. I. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Specificity and distribution according to genotype. Eur. J. Immunol. 1975; 5 (2): 112-7.

    4. Zhou Y., Xu X., Tian Z., Wei H. «Multi-omics» analyses of the development and function of natural killer cells. Front. Immunol. 2017; 8: тисячі дев'яносто п'ять.

    5. Farag S.S., Caligiuri M.A. Human natural killer cell development and biology. Blood Rev. 2006; 20 (3): 123-37.

    6. Cooper M.A., Fehniger T.A., Turner S.C., Chen K.S., et al. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56bright subset. Blood. 2001; 97 (10): 3146-51.

    7. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001; 22 (11): 633-40.

    8. Spits H., Artis D., Colonna M., Diefenbach A., et al. Innate lymphoid cells - a proposal for uniform nomenclature. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13 (2): 145-9.

    9. Seillet C., Belz G.T., Huntington N.D. Development, homeostasis, and heterogeneity of NK cells and ILC1. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2016 року; 395: 37-61.

    10. Klose C.S., Artis D. Innate lymphoid cells as regulators of immunity, inflammation and tissue homeostasis. Nat. Immunol. 2016 року; 17 (7): 765-74.

    11. Artis D., Spits H. The biology of innate lymphoid cells. Nature. 2015; 517 (7534): 293-301.

    12. Chea S., Possot C., Perchet T., Petit M., et al. CXCR6 expression is important for retention and circulation of ILC precursors. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 368427.

    53. Vacca P., Vitale C., Montaldo E., Conte R. et al. CD34 + hematopoietic precursors are present in human decidua and differentiate into natural killer cells upon interaction with stromal cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011 року; 108 (6): 2402-7.

    54. Михайлова В.А., Баженов Д.О., Белякова К.Л., Сельков С.А. та ін. Диференціація НК-клітин. Погляд через призму транскрипційних факторів і внутрішньоклітинних меседжер. Мед. імунологія. 2019; 21 (1): 21-38. (Опубліковано англійською мовою)

    55. Vento-Tormo R., Efremova M., Botting R.A., Turco M.Y. et al. Single-cell reconstruction of the early maternal-fetal interface in humans. Nature. 2018; 563 (7731): 347-53.

    56. Vacca P., Montaldo E., Croxatto D., Loiacono F. et al. Identification of diverse innate lymphoid cells in human decidua. Mucosal Immunol. 2015; 8 (2): 254-64.

    57. Xu Y., Romero R., Miller D., Silva P. et al. Innate lymphoid cells at the human maternal-fetal interface in spontaneous preterm labor. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 79 (6): e12820.

    58. Croxatto D., Micheletti A., Montaldo E., Orecchia P. et al. Group 3 innate lymphoid cells regulate neutrophil migration and function in human decidua. Mucosal Immunol. 2016 року; 9 (6): 1372-83.

    59. Wang Y., Xu B., Li M.Q., Li D.J. et al. IL-22 secreted by decidual stromal cells and NK cells promotes the survival of human trophoblasts. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2013; 6 (9): 1781-90.

    60. O'Hern Perfetto C., Fan X., Dahl S., Krieg S. et al. Expression of interleukin-22 in decidua of patients with early pregnancy and unexplained recurrent pregnancy loss. J. Assist. Reprod. Genet. 2015; 32 (6): 977-84.

    61. Hu Y., Dutz J.P., MacCalman C.D., Yong P. et al. Decidual NK cells alter in vitro first trimester extravillous cytotrophoblast migration: a role for IFN-gamma. J. Immunol. 2006; 177 (12): 8522-30.

    62. Scapini P., Cassatella M.A. Social networking of human neutrophils within the immune system. Blood. 2014; 124 (5): 710-9.

    63. Fuchs A., Vermi W., Lee J.S., Lonardi S. et al. Intraepithelial type 1 innate lymphoid cells are a unique subset of IL-12 and IL-15-responsive IFN-gamma-producing cells. Immunity. 2013; 38 (4): 769-81.

    13. Yu Y., Tsang J.C., Wang C., Clare S., et al. Single-cell RNA-seq identifies a PD-1 (hi) ILC progenitor and defines its development pathway. Nature. 2016 року; 539 (7627): 102-6.

    14. Bernink J.H., Krabbendam L., Germar K., de Jong Interleukin-12 and -23 control plasticity of CD127 (+) group 1 and group 3 innate lymphoid cells in the intestinal lamina Propria. Immunity. 2015; 43 (1): 146-60.

    15. Cuff A.O., Male V. Conventional NK cells and ILC1 are partially ablated in the livers ofNcr1 (iCre) Tbx21 (fl / fl) mice. Wellcome Open Res. 2017; 2: 39.

    16. Tomasello E., Yessaad N., Gregoire E., Hudspeth K., et al. Mapping of NKp46 (+) cells in healthy human lymphoid and non-lymphoid tissues. Front. Immunol. 2012; 3: 344.

    17. Serafini N., Klein Wolterink R.G., Satoh-Takayama N., Xu W., et al. Gata3 drives development of RORgammat + group 3 innate lymphoid cells. J. Exp. Med. 2014; 211 (2): 199-208.

    18. Hazenberg M.D., Spits H. Human innate lymphoid cells. Blood. 2014; 124 (5): 700-9.

    19. Simoni Y., Newell E.W. Dissecting human ILC heterogeneity: more than just three subsets. Immunology. 2018; 153 (3): 297-303.

    20. Zhong C., Zheng M., Zhu J. Lymphoid tissue inducer-A divergent member of the ILC family. Cytokine Growth Factor Rev. 2018; 42: 5-12.

    21. Miller D., Motomura K., Garcia-Flores V., Romero R., et al. Innate lymphoid cells in the maternal and fetal compartments. Front. Immunol. 2018; 9: 2396.

    22. Mikhailova V.A., Belyakova K.L., Selkov S.A., Sokolov D.I. Peculiarities of NK cells differentiation: CD56dim and CD56bright NK cells at pregnancy and in non-pregnant state. Meditsinskaya immunologiya (Russia); 2017; 19 (1): 19-26.

    23. Ailamazian E.K., Stepanova O.I., Sel'kov S.A., Sokolov D.I. Cells of immune system of mother and trophoblast cells: constructive cooperation for the sake of achievement of the joint purpose. Vestnik Rossiiskoy akademii meditsinskikh nauk. 2013; (11): 12-21. (In Russian)

    24. Sokolov D.I., Selkov S.A .; Decidual macrophages: the role in immunologic dialogue of mother and the fetus. Immunologiya (Russia). 2014; 35 (2): 113-7. (In Russian)

    25. Vinketova K., Mourdjeva M., Oreshkova T. Human decidual stromal cells as a component of the implantation niche and a modulator of maternal immunity. J. Pregnancy; 2016 року; 2016: 8689436.

    26. Choudhury R.H., Dunk C.E., Lye S.J., Aplin J.D., et al. Extravillous trophoblast and endothelial cell crosstalk mediates leukocyte infiltration to the early remodeling decidual spiral arteriole wall. J. Immunol. 2017; 198 (10): 4115-28.

    27. Sokolov D.I., Stepanova O.I., Selkov S.A. The role of the different subpopulations of CD4 + T-lymphocytes during pregnancy. Meditsinskaya immunologiya (Russia). 2016 року; 18 (6): 521-36.

    28. Stepanova O.I., Bazhenov D.O., Khokhlova E.V., Kogan I.Yu., et al. The role of subpopulations of CD8 + T lymphocytes in the development of pregnancy. Meditsinskaya immunologiya (Russia). 2018; 20 (5): 621-38.

    29. Pollheimer J., Vondra S., Baltayeva J., Beristain A.G., et al. Regulation of placental extravillous trophoblasts by the maternal uterine environment. Front. Immunol. 2018; 9: 2597.

    30. Lynch L., Golden-Mason L., Eogan M., O'Herlihy C., et al. Cells with haematopoietic stem cell phenotype in adult human endometrium: relevance to infertility? Hum. Reprod. 2007; 22 (4): 919-26.

    31. Sentman C.L., Meadows S.K., Wira C.R., Eriksson M. Recruitment of uterine NK cells: induction of CXC chemokine ligands 10 and 11 in human endometrium by estradiol and progesterone. J. Immunol. 2004; 173 (11): 6760-6.

    32. Lockwood C.J., Huang S.J., Chen C.P., Huang Y., et al. Decidual cell regulation of natural killer cell-recruiting chemokines: implications for the pathogenesis and prediction of preeclampsia. Am J. Pathol. 2013; 183 (3): 841-56.

    33. Kurmyshkina O.V., Kovchur P.I., Schegoleva L.V., Volkova T.O. T- and NK-cell populations with regulatory phenotype and markers of apoptosis in circulating lymphocytes of patients with CIN3 or microcarcinoma of the cervix: evidence for potential mechanisms of immune suppression. Infect. Agent Cancer. 2017; 12: 56.

    34. Allan D.S.J., Cerdeira A.S., Ranjan A., Kirkham C.L., et al. Transcriptome analysis reveals similarities between human blood CD3 (-) CD56bright cells and mouse CD127 (+) innate lymphoid cells. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 3501.

    35. Michaud A., Dardari R., Charrier E., Cordeiro P., et al. IL-7 enhances survival of human CD56bnglt NK cells. J. Immunother. 2010 року; 33 (4): 382-90.

    36. Plaisier M. Decidualisation and angiogenesis. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011 року; 25 (3): 259-71.

    37. van der Molen R.G., Schutten J.H., van Cranenbroek B., ter Meer M., et al. Menstrual blood closely resembles the uterine immune microenvironment and is clearly distinct from peripheral blood. Hum. Reprod. 2014; 29 (2): 303-14.

    38. Garry R., Hart R., Karthigasu K.A., Burke C. A re-appraisal of the morphological changes within the endometrium during menstruation: a hysteroscopic, histological and scanning electron microscopic study. Hum. Reprod. 2009 року; 24 (6): 1393-401.

    39. Feyaerts D., Benner M., van Cranenbroek B., van der Heijden O.W.H., et al. Human uterine lymphocytes acquire a more experienced and tolerogenic phenotype during pregnancy. Sci. Rep. 2017; 7 (1): 2884.

    40. Fukui A., Funamizu A., Fukuhara R., Shibahara H. Expression of natural cytotoxicity receptors and cytokine production on endometrial natural killer cells in women with recurrent pregnancy loss or implantation failure, and the expression of natural cytotoxicity receptors on peripheral blood natural killer cells in pregnant women with a history of recurrent pregnancy loss. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017; 43 (11): 1678-86.

    41. Robinette M.L., Bando J.K., Song W., Ulland T.K., et al. IL-15 sustains IL-7R-independent ILC2 and ILC3 development. Nat. Commun. 2017; 8: 14601.

    42. Bhatia M., Wang J.C., Kapp U., Bonnet D., et al. Purification of primitive human hematopoietic cells capable of repopulating immune-deficient mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1997; 94 (10): 5320-5.

    43. Kitaya K., Yasuda J., Yagi I., Tada Y., et al. IL-15 expression at human endometrium and decidua. Biol. Reprod. 2000; 63 (3): 683-7.

    44. Doisne J.M., Balmas E., Boulenouar S., Gaynor L.M., et al. Composition, development, and function of uterine innate lymphoid cells. J. Immunol. 2015; 195 (8): 3937-45.

    45. Lim A.I., Menegatti S., Bustamante J., Le Bourhis L., et al. IL-12 drives functional plasticity of human group 2 innate lymphoid cells. J. Exp. Med. 2016 року; 213 (4): 569-83.

    46. ​​Kitaya K., Yasuo T .; Regulatory role of membrane-bound form interleukin-15 on human uterine microvascular endothelial cells in circulating CD16 (-) natural killer cell extravasation into human endometrium. Biol. Reprod. 2013; 89 (3): 70.

    47. Ledee-Bataille N., Bonnet-Chea K., Hosny G., Dubanchet S., et al. Role of the endometrial tripod interleukin-18, -15, and -12 in inadequate uterine receptivity in patients with a history of repeated in vitro fertilization-embryo transfer failure. Fertil. Steril. 2005; 83 (3): 598-605.

    48. Montaldo E., Vacca P., Chiossone L., Croxatto D., et al. Unique eomes (+) NK cell subsets are present in uterus and decidua during early pregnancy. Front. Immunol. 2015; 6: 646.

    49. Kamoi M., Fukui A., Kwak-Kim J., Fuchinoue K., et al. NK22 cells in the uterine mid-secretory endometrium and peripheral blood of women with recurrent pregnancy loss and unexplained infertility. Am. J. Reprod. Immunol. 2015; 73 (6): 557-67.

    50. Fuchinoue K., Fukui A., Chiba H., Kamoi M., et al. Expression of retinoid-related orphan receptor (ROR) gammat on NK22 cells in the peripheral blood and uterine endometrium of women with unexplained recurrent pregnancy loss and unexplained infertility. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2016 року; 42 (11): 1541-52.

    51. Carlino C., Stabile H., Morrone S., Bulla R., et al. Recruitment of circulating NK cells through decidual tissues: a possible mechanism controlling NK cell accumulation in the uterus during early pregnancy. Blood. 2008; 111 (6): 3108-15.

    52. Cerdeira A.S., Rajakumar A., ​​Royle C.M., Lo A., et al. Conversion of peripheral blood NK cells to a decidual NK-like phenotype by a cocktail of defined factors. J. Immunol. 2013; 190 (8): 3939 ^ 8.

    53. Vacca P., Vitale C., Montaldo E., Conte R., et al. CD34 + hematopoietic precursors are present in human decidua and differentiate into natural killer cells upon interaction with stromal cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011 року; 108 (6): 2402-7.

    54. Mikhailova V.A., Bazhenov D.O., Belyakova K.L., Selkov S.A., et al. Differentiation on NK cells. A look through the prism of transcription factors and intracellular messengers. Meditsinskaya immunologiya (Russia). 2019; 21 (1): 21-38.

    55. Vento-Tormo R., Efremova M., Botting R.A., Turco M.Y., et al. Single-cell reconstruction of the early maternal-fetal interface in humans. Nature. 2018; 563 (7731): 347-53.

    56. Vacca P., Montaldo E., Croxatto D., Loiacono F., et al. Identification of diverse innate lymphoid cells in human decidua. Mucosal Immunol. 2015; 8 (2): 254-64.

    57. Xu Y., Romero R., Miller D., Silva P., et al. Innate lymphoid cells at the human maternal-fetal interface in spontaneous preterm labor. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 79 (6): e12820.

    58. Croxatto D., Micheletti A., Montaldo E., Orecchia P., et al. Group 3 innate lymphoid cells regulate neutrophil migration and function in human decidua. Mucosal Immunol. 2016 року; 9 (6): 1372-83.

    59. Wang Y., Xu B., Li M.Q., Li D.J., et al. IL-22 secreted by decidual stromal cells and NK cells promotes the survival of human trophoblasts. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2013; 6 (9): 1781-90.

    60. O'Hern Perfetto C., Fan X., Dahl S., Krieg S., et al. Expression of interleukin-22 in decidua of patients with early pregnancy and unexplained recurrent pregnancy loss. J. Assist. Reprod. Genet. 2015; 32 (6): 977-84.

    61. Hu Y., Dutz J.P., MacCalman C.D., Yong P., et al. Decidual NK cells alter in vitro first trimester extravillous cytotrophoblast migration: a role for IFN-gamma. J. Immunol. 2006; 177 (12): 8522-30.

    62. Scapini P., Cassatella M.A. Social networking of human neutrophils within the immune system. Blood. 2014; 124 (5): 710-9.

    63. Fuchs A., Vermi W., Lee J.S., Lonardi S., et al. Intraepithelial type 1 innate lymphoid cells are a unique subset of IL-12 and IL-15-responsive IFN-gamma-producing cells. Immunity. 2013; 38 (4): 769-81.


    Ключові слова: лімфоцити /врожденниі? імунітет /ендометрії? /децидуальної оболонка /вагітність /НК-клітини /огляд /lymphocytes /innate immunity /endometrium /decidual membrane /pregnancy /NK-cells /review

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити