Стаття знайомить з методом бор-нейтронзахватной терапії (БНЗТ) і можливостями її клінічного застосування для лікування пухлин головного мозку. Наводяться аналіз і огляд даних літератури про БНЗТ, а також статистика виживання пацієнтів. Дається порівняльна характеристика різних джерел нейтронів, використовуваних для цього методу лікування. Розглядається рішення двох проблем клінічного застосування БНЗТ: створення автономного джерела епітеплових нейтронів і виборчої доставки бор-утримуючих препаратів до центральної нервової системи. Аналіз вирішення даних проблем доповнюється результатами розробок і експериментальними даними лабораторії БНЗТ Інституту ядерної фізики СО РАН.

Анотація наукової статті за медичними технологіями, автор наукової роботи - Ярулліна А.І., Канигін В.В., Кичигин А.І., Жданова М.Г., Мухамадіяров Р.А.


Treatment of brain tumors by the method of the boron neutron capturing therapy: challenges and modern solutions

The article introduces the method of boron neutron capturing therapy (BNCT) and its potential clinical application for treatment of malignant brain tumors. The analysis and literature review of the use of BNCT in the world, citing statistics on the survival rate of patients with brain tumor after a session of BNCT. Comparative characteristics of various neutron sources used for BNCT in the world. A review of pharmacological agents used in BNCT as a delivery agent 10B. Based on the review of the literature produced outlining the recognized problems of the method. We consider the two challenges for clinical implementation of BNCT create an independent source of epithermal neutrons and selective delivery of boron-containing drugs to the central nervous system. Analysis of the solution of these difficulties is complemented by the results of development and experimental data of the laboratory of BNCT of Budker Institute of Nuclear Physics.


Область наук:

  • Медичні технології

  • Рік видавництва: 2015


    Журнал: Тихоокеанський медичний журнал


    Наукова стаття на тему 'Лікування пухлин головного мозку методом бор-нейтронзахватной терапії: труднощі та сучасні рішення'

    Текст наукової роботи на тему «Лікування пухлин головного мозку методом бор-нейтронзахватной терапії: труднощі та сучасні рішення»

    ?УДК 616.831-006.484-084: 612.039.556

    Лікування пухлин головного мозку методом БОР-НЕЙТРОНЗДхвДТНОЙ ТЕРАПІЇ:

    труднощі і сучасні рішення

    А.І. Ярулліна1,6, В.В. Канигін1-3, А.І. Кічігін1 3, М.Г. Жданова1, Р.А. Мухамадіяров4, С.Ю. Таскаев1 5

    1 Інститут ядерної фізики ім. Г.І. Будкера (630090, м Новосибірськ, пр-т академіка Лаврентьєва, 11), 2 Новосибірський державний медичний університет (630091, м Новосибірськ, Червоний пр-т, 52), 3 Дорожня клінічна лікарня на ст. Новосибірськ-Головний (630003, м Новосибірськ, Володимирівська спуск, 2а), 4 НДІ комплексних проблем серцево-судинних захворювань (650002, г. Кемерово, Сосновий бульвар, 4), 5 Новосибірський державний університет (630090, м Новосибірськ, вул. Пирогова, 2), 6 Іркутський державний медичний університет (664003, м Іркутськ, вул. Червоного Повстання, 1)

    Ключові слова: гліобластома, радіотерапія, джерела нейтронів, агенти доставки бору.

    TREATMENT OF BRAIN TUMORs BY THE METHOD OF the boron NEUTRON CAPTURING therapy:

    challenges and modern solutions

    A.I. Yarullina1'6, V.V. Kanygin1-3, A.I. Kichigin1 3, M.G. Zhdanova1, R.A. Mukhamadiyarov4, S.Ju. Taskaev1, 5

    1 Budker Institute of Nuclear Physics (11 Lavrentiev Ave. Novosibirsk 630090 Russian Federation), 2 Novosibirsk State Medical University (52 Krasny Ave. Novosibirsk 630005 Russian Federation), 3 Railway Clinical Hospital on the station Novosibirsk (2а Vladimirovskiy spusk, Novosibirsk 630003 Russian Federation ), 4 Scientific Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases (4 Sosnovy Br. Kemerovo 650002, Russian Federation), 5 Novosibirsk State University (2 Pirogov St. Novosibirsk 630090 Russian Federation), 6 Irkutsk State Medical University (1 Krasnogo Vosstania St. Irkutsk 664003 Russian Federation) summary. The article introduces the method of boron neutron capturing therapy (BNCT) and its potential clinical application for treatment of malignant brain tumors. The analysis and literature review of the use of BNCT in the world, citing statistics on the survival rate of patients with brain tumor after a session of BNCT. Comparative characteristics of various neutron sources used for BNCT in the world. A review of pharmacological agents used in BNCT as a delivery agent 10B. Based on the review of the literature produced outlining the recognized problems of the method. We consider the two challenges for clinical implementation of BNCT - create an independent source of epithermal neutrons and selective delivery of boron-containing drugs to the central nervous system. Analysis of the solution of these difficulties is complemented by the results of development and experimental data of the laboratory of BNCT of Budker Institute of Nuclear Physics.

    Keywords: glioblastoma, radiotherapy, neutron source, boron delivery agents.

    Pacific Medical Journal, 2015-го, No. 4, p. 6-11.

    Гліобластома головного мозку вважається важковиліковним захворюванням незважаючи на всі сучасні можливості нейрохірургії. Радикальність її лікування є умовною в зв'язку з неможливістю візуально оцінити межі пухлини і видалити її в межах здорових тканин. Тому оперативне лікування гліобластоми комбінується з адьювантной терапією. Застосування сучасних препаратів і іонізуючих методів впливу дозволило істотно поліпшити тривалість безрецидивного періоду і якість життя пацієнтів, проте мало позначилося на медіані виживаності. Для найбільш злоякісних варіантів гліом вона як і раніше

    Ярулліна Анна Ісмагіловна - аспірант курсу нейрохірургії ІГМУ; e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    не перевищує 18-24 міс. Застосування ж радіолеченія, перш за все радіохірургії, має жорсткі обмеження. Для другого і третього рецидивів гліом як і раніше не існує доведених і ефективних схем лікування. Таким чином, тут зберігається гостра потреба в розширенні терапевтичного діапазону, пошуку способів цитотоксического впливу на пухлину.

    Сьогодні бор-нейтронзахватная терапія (БНЗТ) розглядається, з одного боку, як цінний додаток при лікуванні гліом головного мозку, які не можуть бути видалені хірургічним шляхом, або при неефективності стандартного лікування [7, 14, 18]. З іншого боку, БНЗТ - це експериментальна форма двійковій радіотерапії на основі теплового нейтронного опромінення з потенціалом переважної доставки смертельної дози випромінювання до пухлинних клітин при збереженні неуражених тканин після інфузії препарату 10В [16, 19, 21].

    Вперше БНЗТ для лікування злоякісних новоутворень була запропонована Лочер в 1936 р [14]. В її основі лежить ідея використання в терапевтичних цілях взаємодії двох відносно нешкідливих складових: ядра 10В і теплового нейтрона. Захоплення теплового нейтрона ядром 10В призводить до появи ядра ПВ в збудженому стані, яке практично миттєво розпадається на ядро ​​літію (7И) і ядро ​​гелію (4Не - а-частинка) з великими енергіями. Кожна з цих частинок виділяє енергію в тканини на відстань менше 10 мкм, обмежуючи пошкодження приблизно розміром однієї клітини. Таким чином, селективне накопичення 10В всередині клітин пухлини і подальше опромінення тепловими нейтронами повинно призводити до їх руйнування з відносно малими ушкодженнями навколишніх клітин мозку (рис. 1).

    Практична реалізація методу забезпечується великою величиною перетину захоплення теплових нейтронів бором (3840 б), малою довжиною пробігу продуктів ядерної реакції (5,2 і 7,5 мкм) і вибірковим накопиченням містять бор фармакологічних препаратів всередині пухлинних клітин.

    Перші обнадійливі результати застосування БНЗТ при гліобластомі були отримані професором Хатанака з колегами в Японії [16], спочатку

    Мал. 1. Ядерна реакція, яка використовується в БНЗТ: ядро ​​10В поглинає теплової нейтрон і миттєво випускає в протилежних напрямках ядро ​​7П і альфа-частинку. Об'єднаний пробіг 12-13 мкм приблизно дорівнює розміру клітин ссавців.

    емпірично проводили інтраопераційне опромінення тепловими нейтронами на навчальному реакторі Хітачі. На сьогоднішній день ці автори набули значного досвіду лікування: понад 200 пацієнтів, починаючи з 1968 р Так, 5- і 10-річна виживаність, за даними професора Накагава, склала 10,4 і 5,7% відповідно, що помітно краще, ніж після стандартного фотонного опромінення [16].

    Для реалізації технології БНЗТ необхідно вирішити дві проблеми:

    1. Створення автомного джерела нейтронного пучка, що володіє терапевтичними параметрами. Пучок епітеплових нейтронів (з енергіями від 0,5 до 10 кеВ) високої інтенсивності (щільність потоку -109 нейтрон / см2-с). Спектр пучка повинен бути таким, щоб у місці розташування пухлини отримати пік щільності потоку теплових нейтронів. Максимально очищений від супутнього фотонного випромінювання і швидких нейтронів пучок повинен мати найбільшу сумарну дозу, створювану в пухлини за весь час опромінення. Він також не повинен перевищувати дозу 9-12 Гр [5].

    2. Селективна доставка бору. Борсодержащего препарат зі збагаченим нуклідом 10В повинен накопичуватися в пухлині в концентраціях понад 20 мкг / г при відносно концентрації в пухлині і нормальної тканини 3: 1 і вище під час процедури опромінення.

    Вважається, що рішення цих проблем зробить БНЗТ ідеальної для лікування гліобластоми головного мозку, оскільки вона може вибірково знищувати все атипові клітини без пошкодження нормальних тканин, підтримуючи низьку системну токсичність.

    Джерела епітеплових нейтронів для БНЗТ

    Клінічне застосування БНЗТ передбачає використання пучка епітеплових нейтронів з щільністю потоку 109 нейтрон / см2-с. Такий пучок може бути отриманий на ядерному реакторі із застосуванням системи формування пучка, що включає в себе сповільнювач, відбивач, поглинач і фільтр. Хоча ядерні реактори забезпечують необхідну щільність потоку нейтронів, вони зараз не розглядали-

    ються в якості обладнання для онкологічних клінік, оскільки є небезпечними з екологічної точки зору.

    Як компактних, безпечних і відносно недорогих джерел можуть застосовуватися прискорювачі заряджених частинок з відповідними нейтроно-виробляють мішенями і системами формування пучка. Ці пристрої дозволяють отримати кращий за якістю терапевтичний пучок нейтронів, а також відносно просто і оперативно змінювати спектр і потік нейтронів зміною енергії та струму пучка заряджених частинок, а також заміни мішені.

    За останні 25 років було запропоновано безліч проектів прискорювальних джерел нейтронів для БНЗТ. Так, в Інституті реакторних досліджень університету Кіото (Японія) компанією Sumitomo Heavy Industries, Ltd. розроблений, виготовлений, запущений циклотрон HM-30, і в 2010 р отримано протонний пучок 30 МеВ з проектним струмом 1,1 мА [24]. В результаті скидання пучка на берилієвих мішень випромінюються нейтрони з енергією до 28 МеВ, які потім за допомогою системи формування пучка сповільнюються, створюючи потік епітеплових нейтронів інтенсивністю 1,2х109 см-2 / с-1, що в два рази більше, ніж на раніше працював реакторі в університеті Кіото, на якому було проведено 275 клінічних випробувань БНЗТ. Незважаючи на досягнення проектних параметрів, терапія на установці не ведеться, можливо через присутність помітної компоненти швидких нейтронів, яка формує потік, що не задовольняють клінічним вимогам БНЗТ.

    В даний час університетом Цукуби, спільно з компанією Mitsubishi Heavy Industry Co. і KEK, на майданчику в м Токай (Японія) закінчується виготовлення Лінака 8 МеВ 10 мА з берилієвою мішенню [27]. Також завершується спорудження установки в Національному онкологічному центрі Токіо з Лінака 2,5 МеВ 20 мА (Hitachi, Японія і AccSys Technology, Inc., Каліфорнія, США) і літієвої нейтроногенері-рующей мішенню. Ще один японський проект розвивається в Університеті Нагої. Світовий виробник циклотронів компанія Ion Beam Application (IBA, Бельгія) поставляє дінамітрон 1,9-2,8 МеВ 15 мА, раніше виготовлений в рамках незавершеного контракту з компанією Ichigaya TRS (Японія). Тут також буде використана літієва мішень.

    Принципово нове рішення в розробці прискорювачів було запропоновано лабораторією інституту ядерної фізики СО РАН (Новосибірськ). Як джерело епітеплових нейтронів стали розглядати новий тип прискорювача - прискорювач-тандем з вакуумною ізоляцією електродів і літієвої мішенню [5, 6] (рис. 2).

    Пропозиція має на увазі не тільки реалізацію реакції 7Li (p, n) 7Be, яка найкращим чином підходить для отримання епітеплових нейтронів, а й створення компактного прискорювача, придатного для безпечного розміщення в онкологічних клініках міського типу.

    Мал. 2. Схема установки для БНЗТ, запропонована для реалізації в Новосибірську.

    Новий тип прискорювача вимагає рішення двох груп проблем. Перша пов'язана з великою запасеної енергією в прискорюючих зазорах і з сильною вхідний електростатичного лінзою. Друга група проблем відноситься до нейтроногенерірующей мішені, яка забезпечувала зв'язок ефективного теплос'ема з блістерінгом з наведеною активністю і з контрольованим напиленням тонкого літієвого шару.

    З осені 2014 р в лабораторії БНЗТ (Інститут ядерної фізики Сибірського відділення Російської академії наук, Новосибірськ) проходила модернізація створеного прискорювача. Завдання модернізації - отримання протонного пучка 2,5 МеВ 3 мА, виготовлення системи формування пучка нейтронів [3], а також утворення терапевтичного пучка нейтронів, що задовольняє всім клінічним вимогам БНЗТ. Результати досліджень після модернізації прискорювача навесні 2015 р дозволили зробити висновок, що вищезазначені проблеми вирішені. Так, в тривалому стабільному режимі отримано стаціонарний протонний пучок з енергією 2 МеВ і струмом 1,6 мА, з високоюмонохроматичністю енергії і стабільністю струму. Крім того, здійснена генерація нейтронів при скиданні протонного пучка на літієвий мішень, виміряні параметри потоку нейтронів і in vitro вивчено їх вплив на клітинні культури, в тому числі інкубовані збагаченим ізотопом 10В - борфенілаланіном [2, 11].

    Встановлено, що життєздатність клітин в перші п'ять днів після опромінення знижувалася незначно. Тест на клоногенних показав абсолютну токсичність швидкого пучка і значне збільшення цитопатического впливу повільного пучка при наявності борфенілаланіна (рис. 3).

    Флюоресцентная мікроскопія цитологічних наслідків опромінення швидким пучком нейтронів продемонструвала індукцію митотической катастрофи. Цього не відбувалося в поле повільного нейтронного пучка, що свідчить про його відносну біологічної нешкідливості.

    Неопромінений Швидкий Повільний

    контроль пучок пучок

    Мал. 3. Тест на клоногенних:

    абсолютна токсичність швидкого пучка і значне збільшення цитопатического впливу повільного пучка при наявності борфе-нілаланіна (БФА).

    Агенти доставки бору

    Дослідження в області розробки борсодержащих агентів доставки для БНЗТ ведуться близько 50 років. Сполуки бору були обрані по ряду показників:

    а) низька токсичність і оптимальне засвоєння тканинами, з коефіцієнтами борсодержанія 3: 1 - пухлина: нормальна тканина і пухлина: кров;

    б) концентрація бору близько 20 мікрограмів 10В на грам пухлини;

    в) відносно швидке виведення з крові і нормальних тканин при збереженні в пухлини протягом нейтронного опромінення [4].

    В даний час тільки два сполуки бору використовуються в клініках для БНЗТ повноцінно. До них відносяться дігідроксіборільний похідний фені-лаланіна, званий борфенілаланін, і аніонний багатогранний кластер бору (борний сульфгідріл - ^ В ^ Н ^ Н) [4].

    Точне і ефективне знищення клітин гліоб-ластоми головного мозку являє собою більш складне завдання, ніж лікування злоякісних пухлин інших анатомічних областей. Це відбувається не тільки через наявність додаткової біологічної перепони - гематоенцефалічного бар'єру, - а й високого инфильтративного характеру клітин гліоми і їх молекулярної неоднорідності [1].

    Використання в клінічних випробуваннях в якості агентів доставки борфенілаланіна і боркаптата [23] створює ряд труднощів. Справа в тому, що жоден з цих препаратів не відповідає всім списком вимог, що пред'являються сучасною медициною. Так, вони не володіють високою селективністю накопичення в пухлині, і механізм їх накопичення, не дивлячись на численні дослідження, остаточно неясний. Таргетной борфенілаланіна обумовлена ​​інтенсивністю біосинтетичних процесів, що відбуваються в пухлинних клітинах, таких як проліферація і білковий синтез [13]. Підвищена концентрація препарату в пухлинної тканини спостерігається також при пошкодженні гематоенцефалічного бар'єру [26]. Ця ж причина є ключовою для селективного накопичення боркаптата в тканини пухлин головного мозку. Крім того, експерименти, проведені на спонтанних пухлинах головного мозку собак, показали, що интактность гематоенцефалічного бар'єру або незначні його зміни ведуть до зниження концентрації боркаптата і ефективності БНЗТ [12].

    Терапевтична концентрація ізотопу 10В в клітинах пухлини становить 20-35 мкг / г, що приблизно відповідає 109 атомів 10В на клітку. Молекула борфенілаланіна містить лише один атом бору, що служить істотним недоліком і ускладнює його використання в якості БНЗТ-агента. Борний ж сульфгідріл відноситься до класу поліедріческіх гідридів і має в своєму складі 12 атомів бору, тобто його використання в якості агента для БНЗТ дозволяє з більшою ймовірністю досягати необхідної

    терапевтичної концентрації ізотопу 10В в клітинах пухлини. Очевидно, що застосування стабільних поліедріческіх гідридів бору для синтезу лікарських препаратів третього покоління представляються найбільш доцільним [22]. Але це можливо, якщо вдасться подолати основну складність в розробці борсодержащих з'єднань: справа в тому, що тут важко забезпечити опухолеспеціфіческіх таргетной. У зв'язку з цим істотне підвищення градієнта концентрації бору на кордоні «пухлина - здорова тканина» бачиться у використанні нових туморотроп-них носіїв, що володіють більшою, ніж нинішні, вибірковістю.

    В якості нових носіїв ліків для БНЗТ вивчається доцільність і перспективність цільової доставки препарату за допомогою нано-трубок з нітриду бору, борсодержащих амінокислот, іммунол-посомного кон'югированія з антитілами до рецептора епідермального фактора росту і самому епідермаль-ному фактору росту, а також фактору росту ендотелію судин. Тут же розглядаються моноклональні антитіла і ліпосомальна доставка [20].

    Ліпосоми необхідні для доставки бору, тому що вони пасивно накопичуються в більшості пухлин за рахунок ефекту підвищеної проникності і збереження [8, 9]. Існуючі нанотехнології дозволяють створювати ліпосомальні композиції різних біологічно активних речовин, а також отримувати препарати бору зі збільшеною біодоступністю, що володіють властивостями адресної доставки, стійкістю до біодеградації і зниженою токсичністю [6, 15, 25].

    Для розробки ліпосомних композицій користуються двома основними підходами: 1) інкапсуляція в ліпосом водорозчинних сполук, таких як боркаптат; 2) інкорпарація ліпофільного Борса-який тримає з'єднання в ліпідний бішар. Другий підхід набув широкого поширення, тому що дозволяє вирішити проблеми з осмосом, що виникають при виробництві ліпосом, інкапсульованих водними розчинами борсодержащих з'єднань.

    Ліпосоми, як засобу доставки лікарських речовин, розглядаються по ряду причин. По-перше, вони невеликого розміру (близько 25 нм), завдяки чому досягається ефект пасивного націлювання (аж до 200 нм). По-друге, мають биосовместимостью, тому що складаються з фосфоліпідів і холестерину - природних нетоксичних речовин. По-третє, вони здатні воспінімать як гідрофільні, так і амфіфільних і гідрофобні речовини. По-четверте, ці утворення захищають інкапсульоване речовина від передчасної деградації. І, нарешті, по-п'яте, вони здатні забезпечити внутрішньоклітинну доставку.

    Однак, поряд з позитивними якостями, у ліпосом є істотні недоліки. Наприклад, готові ліпосомальні препарати складно довго зберігати без ліофілізації. Вони швидко поглинаються

    макрофагами, а значить - мають мало часу для циркуляції в кровотоці.

    Для збільшення часу циркуляції розроблені стабілізовані ліпосоми (пегелірованние). Додаткова гидрофильная оболонка подібних ліпо-сом (найбільш часто використовується поліетиленгліколь) обмежує їх розпізнавання і захоплення клітинами ре-тікулоендотеліальной системи, що забезпечує їх акумулювання в пухлинної тканини за рахунок ефекту пасивного націлювання.

    У серії досліджень, починаючи з 1997 р, була визначена виборча доставка борсодержащих ліпо-сом з входженням або гідрофільних багатогранних боран-аніонів, укладених в водну капсулу, або ліпофільних карборанов, поміщених в двуслойную мембрану, або того й іншого [10]. Дані дослідження дозволили не тільки розробити боронірованние ліпіди на основі фосфотіділхолін [17], а й формувати стабільні ліпосоми. На сьогоднішній день існує достатньо способів визначення наявності і концентрації бору в пухлини, проте його інтрацеллю-лярного проникнення можливо фіксувати тільки за допомогою різних міток. Нами запропоновано (заявка на патент РФ, рег. Номер 2014148670 від 02.12.2014 р) використовувати флюоресцентні фарбування вмісту ліпосом. Інкапсуляція люмінесцентних міток можлива як в ліпідну частину ліпосоми (РКН-26), так і у внутрішню водну фазу (ІТС-декстран).

    висновок

    БНЗТ - складна мультидисциплинарная методика, в реалізацію якої залучені фізики, хіміки, біологи і медики. Сучасні рішення проблем тут лежать на шляху створення автономного джерела епітеплових нейтронів і виборчої доставки ліків до центральної нервової системи.

    Російськими дослідниками створений компактний і безпечний прискорювач, що дозволяє отримувати потік епітеплових нейтронів відповідно до клінічних цілям БНЗТ. Прискорювач дозволяє проводити цитологічні дослідження. Результати даних розробок дають підставу говорити про наявність у генерується пучка всіх необхідних цитопатичних властивостей і селективності до борованої клітинам.

    Розвитку технологій БНЗТ сприяють нові технології створення ліпосомальних композицій з різними препаратами 10В, а також препаратів зі збільшеною біодоступністю, що володіють властивостями адресної доставки, стійкістю до біодеградації і зниженою токсичністю. Це надає можливість підвищувати концентрації 10В в пухлинної тканини за рахунок ефекту пасивного націлювання.

    Включення до складу ліпосом флюоресцентних міток дозволяє фіксувати проникнення містяться в них речовин всередину клітин. Одночасне включення флюоресцентних міток спільно з препаратом 10В в ліпосом підтверджує адресної доставки препарату для БНЗТ.

    Ми розраховуємо об'єднати зусилля фізиків, хіміків, біологів і медиків, а також групи наших японських колег на базі лабораторії БНЗТ ІЯФ СО РАН для продовження модернізації установки з метою отримання пучка нейтронів з поліпшеними терапевтичними параметрами, а також проведення досліджень пучка в доклінічних випробуваннях в області БНЗТ.

    література

    1. бувальцях В.А., Степанов І. А., Білих Є.Г. [И др.] Молекулярна біологія гліом високого ступеня злоякісності // Сибірський медичний журнал. 2015. № 2. С. 5-9.

    2. Таскаев С.Ю. Прискорювальний джерело епітеплових нейтронів: дис. ... д-ра фіз.-мат. наук. Новосибірськ, 2014. 295 с.

    3. Таскаев СЮ., Канигін В.В. Система формування пучка нейтронів: пат. РФ на винахід № 2540124 від 16.12.2014 р.

    4. Barth F., Graca M., Vicente H. [et al.] Current status of boron neutron capture therapy of high grade gliomas and recurrent head and neck cancer // Radiation Oncology. 2012. Vol. 7. P. 146.

    5. Bayanov B., Belov V.P., Bender E.D. [Et al.] Accelerator based neutron source for the neutron-capture and fast neutron therapy at hospital // Nucl. Instrum. Meth. in Phys. Res. 1998. A 413 / 2-3. P. 397-426.

    6. Byvaltsev V., Kanygin V., Belykh E. [et al.] Prospects in boron neutron capture therapy of brain tumors // World Neurosurgery. 2012. Vol. 77, No. 6. P. 4-7.

    7. Current status of neutron capture therapy. Vienna: IAEA, 2001. 292 p.

    8. Doijad R.C., Bhambere D.S., Manvi F.V. [Et al.] Formulation and characterization of vesicular drug delivery system for anti-HIV drug // J. Global Pharma Technology. 2009. Vol. 1, No. 1. P. 94-100.

    9. Fang J., Nakamura H., Maeda H. The EPR effect: Unique features of tumor blood vessels for drug delivery, factors involved, and limitations and augmentation of the effect // Adv. Drug Deliv. Rev. 2011. Vol. 63, No. 3. P. 136-151.

    10. Hawthorne M.F., Shelly K. Liposomes as drug delivery vehicles for boron agents // J. Neurooncol. 1997. Vol. 33, No. 1-2. P. 53-58.

    11. Kasatov D., Kuznetsov A., Makarov A. [et al.] Proton beam of 2 MeV 1.6 mA on a tandem accelerator with vacuum insulation // Journal of Instrumentation. 2014. Vol. 9. P. 12016.

    12. Kraft S.L., Gavin P.R., Dehaan C.E. [Et al.] Borocaptate sodium: a potential boron delivery compound for boron neutron capture therapy evaluated in dogs with spontaneous intracranial tumors // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1992. Vol. 89, No. 24. P. 11973-11977.

    13. Kubota R., Yamada S., Ishiwata K. [et al.] Cellular accumulation of 18F-labelled boronophenylalanine depending on DNA synthesis and melanin incorporation: a double-tracer microautoradiographic study of B16 melanomas in vivo // Br. J. Cancer. 1993. Vol. 67, No. 4. P. 701-705.

    14. Locher G.L. Biological effects and therapeutic possibilities of neutrons // Am. J. Roentgenol. Radium Ther. 1936. Vol. 36. P. 1-13.

    15. Maurer N., Fenske D.B., Cullis P.R. Developments in liposomal drug delivery systems // Expert Opin. Biol. Ther. 2001. Vol. 1, No. 5. P. 1-25.

    16. Nakagava Y., Hatanaka Н. Boron neutron capture therapy: clinical brain tumor studies // J. Neurooncol. 1997. Vol. 33. P. 105-115.

    17. Nakamura H., Miyajima Y., Takei T. [et al.] Synthesis and vesicle formation of a nido-carborane cluster lipid for boron neutron capture therapy // Chem. Commun. 2004. Vol. 17. P. 1910-1911.

    18. Nakagava Y., Pooh K., Kobayashi T. [et al.] Clinical review of the Japanese experience with boron neutron capture therapy and a proposed strategy using epithermal neutron beam // J. Neuro-Oncol. 2003. Vol. 62. P. 87-99.

    19. Ohgaki H., Dessen P., Jourde B. [et al.] Genetic pathways to glioblastoma: a population-based study // Cancer Res. 2004. Vol. 64, No. 19. P. 6892-6899.


    Ключові слова: гліобластоми /GLIOBLASTOMA /радіотерапії /RADIOTHERAPY /ДЖЕРЕЛА НЕЙТРОНІВ /NEUTRON SOURCE /АГЕНТИ ДОСТАВКИ БОРА /BORON DELIVERY AGENTS

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити