Область наук:
  • клінічна медицина
  • Рік видавництва: 2002
    Журнал: Сибірський онкологічний журнал

    Наукова стаття на тему 'Лікування гормонорезистентними раку передміхурової залози'

    Текст наукової роботи на тему «Лікування гормонорезистентними раку передміхурової залози»

    ?ЛІКУВАННЯ гормонорезистентними РАКУ ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ

    Б.П, Матвєєв, Б.В. Бухаркін

    Російський онкологічний науковий центр ім. М.М. Блохіна РАМН, м.Москва

    Рак передміхурової залози (РПЖ) - злоякісна пухлина, через швидкі темпи зростання цієї захворюваності в усьому світі знаходиться в центрі уваги фахівців протягом цілого ряду років. У структурі онкологічних захворювань ряду країн РПЖ займає 2-3-е місце після раку легенів і шлунка, а в США - перше місце.

    Незважаючи на те, що захворювання часто протікає мляво, тривалий час без клінічних проявів, щорічно 40000 пацієнтів помирають від РПЖ. Від 10 до 20% хворих вже мають віддалені метастази на час встановлення діагнозу. Пацієнти, які страждають метастатичним РПЗ, як правило, демонструють хороший від-

    вет на антиандрогенну гормонотерапію першої лінії, що виявляється у вигляді зниження інтенсивності кісткових болів, регресії мегастазов м'яких тканин, зниження рівня PSA крові. На жаль, застосування гормональної терапії не призводить до лікуванню від захворювання, носить тимчасовий характер, середня тривалість відповіді на первинну гормонотерапію, як правило, не перевищує 12-18 міс (Yagoda et al., 1993), рано чи пізно настає прогрессірова-ня пухлинного процесу. Пояснюється це тим, що пухлина складається з трьох популяцій клітин:

    1. Андрогенозавісімие клітини - для їх розвитку потрібно андрогенна стимуляція.

    2. Андрогеночувствітельние клітини - вони не гинуть при відсутності андрогенів, але їх зростання при цьому істотно сповільнюється.

    3. Андрогенонезавісімие клітини - для їх зростання не потрібні андрогени.

    Погіршення стану пацієнтів обумовлено зростанням клону андрогенонезавісімих клітин РПЖ на тлі вторинної гормонорезистентними-сти (Per-Anders Abrahamsson, 1999). Крім того, складною проблемою є лікування РПЖ в тих 15-20% випадків, коли пухлина первинно резистентна до гормональної терапії.

    Діагноз «гормонорезистентними РПЖ» встановлюється при наявності зростання рівня PSA крові і / або будь-яких інших ознак прогресування захворювання при адекватній андро-генно блокаді з підтвердженим достовірним касграціонним рівнем тестостерону (Small et al., 1997).

    Протягом останніх 5 років з'явився ряд нових методів лікування, заснованих на більш глибокому розумінні біології гормонорезистентними раку передміхурової залози (ГР-РПЖ).

    Класичний механізм лікарської різі-стешності (наприклад, мультілекарственная резистентність за рахунок Р-глікопротеїну і порушень ферментних зв'язків, відповідальних за анти-метаболічну активність) лише частково є причиною неефективності хіміотерапевтичних агентів при лікуванні ГР-РПЖ. Останні дослідження механізмів антіоггухоле-вої активності лікарських препаратів сфокусували увагу на клітинних протеїнах, що активуються при втраті активності фактора росту. Дані білки схильні до впливу тлю-кокортікоідов і різних хіміотерапевтичних агентів. Таким чином, основними мішенями терапії в даний час є різні протоонкогени і антіонкогени, позитивно або негативно впливають на АПОП-тоз, складання та розбирання цитоплазматических мяк-ротрубочек митотического веретена, ядерний матрикс, пептидний фактор росту, рецептори епідермального фактора росту і топоізомерази (Petrylak, 2001).

    Зупинимося на окремих «мішенях» терапії, до яких вже синтезовані лікарські препарати.

    Вс1-2 (БЦЛ-2). Протоонкоген Нд 1-2, є антіапоптозньгм протеїном, спочатку був виявлений при фолікулярних

    лімфомах. Гіперекспресія даного гена, активованого при транслокації, попереджає розвиток апоптозу. Експресія Нд 1-2 виявлена ​​при раку молочної залози, сечового міхура, передміхурової залози. У разі РПЖ Bel-2 бере участь у формуванні андрогенорезістентного фенотипу і пухлинної резистентності до хіміотерапевтичних препаратів. За даними різних авторів, виявлена ​​гіперекспресія Вс1-2 в 65% випадків гормонорезистентними РПЖ верб 25% випадків РПЖ у хворих, зовсім не отримували гормонотерапії (McDonnel TJ. Et al., 1997).

    Фосфорилювання Bcl-2 веде до його інактивації. Подібний механізм лежить в основі дії вінкалколоідов (вінкристин) і таксанов.

    Р53. Р53 - антіонкоген, який інгібіруег механізм клітинного переходу з мітотичного фази G1 у фазу S, дозволяючи клітинам, що не піддавався трансформації, виконати коригування ДНК порушень, в іншому випадку ініціює апоптоз. Мутація р53 може сприяти розвитку генетичної нестабільності у зв'язку з порушенням захисної системи. Дослідження фрагментів тканини ГР-РПЖ JJ. Bauer et al. (1998) виявили гіперексггрессшо мутантного р53 в 75% випадків.

    EGF (епідермальний фактор росту). Андрогенную регуляцію росту клітин РПЖ пов'язують з порушеннями фактора росту і функції андрогенних рецепторів. Сімейство рецепторів епідермального фактора росту (ЕФР-р, EGF-r) включає в себе патерни erbl, егЬ2, ег'З і егЬ4. Трансформація від паракринной до аутокринной секреції ЕФР частково відповідає за розвиток гормональної резистентності РПЖ (Scher et al., 1995).

    Крім уже перерахованих біологічних агентів, в даний час широко досліджуються можливості впливу на ангіогенез пухлини, а також на проліферацію РПЖ через інактивацію антитілами Herceptine псевдорецептора епідермального фактора росту (HER2 / neu) (Zhao et al, 1992; Kallakur et al., 1998).

    Сучасні підходи до лікування ГР-РПЖ

    1. Гормональна терапія. Максимальна андрогенна блокада (МАБ) є терапією, спрямованої на максимальне зниження продукції ендогенного тестостерону. Застосування МАБ в якості першої лінії дозволяє сущест-

    венно відстрочити прогресування захворювання, знизити клінічні прояви, поліпшити якість життя хворих РПЖ. Н.Т. Scher et al. (1993), Dupont et al. (1993) і Small and Srinivas (1995) повідомили про формування так званого ефекту (синдрому) відміни при припиненні гормонотерапії пацієнтів РПЖ. За даними цих авторів, у 14,6% хворих відзначалося зниження рівня PSA>50% після скасування Флу-тамід або бікалутаміду. Середній час відповіді склало 3,5 міс. J.E. Flower et al. (1995) повідомили про 54% ​​-м зниженні рівня PSA від вихідного рівня у хворих РПЖ після скасування флута-Демида (Crawford et al., 1989; Eisenberger et al., 1997; Fowler J.E. etal., 1999).

    Скасування антиандрогенів в даний час є першим стандартним дією при виявленні прогресування захворювання у хворих РПЖ в США.

    Одним з методів, спрямованих на запобігання розвитку гормональної резистентності РПЖ, є інтермітуюча андрогенна блокада (ІАБ). Концепція ІАБ складається в тимчасовій андрогенів блокаді, при якій частково зберігаються стовбурові пухлинні клітини. При досягненні певної відповіді терапію антиандрогенами припиняють, щоб дати можливість зростання новим клонам 'андроген-чутливих клітин РПЖ, потім терапія відновлюється. Механізм даного методу заснований на активності залишилися стовбурових пухлинних клітин, що викликають зростання андрогенозавісімой колонії, сприйнятливою до повторного гормонального лікування (Sciarra A. et al., 1999).

    Даний метод дозволяє відкласти розвиток гормонорезистентними стану клітин РПЖ (Goldenberg et al., 1995). При подібної терапії у пацієнтів РПЖ стадії D2 загальна 5-річна виживаність склала 52%, причому оцінка якості життя (QOL) продемонструвала значне поліпшення загального самопочуття, відновлення нормальної статевої функції в інтервалах між курсами. Інтермітуюча гормональна терапія теоретично має плюси, пов'язані з низькою токсичністю і вартістю лікування. Підсумовуючи досвід спостережень різних авторів, передбачається, що оптимальними кандидатами для ІАБ є:

    1. Хворі з локальним РПЖ без кісткових метастазів або з мінімальним метастатичним

    поразкою (Гз-4, N +, Мо, або Nx M-t- з кістковими метастазами).

    2. Хворі з поганими біохімічними показниками після променевої або хіміотерапії.

    Кожен курс лікування ІАБ потрібно продовжувати протягом часу, за яке регресія пухлини за рахунок апоптозу стаємаксимальною, до появи андрогенрезістентного фенотипу пухлини (Bruehovsky et al., 1990). Різні автори вказують на оптимальний час циклу 8-9 міс, менший період часу є недостатнім для досягнення стійкого мінімуму PSA. Залишається відкритим питання про необхідність виконання додаткової супрессии протягом 1-3 міс, після досягнення мінімального рівня PSA.

    Ще не визначено оптимальний інтервал часу між циклами андрогенної блокади, але він повинен бути адекватним для нормалізації тестостероном диференціювання пухлинних клітин, а також лдя поліпшення якості життя. Тягар початку другого циклу визначається індивідуально для кожного

    хворого в залежності від концентрації PSA до лікування і / або динаміки PSA, а також від стадії хвороби, динаміки клінічних проявів,

    толерантності до андрогенної блокаді. В цілому у пацієнтів з метастазами і високим рівнем вихідного PSA лікування знову проводиться при підвищенні рівня PSA до 20 нг / мл. У хворих з локалізованим раком і помірно підвищеним рівнем PSA до початку лікування повторна терапія проводиться при концентрації PSA 6-15 нг / мл, а у хворих з рецидивом після радикальної

    простатектомії - ще раніше (Рег-Anders Abraharasson et al., 1999). Одним з препаратів, що використовуються в якості гормонотерапії другої лінії, є бікалутамід. Він відноситься до нестероїдних, ан-тіанлрогенним препаратів.

    Ефективна доза, за даними різних авторів, становить від 50 до 150 мг / сут. Ефект зниження PSA •> 50% відзначається у 25% хворих.

    У дослідженні Joyce et al, (1998) застосування бікалутаміду в дозі 150 мг / сут було ефективно (зниження PSA>50%) у 7 з 31 хворого ГР-РПЖ. Ефект спостерігався протягом 2 міс, загальна відповідь склав 22%.

    У РОНЦ РАМН з червня 2000 р розпочато пілотне дослідження застосування касодек в дозі 150мг у хворих гормонорезістентн'гм РПЖ.

    Проліковано 26 хворих, середній вік склав 67 років (52-82 року). У дослідження були включені пацієнти з розвинувся прогресуванням захворювання на тлі проведеної терапії першої лінії, тобто максимальної андрогенної блокади. Всім хворим раніше була проведена хірургічна (22) або медикаментозна (4) кастрація, все отримували антіандрогеньг (в основному Флуцином), естрогени. Середній час до розвитку гормонорезистентними стану склало 1,8 року (1,2 року - 8 років). З метою виключення впливу «синдрому відміни» антиандрогенів терапія Касодексом в дозі 150 мг призначалася через 4 тижні після відміни раніше прийнятих препаратів. Рівень сироваткового рбл на момент початку лікування Касодексом в дозі 150 мт становив від 6 до 3754,2 нг / мл. Концентрація тестостерону в сироватці крові коливалася від 0,4 до 33 нмоль / л (середнє значення - 8,45 нмоль / л). Загальний стан хворих, оцінене за шкалою ВООЗ, склало: 0-4 (15,4%), \ Л (53,8%), 2-5 (19%), 3-3 (11,8%).

    Всі пацієнти отримували касодекс щодня в дозі 150 мг. При аналізі безпосередніх результатів лікування було встановлено, що відсутність ремісії, що оцінюється як за клінічними даними, так і за рівнем зниження сироваткового рбл, протягом 4 тижнів, відзначено у 9 (34,6%) пацієнтів, ремісія протягом 2 міс - у 5 (19%), протягом 3 міс - у 3 (11,5%). Сім пацієнтів (26,9%), які спостерігаються нами, не мали ознак прогресування захворювання більше 4 міс, а двоє (7,8%) - 6 міс. Відзначено поліпшення загального стану у вигляді зменшення больового симптому, поліпшення якості сечовипускання. Середнє значення зниження рівня рбл - 51,8% в порівнянні з вихідним. Отримані безпосередні результати у групи важких хворих гормонорезистентними РПЖ, практично не мають шансу на який-небудь вид лікування, показали, що в 27% випадків можна було домогтися стабілізації процесу, зниження рівня рбл і поліпшення якості життя в терміни більше 4 міс, застосовуючи касодекс в дозі 150 мг.

    Існує ще ряд препаратів, які були апробовані в терапії РПЖ. кетоконазол

    - протигрибковий препарат, який пригнічує надниркових і тестикулярний синтез андрогенів. Його доцільно комбінувати з гідрокортизоном, щоб уникнути можливої ​​надниркової недостатності. зазначена комбінація

    дає зниження рбл в 50% випадків і зменшення Оітухолі у 30% хворих. Ефект може триматися до 4 міс. При цьому следуег відзначити, що відповідь на пропоновану схему не залежить від попереднього гормонального лікування, Б зв'язку з чим в даний час робляться спроби поєднувати гормонотерапію з кетоназол і стероїдами (гідрокортизоном). Стероїди, надаючи вплив на наднирники, пригнічують вироблення андрогенів. Прогестини впливають на вироблення лютенизирующего гормону, інгібують 5-альфа редуктазу, що порушує, в свою чергу, зв'язок андрогенів з рецепторами. У великих дозах вони надають цитотоксичну дію. Ефект спостерігався у 15-20%) хворих. Амі-ноглютатемяд припиняє продукцію андрогенів і естрогенів. У зв'язку з можливою Наддо-чечніковой недостатністю його застосовують у поєднанні з гідрокортизоном. Загальний отвег на застосування цього препарату отриманий у 32% хворих, а стабілізація процесу - у 23% пацієнтів. Відзначено протипухлинний ефект у антітріпаносомного препарату Сурамин. У механізмі дії Сурамин - зв'язування рецепторів зростання. Однак препарат також може викликати надпочечниковую недостатність, тому застосовується разом з гідрокортизоном. Було проведено дослідження на 458 хворих. Одна група отримувала сурамин з гідрокортизоном, а друга - плацебо з гідрокортизоном. Критерії відповіді - больовий синдром, якість життя і показник рбл. У групі хворих, які отримували сурамин з гідрокортизоном, хворобливість була відсутня у 43%, а рбл знизився більш ніж наполовину у 32% хворих (у другій групі - 28 і 16%), відповідно), тобто результати в першій групі в 2 рази краще, ніж у групі з плацебо. Сурамин застосовувався також в комбінації з МАБ, при цьому 2-річна виживаність хворих в стадії Б2 зареєстрована у 84%.

    Останнім часом все більша увага проявляється до імунотерапії. Тут особливий інтерес представляє рекомбінантний інтерферон альфа, а також його комбінація з ретиноїдами. Причому їх комбіноване застосування виявляється більш ефективним, ніж використання кожного препарату окремо. При цьому рбл знижується у 40% хворих гормонорезистентними РПЖ.

    Симптоматичний ефект описаний у 60% хворих після застосування дексаметазону, а у

    61% з нік знизився рівень PSA. За даними К. Nishimura et al. (2000), оральне застосування низьких доз дексаметазону (0,5-2 мг / день) виявилося ефективним в лікуванні хворих ГР-РПЖ: у 62% хворих на дану патологію відзначалося зниження рівня сироваткового PSA> 50% (зниження рівня PSA додатково підтверджено через 4 тижні); в 61% випадків зменшився больовий синдром; в 10% випадків відмічено підвищення рівня гемоглобіну крові мінімум на

    2 г / л.

    2. Хіміотерапія. Ефективність хіміотерапії в лікуванні ГР-РПЖ довгий час залишається низькою. Yagoda and Petrylak (1993) повідомляють лише про 8,7% випадків відповіді на хіміотерапію. Протягом останніх 5 років були розроблені нові лікарські препарати з урахуванням сучасних досягнень в області біології ГР-РПЖ.

    Новими терапевтичними мішенями стали Bcl-2, EGF, р53, топоізомераза (табл. 1).

    Мітоксантрон, інгібітор топоізомерази II, використовується для лікування ГР-РПЖ, спільно з преднізолоном. Kantoff et al. (1999) повідомляють про більш високу ефективність застосування схеми мітоксантрон 14 мг / м2 + гідрокортизон 40 мг в порівнянні з монотерапією гидрокортизоном 40 мг.

    Комбінація есграмустіна з вінбластином (VP-16) добре зарекомендувала себе при лікуванні хворих ГР-РПЖ (Pienta, 1994). Дана схема лікування забезпечує зниження рівня сироваткового PSA>50% у 45-52% хворих, а клінічний відповідь - у 26-33% хворих.

    Монотерапія таксанами (доцетаксел, клоччя-таксел) або їх поєднання з есграмустінамі ефективно використовується в лікуванні хворих ГР-РПЖ. Доклінічні випробування продемонстрували, що, незважаючи РДА єдину природу, доце-

    таксел і паклітаксел впливають на різні митотические структури, гальмують клітини на різних фазах мітозу. Основним механізмом протипухлинної активності таксанов до недавнього часу вважався процес деполімеризації цито-плазматичних микротрубочек митотического веретена, проте сучасні дослідження довели ефективність доцетаксела, паклітакселу в інгібуванні антиапоптозних протоонкогс-на Нд 1-2. Причому ефективність фосфору-вання Бс1-2 в 100 разів вище у доцетаксела, ніж у паклітакселу. Рекомендований режим дозування паклітакселу

    - 75 мг / м2, доцетаксела - 40-80 мг / м2 кожні 3 тижні. В цьому випадку виявлено ефект зниження PSA>50% у 62% хворих і часткову відповідь отримано (зменшення мягкотканних вогнищ) у 25% хворих (Schultz et al., 1999). При комбінуванні таксанов з екстра-мустіном відзначається значний позитивний ефект.

    В даний час в онкологічному науковому центрі РАМН проводиться клінічне вивчення ефективності застосування препарату

    ціклоплатам, а також його поєднання з навельбі-ном при гормонорезистентними раку передміхурової залози. Частковий ефект зареєстрований в 22,4% випадків, стабілізація - у 38,8%, прогресування - у 38,8% пацієнтів.

    3. Променева терапія. Променева терапія зазвичай застосовується з паліативної метою для поліпшення якості життя хворого. Першим клінічною ознакою прогресування захворювання, як правило, служить метастазування пухлини в регіонарні лімфатичні вузли і кістки. Короткі курси нізкодозних місцевої променевої терапії тривалий час використовуються для купірування больового синдрому при кісткових ураженнях. За даними R.TOG, часткове зниження больового синдрому спостерігалося у 60-80%, а

    Таблиця 1

    Терапевтичні мішені сучасних хіміопрепаратів ддя лікування ГР-РПЖ

    Терапевтична мішень Група Препарат

    Вс1-2 Таксаяи Доцетаксел

    Ялсриий маггрікс, Р-глікоіротеін Естраму стани Естраму стин

    Топоізомераза Мітоксантропи Мітоксантрон

    Цитоплазматичні мікротрубочки мітотичного Алкалоїди Vinca Вінбластин,

    веретепа вінкрісгін

    повне - у 30-50% хворих РПЖ з кістковими метастазами (Long et al, 1982; Price et al., 1986).

    Високодозная променева терапія використовується для зменшення обсягу пухлинних мас. Даний підхід є актуальним при наявності значно збільшених пакетів лімфовузлів, пухлинної компресії спинного мозку (Breen et al ,, 1992).

    Використання системних радіонуклідів, таких як стронцій-89 і самарій-153, було запропоновано для лікування хворих ГР-РПЖ.

    При системному введенні стронцій-89 переважно накопичується в остеобластіче-ських метастазах. Як справжній бета-емітер, даний препарат забезпечує досить низьку дозу опромінення оточуючих тканин. На жаль, тривале застосування стронцію-89 обмежується його високою гематологічної токсичністю.

    Самарій-153 є комбінованим бета-гамма-емітером. Quick et al. (1996) повідомляють про повне зникнення больового синдрому у 59% хворих ГР-РПЖ з кістковими проявами.

    В цілому переваги радіонуклеідная препаратів в порівнянні з екстракорпоральної променевою терапією полягають у зручності введення - внутрішньовенно одноразово з інтервалом в

    3 міс - і якісному зниженні больового синдрому. Недоліки даної терапії проявляються у вигляді значної кумулятивної міелотоксіч-ності (мієлосупресії), повільному зниженні больового синдрому, дорожнечі препаратів. 4. Симптоматична терапія. Незважаючи на поліпшення становища з раннім виявленням РПЖ, велике число чоловіків звертаються за медичною допомогою вже в інкурабельного стані. Хоча у 80% пацієнтів спостерігається

    Таблиця 2

    Стратегія стандартної симптоматичної терапії при ГР-РПЖ (Joseph A. et al., 1999)

    симптоми

    Болі в кістках

    патологічні переломи

    обструкція мочевьшодящіх

    шляхів

    обструкція сечоводів

    Синдром здавлення зшитого мозку

    ДВС-синдром

    анемія

    набряки

    вид лікування

    1. Променева терапія (локальне опромінення зон мстастазірованія, внутрівеппое

    введення радіонуклідних препаратів).

    2. Бісфосфонати (клодронат, памідронат; внутрішньовенно або внутрішньовенно +

    per os).

    3. Стероїди (предннзолон per os).

    4. Хіміотерапія (мітоксантроп, таксотер + естрамустин).

    5. Анальгетики (пестероідние протизапальні препарати, наркотичних-

    ські анальгетики)

    1. Хірургічна стабілізація

    1. Гормональна терапія.

    2. Трансуретральная простатектомія.

    3. Установка уретрального катетера більше ніж на 24 год

    4. Хірургічне, лікування

    1. Ендокринна терапія.

    2. Променева терапія.

    3. Перкутанная нефростомия.

    4. Установка уретрального стента

    1. Стероїди (внутрішньовенно або внутрішньовенно + per os).

    2. Задня ламііектомія.

    3. Променева терапія

    1. Стандартна терапія ДВС-синдрому (введення гепарину, епсилон-амінокапроповой кислоти, переливання еритроцитарної маси, СЗП і

    ТД-)

    1. Препарати заліза і вітаміни

    2. Стимулятори кісткового мозку (еритропоетин)

    3. Трансфузионная терапія

    1. Тугое бинтування, еластичні гольфи

    2. Підвищене положення нижніх кінцівок

    3. Діуретики

    хороший відповідь на антиандрогенну терапію, ефект даного лікування носить тимчасовий характер. У пацієнтів з метастатичним РПЗ прогресувати захворювання розвивалося протягом 18-36 міс (БЬ1 ^ ег е! А1., 1998). У подібній ситуації лікування стає симптоматичним і повинне бути спрямоване на зниження турбують пацієнта проявів основного захворювання (табл. 2).

    Підсумовуючи вищесказане, необхідно відзначити, що хоча питання терапії ГР-РПЖ до кінця

    не вирішене, є явна позитивна тенденція в лікуванні даної групи хворих. Глибокі дослідження біології ГР-РПЖ привели до появи нових груп хіміотерапевтичних препаратів, які демонструють хороший терапевтичний ефект. Багатообіцяючим залишається застосування интермиттирующей гормональної терапії, променевої та імунотерапії, що дозволяють збільшити тривалість життя, знизити гостроту і тяжкість клінічних проявів в даній когорті пацієнтів.


    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити