У статті обговорюється роль телмісартана, блокатора рецепторів ангіотензину II 1-го типу другого покоління, що володіє унікальними плейотропними ефектами за рахунок часткового спорідненості до рецепторів, що активує проліферацію пероксисом підтипу? (PPAR?), Розташованим в жировій тканині, в лікуванні артеріальної гіпертензії у пацієнтів з метаболічним синдромом. Детально описана взаємозв'язок метафламаціі специфічного хронічного запального процесу з патогенетичними механізмами розвитку серцево-судинних захворювань, включаючи артеріальну гіпертензію. Розглядається роль пептиду з сімейства адіпокіни адипонектину, синтез якого стимулюється частковими агоністами рецепторів PPAR?, до яких відноситься телмісартан, володіє позитивним впливом на жировий і вуглеводний обміни, а також кардіопротектівную властивостями. У висновку наводяться результати численних рандомізованих досліджень і мета-аналізів, які б підтверджували високу ефективність телмісартана при лікуванні артеріальної гіпертензії у пацієнтів з морбідним ожирінням, обумовлену не тільки його безпосередніми антигіпертензивними властивостями, але і благотворним впливом на метаболічні процеси в жировій тканині в якості селективного мoдулятора рецепторів PPAR?.

Анотація наукової статті з фундаментальної медицини, автор наукової роботи - Денека І.Е., Родіонов А.В., Фомін В.В.


TREATMENT OF HYPERTENSION IN OBESE PATIENTS: FOCUS ON TELMISARTAN

The article discusses the role of telmisartan in the treatment of arterial hypertension in patients with metabolic syndrome. Telmisartan is second-generation type 1 angiotensin II receptor blocker, which has unique pleiotropic effects due to partial affinity for receptors that activate the proliferation of subtype? peroxisomes (PPAR?) Located in adipose tissue. The interrelation of metaflamation, a specific chronic inflammatory process with pathogenetic mechanisms of development of cardiovascular diseases, including arterial hypertension, is also described in study. The role of the adiponectin peptide is considered, which synthesis is stimulated by partial PPAR? receptor agonists (as mentioned above telmisartan). It has a positive effect on fat and carbohydrate metabolism, as well as cardioprotective properties. The conclusion contains the results of numerous randomized studies and meta-analyzes confirming the high efficacy of telmisartan in the treatment of arterial hypertension in patients with morbid obesity.


Область наук:
  • фундаментальна медицина
  • Рік видавництва: 2018
    Журнал
    Кардиоваскулярная терапія і профілактика
    Наукова стаття на тему 'ЛІКУВАННЯ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ У ХВОРИХ НА ОЖИРІННЯМ: ФОКУС НА телмісартан'

    Текст наукової роботи на тему «ЛІКУВАННЯ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ У ХВОРИХ НА ОЖИРІННЯМ: ФОКУС НА телмісартан»

    ?Лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів з ожирінням: фокус на телмісартан

    Денека І. Е., Родіонов А. В., Фомін В. В.

    ФГАОУ ВО Перший Московський державний медичний університет імені І. М. Сеченова Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації (сеченовский університет). Москва, Росія

    У статті обговорюється роль телмісартана, блокатора рецепторів ангіотензину II 1-го типу другого покоління, що володіє унікальними плейотропними ефектами за рахунок часткового спорідненості до рецепторів, що активує проліферацію пероксисом підтипу у (РРДЯу), розташованим в жировій тканині, в лікуванні артеріальної гіпертензії у пацієнтів з метаболічним синдромом. Детально описана взаємозв'язок метафламаціі - специфічного хронічного запального процесу з патогенетичними механізмами розвитку серцево-судинних захворювань, включаючи артеріальну гіпертензію. Розглядається роль пептиду з сімейства адіпокі-нів адипонектину, синтез якого стимулюється частковими аго-ність рецепторів РРДЯу, до яких відноситься телмісартан, що володіє позитивним впливом на жировий і вуглеводний обміни, а також кардіопротектівную властивостями. У висновку наводяться результати численних рандомізованих досліджень і мета-аналізів, які б підтверджували високу ефективність телмісартан при лікуванні артеріальної гіпертензії у пацієнтів з морбідним ожирінням, обумовлену не тільки його непо-

    средственно антигіпертензивними властивостями, але і благотворним впливом на метаболічні процеси в жировій тканині в якості селективного модулятора рецепторів PPARy. Ключові слова: артеріальна гіпертензія, телмісартан, ожиріння, метаболічний синдром, адипонектин, PPARy.

    Конфлікт інтересів: автори заявляють про можливу наявність конфлікту інтересів.

    Фінансування. Публікація виконана за підтримки компанії Dr. Reddy's Laboratories Ltd.

    Кардиоваскулярная терапія і профілактика. 2018; 17 (6): 69-76 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2018-6-69-76

    Надійшла 28 / 11-2018 Прийнята до публікації 04 / 12-2018 Рецензія отримана 03 / 12-2018

    Treatment of hypertension in obese patients: focus on telmisartan

    Deneka I. E., Rodionov A. V., Fomin V. V.

    I. M. Sechenov First Moscow State Medical University. Moscow, Russia

    The article discusses the role of telmisartan in the treatment of arterial Key words: arterial hypertension, telmisartan, obesity, metabolic

    hypertension in patients with metabolic syndrome. Telmisartan is syndrome, adiponectin, PPARy. second-generation type 1 angiotensin II receptor blocker, which has

    unique pleiotropic effects due to partial affinity for receptors that Funding. The publication is supported by Dr. Reddy's Laboratories Ltd. activate the proliferation of subtype y peroxisomes (PPARy) located in

    adipose tissue. The interrelation of metaflamation, a specific chronic Conflicts of interest: the authors assert a possible conflicts of interest. inflammatory process with pathogenetic mechanisms of development of

    cardiovascular diseases, including arterial hypertension, is also Cardiovascular Therapy and Prevention. 2018; 17 (6): 69-76

    described in study. The role of the adiponectin peptide is considered, http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2018-6-69-76 which synthesis is stimulated by partial PPARy receptor agonists (as

    mentioned above - telmisartan). It has a positive effect on fat and Deneka I. E. ORCID: 0000-0001-9847-7349, Rodionov A. V. ORCID:

    carbohydrate metabolism, as well as cardioprotective properties. The 0000-0003-1565-5440, Fomin V. V. ORCID: 0000-0002-2682-4417. conclusion contains the results of numerous randomized studies and

    meta-analyzes confirming the high efficacy of telmisartan in the Received: 28 / 11-2018 Revision Received: 03 / 12-2018 Accepted:

    treatment of arterial hypertension in patients with morbid obesity. 04 / 12-2018

    АГ - артеріальна гіпертензія, АТ - артеріальний тиск, БРА - блокатори рецепторів до ангіотензину, ІХС - ішемічна хвороба серця, ІЛ-6 - інтерлейкін-6, ЛВП - ліпопротеїди високої щільності, ЛНП - ліпопротеїди низької щільності, МС - метаболічний синдром, ПРЖК - періренальная жирова клітковина, СД - цукровий діабет, ССЗ - серцево-судинні захворювання, ФНП-а - фактор некрозу пухлин-а, ЧСС - частота серцевих скорочень, N0 - оксид азоту, РРДПу - рецептори, що активують проліферацію пероксисом підтипу у, РОС1а, 1р - коактіватор рецептора РРДП 1-альфа, 1-бета.

    * Автор, відповідальний за листування (Corresponding author): Тел .: +7 (903) 190-02-76 e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    [Денека І. Е. * - аспірантка кафедри факультетської терапії № 1, ORCID: 0000-0001-9847-7349, Родіонов А. В. - к.м.н., доцент кафедри факультетської терапії № 1 Першого МГМУ ім. І. М. Сеченова, ORCID: 0000-0003-1565-5440, Фомін В. В. - д.м.н., професор, зав. кафедрою факультетської терапії № 1 лікувального факультету, проректор з лікувальної роботи, ORCID: 0000-0002-26824417].

    В останні кілька десятиліть у всьому світі спостерігається неухильне зростання поширеності ожиріння; на даний момент проблема досягла масштабів епідемії [1-2].

    Пильна увага дослідників до ожиріння і метаболічного синдрому (МС) обумовлено тісним взаємозв'язком цих патологій з такими жізнеугрожающімі захворюваннями, як цукровий діабет (ЦД), інфаркт міокарда, серцева недостатність, інсульт, а також деякими видами раку [2-5].

    Поширеність МС в різних популяціях варіює залежно від віку, статі, етнічної приналежності і соціально-економічного статусу. За даними, наданими в дослідженні NHANES (National Health And Nutrition Examination Survey) за період 1999-2010гг, в США критеріям МС відповідали 22,9-25,5% населення >20 років [6]. Що стосується європейської популяції, то згідно з результатами великого дослідження DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe), опублікованими в 2000 р, МС мають 41% чоловіків і 38% жінок у віці 47-71 року [7].

    Вперше критерії МС були запропоновані Всесвітньою організацією охорони здоров'я в 1998 р в якості робочого визначення і остаточно сформульовані в 1999р. Згодом багато положень цього документа неодноразово переглядалися і доповнювалися, в т.ч. Американською асоціацією клінічних ендокринологів (2003р) і Міжнародною Федерацією Діабету (2005р) [8]. У 200 9г опубліковані останні міжнародні критерії МС, актуальні в даний момент: абдомінальне ожиріння (об'єм талії >94 см у чоловіків і >80 см у жінок) в поєднанні з >2 наступними ознаками: підвищенням рівня три-гліцеридів в сироватці крові >1,7 ммоль / л; зниженням ліпопротеїдів високої щільності (ЛВП) <1,03 ммоль / л; рівень глікемії натщесерце >5,6 ммоль / л або СД в анамнезі; рівень артеріального тиску (АТ) >130/85 мм рт.ст. [9].

    Жирова тканина в організмі людини представлена ​​двома підтипами: це підшкірно-жирова клітковина і вісцеральний жир, розташований в порожнині перикарда, периваскулярно, інтраабдо-номінальних, в печінці і під нирковою капсулою; ці підтипи володіють не тільки різними функціональними властивостями, але також розрізняються по метаболічним характеристикам і впливу на ризик розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) [10].

    Жирова тканина, яка накопичується під шкірою, є метаболічно нейтральній. У свою чергу, вісцеральний жир являє собою повноцінну ендокринну структуру, яка продукує величезну кількість цитокінів та біоактивних

    речовин, таких як лептин, адипонектин, Інтерліт-кін-6 (ІЛ-6), фактор некрозу пухлини-а (ФНП-а). Ці речовини беруть участь в енергетичному балансі, регуляції почуття голоду і апетиту, а також відіграють важливу роль у розвитку інсулінорезістент-ності, СД, мікроальбумінурії, порушення метаболізму жирів, атеросклерозу, а також хронічного системного запального процесу (метафламаціі) [11]. Як уже згадувалося вище, вісцеральні ожиріння є найважливішим фактором ризику ССЗ, в т.ч. артеріальної гіпертензії (АГ), незалежним предиктором серцево-судинної смертності та смертності від усіх причин; відіграє ключову роль у розвитку МС.

    Одним з найважливіших медіаторів, що синтезуються жировою тканиною, є адипонектин, речовина білкової природи, що відноситься до групи аді-покинь, субстанцій, що виробляються жировими клітинами; цей пептид бере участь у метаболізмі вуглеводів і жирової тканини [12]. Протягом останніх 20 років в дослідженнях багаторазово підтверджувалися позитивні ефекти цього адіпокіни на метаболізм: адипонектин володіє антидіабетичною, протизапальну і кардіопротектівним дією. Слід зазначити існуючий парадокс: при збільшенні маси жирової тканини відзначається зниження концентрації адипонектину, що циркулює в крові [13]. Адипонектин нівелює такі негативні ефекти лептину, ІЛ-6, ФНП-а та ангіотензину II, як порушення нормального функціонування ендотелію, зниження еластичності судин, стимуляцію атерогенеза, посилення агрегації тромбоцитів. Низький рівень адіпонек-твань розглядається як найважливіший фактор ризику розвитку інсулінорезистентності, ожиріння, МС, ССЗ [14]. У свою чергу, високий рівень адіпо-нектин асоційований з низьким рівнем ризику розвитку СД і порушення толерантності до глюкози, а також помірним зниженням ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) у чоловіків, які страждають на ЦД; така асоціація може частково бути обумовлена ​​позитивним впливом адипонектину на рівень ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) [15]. Слід зазначити, що адипонектин також має протизапальні властивості, посилюючи продукцію оксиду азоту (N0) шляхом активації ендоте-ліальной N0-синтази і може діяти, як модулятор судинного ремоделювання шляхом пригнічення міграції клітин гладкої мускулатури, що, ймовірно, грає певну роль в регуляції атерогенеза [16]. Експресія і секреція адіпо-нектин стимулюється селективними модуляторами рецепторів, що активують проліферацію перок-сісом (РРАЯ) підтипу у, в основному, їх високомолекулярними формами [17].

    РРАЯ - це білкові структури, які стосуються суперсімейство рецепторів стероїдних гормо-

    нов; такі рецептори об'єднані з ретіноідной рецепторами Х, формуючи гетеродімери, які регулюють експресію генів, що відповідають за метаболізм ліпідів, глюкози, диференціацію аді-поцітов, транспорт жирних кислот, канцерогенез і запалення. Рецептори РРАЯ існують у вигляді трьох різних форм: РРАЯ-альфа (РРАЯа), РРАЯ-бета / дельта (РРАЯр / б) і РРАЯ-гамма (РРАЯу). Підвиди РРАЯа і РРАЯр / б в основному розташовані в печінці і тканинах з високою здатністю до окислення жирних кислот, таких як, наприклад, скелетні м'язи, міокард, нирки. У свою чергу, рецептор РРАЯу активний переважно в жирових клітинах, впливаючи на їх диференціацію та зростання [18].

    Коактіватор рецептора РРАЯу 1-альфа (РОС1а), взаємодіючи з рецептором, впливає на утилізацію глюкози, окислення жирних кислот, термогенез, глюконеогенез і инсулино-вий Сигналінг [19]. У свою чергу при зв'язуванні рецептора РРАЯу з коактіватором 1-бета (РОС1р), за допомогою ядерного фактора транскрипції регулюється адіпогенез (синтез жирових клітин під впливом агоністів рецепторів), ліполіз і ангіо- генез, і, також глюконеогенез (агоністи рецептора інгібують процес) і інсуліновий Сигналінг [20]. Слід також зазначити, що ефекти, зумовлені частковими і повними агоністами рецепторів РРАЯу, особливо пов'язані з метаболізмом жирів, значно різняться. Часткові аго-ність РРАЯу підсилюють продукцію адипонектину (їх власна активність також залежить від рівня секреції адипонектину), знижують рівень тригли-церідов, підвищують чутливість клітин до інсуліну; такий ефект продемонстрований на тваринних моделях і культурі мезангіальних клітин нирок людини. Стимуляція рецепторів частковими агоністами призводить до уповільнення проліферації, і покращує функцію ендотелію, в т.ч. у пацієнтів з СД та ураженням нирок [21].

    У свою чергу, повні агоністи рецепторів РРАЯу (найпотужнішим на сьогодні є проти-водіабетіческій препарат розиглітазон) підвищують концентрацію тригліцеридів і ЛНП [22]. Ці відмінності можна пояснити тим фактом, що при взаємодії часткових і повних агоністів з рецепторами експресуються різні гени, в результаті чого синтезуються білкові продукти, що володіють кардинально протилежними властивостями.

    У хворих з вісцеральним ожирінням ефективне лікування АГ часто є складним завданням, оскільки резистентність до антігіпер-тензівной терапії (АГТ) має складні патогенетичні передумови, засновані на порушенні метаболічних процесів в жировій тканині. Відомо, що для досягнення цільового АТ, такі

    пацієнти в середньому приймають чотири антігіпер-тензівних препарату [23]. Також у хворих з МС нерідко має місце порушення циркадних ритмів АТ, наприклад, недостатнє зниження АТ в нічні години, значне збільшення швидкості і величини ранкового підйому АТ; подібні порушення асоційовані з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних катастроф у порівнянні із загальною популяцією гіпертоніків. При підборі АГТ у таких пацієнтів необхідно прагнути до суворого 24-годинному контролю артеріального тиску [24].

    В даний час одними з найбільш ефективних і безпечних антигіпертензивних засобів є блокатори рецепторів до ангіотензину II (БРА). Дані препарати добре переносяться більшістю пацієнтів, цим пояснюється їх висока популярність, зокрема, серед хворих, що страждають на ЦД і хронічною хворобою нирок [25].

    На даний момент в клінічній практиці доступні вісім БРА; ці препарати різняться за здатністю зв'язуватися з рецепторами, по фар-макокінетіческім характеристикам і хімічною структурою: так, лозартан, ірбесартан і кандесартан відносяться до біфеніловие похідним тетразолу; валсартан - нециклічне з'єднання; телмісар-тан - небіфеніловие похідне тетразолу. БРА розрізняються за ступенем ефективності контролю АТ, тобто інтенсивності і тривалості зниження артеріального тиску і плейотропних ефектів, які також мають важливе значення для клініцистів [26].

    Телмісартан - перший представник БРА другого покоління, його молекула є найбільш ліпофільній, і проявляє найсильнішу серед сартанів здатність до зв'язування з рецепторами ангіотензину II 1 типу, а також має найбільшу тривалість напіврозпаду в плазмі [27].

    У 2014 р вчені з Університетської школи медичних наук Кумамато, Японія, провели дослідження на щурах з генетично змодельованих МС (зі спонтанною нонсенс-мутацією гена, що кодує лептіновий рецептор), в якому порівнювали тривалість контролю і варіабельність АТ, вплив на автономну нервову систему, окислювальний стрес і запальний процес телмісартана і валсартана при призначенні на протязі 5 тижнів. в різних дозуваннях. Результати дослідження показали, що телмісартан забезпечував більш тривалий контроль артеріального тиску і зниження його варіабельності в порівнянні з валсартаном, збільшував спонтанну барорефлекторного активність як в темний, так і в світлий період сут. і знижував добову екскрецію норадреналіну з сечею. Телмісартан перевершував валсартан по стійкості контролю і зниження артеріального тиску, що досягалося шляхом більш значного зменшення симпатичної активності,

    що частково було обумовлено інтенсивним зниженням окислювального стресу [28].

    В іншому невеликому, але дуже показовому дослідженні, виконаному в 2011р в Японії, була показана висока ефективність поєднаного прийому телмісартана і амлодипіну у літніх пацієнтів з погано контрольованим АТ, які раніше приймали амлодипін в комбінації з валсартаном або кандесартаном. У дослідження були включені 17 пацієнтів >65 років, які страждають гіпертонічну хворобу, яким не вдалося досягти цільових значень домашнього АТ протягом 2 міс. подвійний терапії, що представляє собою комбінацію амлодипіну в дозуванні 5 мг і валсартана в дозуванні 80 мг, або кандесартану 8 мг / сут. Всім учасникам була змінена схема лікування: раніше прийнятий БРА був скасований, замість нього додатково до Амлодил-піну був призначений телмісартан в дозуванні 40 мг. Заміна кандесартана і валсартана на телмісартан в складі двухкомпонентной терапії з амлодіпі-ном у літніх пацієнтів через 12 тижнів. привела до значного зниження ранкового домашнього систолічного артеріального тиску і вечірнього систолічного і діастолічного АТ. Також на тлі терапії тел-місартаном було відмічено підвищення концентрації адипонектину [29].

    Слід зазначити, що крім основного дії в якості високоефективного антігіпер-тензівного агента, телмісартан також має унікальні плейотропними ефектами, благотворно впливаючи на вуглеводний і жировий обміни. Ці ефекти можуть бути досягнуті при призначенні препарату per os в дозуваннях, що рекомендуються для лікування АГ і обумовлені впливом на PPARY-рецептори. Діючи як селективний модулятор рецепторів PPARy, телмісартан здатний підвищувати концентрацію адипонектину в сироватці крові [30].

    У 2011-2012рр було проведено мета-аналіз 11 рандомізованих досліджень, в які в цілому включені 1088 пацієнтів. Цей аналіз показав, що у пацієнтів, що приймають телмісар-тан, рівень адипонектину збільшився на 16% в порівнянні з групами, які брали інші БРА (статистичний метод - модель панельних даних з випадковими ефектами, 95% довірчий інтервал (ДІ), 4,95% -26,52% (р = 0,04). У тому ж мета-аналізі показано, що телмісартан сприяє зниженню рівня глюкози натще, глікозильованого гемоглобіну і зменшує синтез прозапальних цитокінів, надаючи тим самим позитивний вплив на функціональний стан ендотелію [31].

    При оцінці впливу на метаболізм комбінованої терапії статинами і БРА у пацієнтів з МС, доведено, що телмісартан покращує чутливість тканин до інсуліну. З огляду на відоме

    негативний вплив статинів на метаболізм глюкози, супутнє призначення телмісартана як компонент АГТ пацієнтам з МС, дисл-підем і порушенням толерантності до глюкози може виявитися дуже вигідним [32]. У 2014 р проведено дослідження, в якому була показана висока ефективність комбінації аторвастатину і телмісарана у пацієнтів з АГ, які страждають ожирінням і неалкогольний жирової хворобою печінки. Лікування такою комбінацією призвело до значного зниження рівня загального холестерину (р<0,01), ЛНП (р<0,05) і тригліцеридів (р<0,01), а також призвело до зниження систолічного артеріального тиску зі 159,75 + 3,00 до 137,5 ± 1,38 мм рт.ст. (р<0,01) і діастолічного АТ з 93,75 + 1,57 до 79,25 + 0,90 мм рт.ст. (р<0,001), що поліпшило таким чином стан здоров'я пацієнтів і знизило ризик розвитку серцево-судинних катастроф [33].

    У лютому 2013р в журналі Американського товариства з вивчення АГ були представлені результати мета-аналізу 10 рандомізованих, контрольованих досліджень, присвячених метаболічним ефектам телмісартана. Всього в дослідження включені 546 пацієнтів, які страждають МС. Сумарний аналіз показав, що в групах пацієнтів з МС, які брали телмісартан, порівняно з групами, які отримували плацебо, відзначалося статистично значуще зниження глікемії натще - стандартизована різниця середніх -0,51; 95% ДІ, -0,96-0,06 (р = 0,03), зниження концентрації інсуліну - -0,23; 95% ДІ, -0,40-0,06 (р = 0,008), глікозильованого гемоглобіну - стандартизована різниця середніх -0,26; 95% ДІ, 0,44-0,08 (р = 0,005) і значне збільшення концентрації адипонектину при вимірюванні в процентах - 0,75; 95% ДІ, 0,40-1,09 (р<0,0001) [34].

    У пацієнтів, які страждають МС, досить часто розвивається супутня патологія нирок. У пацієнтів з МС патогенез нефропатії пов'язаний не тільки з такими поширеними факторами ризику, як АГ і гіперглікемія, але і з дією адипоцитокінів, що продукуються періренальной жировою тканиною.

    У 2016р були продемонстровані ренопро-тектівние властивості телмісартана при лікуванні щурів, які страждають МС, розвинувся внаслідок споживання великої кількості жирів. Було відзначено, що у таких щурів збільшений синтез лептину в періренальной жировій клітковині (ПРЖК), також відзначалося порушення функціонування рецепторів до ангіотензину II першого типу і рецепторів АПФ-2-Маз (ангіотензин-перетворює фермент-2 / Ма $ рецептор (и)) в ПРЖК. Лептин, що виділяється ПРЖК у щурів з МС, стимулює проліферацію клітин ендотелію в клубочках шляхом активації метаболічного шляху мітоген-активи-руемой протеїнкінази (р38 МАПК), вносячи, таким

    ФТЕЛСАРТАН AM

    телмісартан 40/80 мг + амлодипін 5/10 мг

    ВПЕВНЕНІСТЬ У ЗАВТРАШНЬОМУ ДНІ

    л

    Ф ПОТУЖНА ЗАХИСТ * ПАЦІЄНТІВ

    ВИСОКОГО Серцево-СУДИННОГО РІСКА1

    * Обумовлена ​​ефектами телмісартана за даними дослідження ONTARGET

    © ПОЗИТИВНІ МЕТАБОЛІЧНІ ЕФФЕКТИ23 © ЗРУЧНІСТЬ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ТРИВАЛОЇ ТЕРАПІЇ АГ

    a

    ТЕЛСАРТАН'АМ | 1

    | I ТЕЛ Сарган AM |

    |мЛвдлпнн ч

    ITAMU: Ю: пн *

    ? .г • 80 -

    Dr.ftediy's Ч? 1 '

    ТЕЛСАРТАН AM

    до

    «Ипгнігйм- + гОПЧІСйрчйн

    l0w + 40w

    Dr- Ruddy's

    a

    ТЕЛСАРТАН 'AM |

    10 ". + ЕО-.

    1. The ONTARGET Investigators Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events N Engl J Med2008; 358: 1547-1559 2. Benson S.C. et al. Hypertension 2004; 43: 993-1002 3. Інструкція для медичного застосування лікарського препарату ТЕЛСАРТАН® AM. ЛП-004550 4. http://grls.rosminzdrav.org.ua дата звернення 20.06.2018 5. http://pharmindex.org.ua дата звернення 20.06.2018

    Реєстраційне посвідчення № ЛП-004550. Інформація для медичних і фармацевтичних працівників. Реклама.

    При виникненні питань звертатися: 000 «Др. Редди'с Лабораторис », 115035, г. Москва, Овчінніковскій наб., Буд.20, стор.1, тел: +7 (495) 783-29-01

    Dr.Reddy's

    чином, внесок в розвиток нефропатії. Тривале лікування телмісартаном приводило до поліпшення функції нирок шляхом зменшення кількості ПРЖК, відновлення балансу між рецепторами до ангіотензину II 1 типу і рецепторами АПФ-2-Ма $ і зменшення секреції лептину в ПРЖК. Таким чином, телмісартан можна розглядати як потенційний препарат для лікування нефропа-тії, асоційованої з МС [35].

    У 2015р зроблена спроба з'ясувати, чи робить медикаментозне лікування високого нормального тиску вплив на обмін речовин, особливо у пацієнтів з абдомінальним ожирінням. Особи з високим нормальним АТ були випадковим чином розподілені в групи, в яких проводилося лікування телмісартаном, индапамидом або плацебо протягом трьох років. Всі учасники отримали рекомендації щодо зміни способу життя з метою зниження рівня артеріального тиску. До групи приймають тел-місартан увійшов 221 пацієнт, в групу приймаючих индапамид - 213 учасників та в групу плацебо - 230 осіб. Після 3-річного періоду лікування АД було достовірно нижче в групах телмісартан і індапаміду порівняно з групою плацебо (р<0,05), проте рівень глікемії натщесерце був значно нижче тільки в групі брали Телма-Сартан, причому тільки у осіб, які страждають абдомінальним ожирінням (р<0,05) [36].

    Аналізуючи результати безлічі робіт, можна припустити, що телмісартан як частковий агоніст рецепторів РРАЯу впливає на перерозподіл жирової тканини. Такий процес полягає в диференціюванні преадіпоці-тов в дрібні жирові клітини в підшкірно-жирової клітковини і стимуляції апоптозу диференційованих великих адипоцитів в депо вісцеральної жирової тканини. У дослідженнях на тварин моделях телмісартан, порівняно з валсартаном, зменшував розміри жирових клітин і запобігав розвиток ожиріння і стеатогепатиту [37]. Крім того, препарат продемонстрував кардіопротек-активне дію у щурів з гіпертрофією лівого шлуночка, що розвилася на тлі АГ. Припустили, що саме перерозподіл жирової тканини лежить в основі інших сприятливих ефектів телмісартана, як, наприклад, зменшення концентрації прозапальних цитокінів (ІЛ-6 і ФНП-а) і підвищення рівня адипонектину [37].

    Доведено, що телмісартан стимулює експресію гена, що кодує ацетил-коензим-А-карбоксилазу-а, відповідальну за регуляцію метаболізму жирних кислот в м'язовій тканині [38]. Однак точний механізм перерозподілу жирової тканини, обумовлений дією Телма-сартана, ще не вивчений, в майбутніх роботах належить досліджувати серцево-судинні кінцеві точки (результати), обумовлені зменшенням

    кількості вісцерального жиру і запальних цитокінів.

    У 2016р представлені результати великого мета-аналізу рандомізованих, контрольованих досліджень, метою якого була оцінка впливу телмісартан на масу тіла, розподіл жирової тканини і кількість вісцерального жиру.

    Попередньо було виконано пошук та аналіз літератури за період з січня 1966 по листопад 2013рр з використанням таких джерел, як Embase, MEDLINE і Cochrane Library. У мета-аналіз були включені рандомізовані контрольовані дослідження з довільним розподілом учасників групу призначення телмісартана або в групу контролю. Учасники досліджень страждали АГ і зайвою вагою / ожирінням, МС або порушенням толерантності до глюкози.

    З 651 потенційно актуальних досліджень тільки 15 задовольняло критеріям включення. За результатами мета-аналізу у пацієнтів, які тривалий час приймали телмісартан, площа вісцерального жиру значно зменшилася в порівнянні з групою контролю - зважена середня різниця - 18,05 см2; ДІ 95%; з 27,16 до 9,11 см2, Px (2) = 0,19, I (2) = 41%, площа підшкірно-жирової клітковини залишалася однаковою в обох групах (зважена середня різниця - 2,94 см2, ДІ 95% ; з 13,01 до 18,89, Px (2) = 0,30, I (2) = 17% [39].

    Цей мета-аналіз продемонстрував, що телмісартан, впливаючи на перерозподіл жиру, призводить до зменшення кількості вісцеральної жирової тканини, проте не впливає на масу тіла, об'єм талії і депо підшкірно-жирової клітковини. Ці зміни можуть пояснювати такі ефекти телмісартана, як зниження концентрації прозапальних цитокінів, включаючи ІЛ-6 і ФНП-а та підвищення рівня адипонектину. Також було доведено, що у пацієнтів, які страждають на АГ та ожирінням і мають порушення толерантності до глюкози, телмісартан достовірно поліпшував липид-ний профіль і знижував рівень загального холестерину в порівнянні з іншими БРА, блокаторами кальцієвих каналів і плацебо.

    Таким чином, телмісартан в порівнянні з іншими сартанів володіє перевагою для контролю АГ у пацієнтів з ожирінням [40]. Добре відомо, що лікарське забезпечення становить істотну частину витрат системи охорони здоров'я, яка має тенденцію до постійного зростання за рахунок виходу на ринок сучасних дорогих лікарських препаратів. Тим часом, визначальними характеристиками для лікарських засобів визнані ефективність і низька вартість [41]. Збалансувати бюджет допомагає вихід відтворених лікарських препаратів - дженериків [42]. Останнім часом в арсеналі російських лікарів з'явився дженеріче-

    ський телмісартан. Одним з таких препаратів є Телсартан® компанії Dr. Reddy's Laboratories Ltd. (Індія), він має доведену біоеквівалентність оригінальному телмісартаном. Телсартан® випускається не тільки в моноформе, але також у вигляді фіксованих комбінацій з гідрохлортіазидом (Телсартан® Н) і з Амлодил-піном (Телсартан® АМ). Поява якісних, ефективних, безпечних і більш доступних гені-рических сартанів, зокрема, препарату Телсар-тан®, значно розширює можливості їх застосування в практичній охороні здоров'я і робить БРА доступними для більшості пацієнтів.

    При цьому важливо досліджувати ефективність і безпеку відтворених лікарських препаратів в умовах реальної клінічної практики. Тому в 2017-2018гг було зроблено клі-

    література

    1. Romantsova TI. Obesity Epidemic: obvious and probable causes. Obesity and metabolism. 2014; 1: 5-19. (In Russ.) Романцова Т. І. Епідемія ожиріння: очевидні і ймовірні причини. Ожиріння і метаболізм. 2014; 1: 5-19.

    2. Hales CM, Fryar CD, Carroll MD, et al. Trends in obesity and severe obesity prevalence in US youth and adults by sex and age, 2007-2008 to 2015-2016. JAMA. 2018; 319 (16): 1723-5. doi: 10.1001 / jama.2018.3060.

    3. Hales CM, Carroll MD, Fryar CD, et al. Prevalence of Obesity Among Adults and Youth: United States, 2015-2016. NCHS Data Brief. 2017; Oct (288): 1-8.

    4. Bastien M, Poirier P, Lemieux I, et al. Overview of epidemiology and contribution of obesity to cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis. 2014; 56 (4): 369-81. doi: 101016 / j.pcad.201310.016.

    5. Dombrovskiy VS, Khachatryan GR. Comparison of recommended screening programs in the United States, Canada, the Netherlands and Germany. Pharmacoeconomics. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. 2016 року; 4: 46-53 (In Russ.) Домбровський В. С., Хачатрян Г. Р. Порівняння рекомендованих скринінгових програм в США, Канаді, Нідерландах і Німеччині. Фармакоекономіка. Сучасна фармакоекономіка і фармакоепідеміологія. 2016 року; 9 (4): 46-53. doi: 10.17749 / 2070-4909.2016.9.4.046-053.

    6. Hammarsten J, Damber JE, Haghsheno MA, et al. A stage-dependent link between metabolic syndrome components and incident prostate cancer. Nat Rev Urol. 2018 May; 15 (5): 321-33. doi: 10.1038 / nrurol.2018.8.

    7. Han GM, Gonzalez S, DeVries D. Combined effect of hyperuricemia and overweight / obesity on the prevalence of hypertension among US adults: result from the National Health and Nutrition Examination Survey. J Hum Hypertens. 2014; 28 (10): 579-86. doi: 10.1038 / jhh.2014.31.

    8. Balkau B. The DECODE study. Diabetes epidemiology: collaborative analysis of diagnostic criteria in Europe. Diabetes Metab. 2000; 26 (4): 282-6.

    9. Boronat M, Saavedra P, Varillas VF. Differences in traditional and emerging cardiovascular risk factors of subjects discordantly classified by metabolic syndrome definitions of the International Diabetes Federation and the National Cholesterol Education Program. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009 року; 19 (6): 417-22. doi: 101016 / j. numecd.2008.07.010.

    10. Samson SL, Garber AJ. Metabolic syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014; 43 (1): 1-23. doi: 10.1016 / j.ecl.2013.09.009.

    11. Kelly AS, Dengel DR, Hodges J, et al. The relative contributions of the abdominal visceral and subcutaneous fat depots to cardiometabolic risk in youth. Clin Obes. 2014; 4 (2): 101-7. doi: 10.1111 / cob.12044.

    12. Gregor MF, Hotamisligil GS. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu Rev Immunol. 2011 року; 29: 415-45. doi: 10.1146 / annurev-immunol-031210-101322.

    13. Karbowska J, Kochan Z. Role of adiponectin in the regulation of carbohydrate and lipid metabolism. J Physiol Pharmacol. 2006; 57 Suppl 6: 103-13.

    14. Nigro E, Scudiero O, Monaco ML, et al. New insight into adiponectin role in obesity and obesity-related diseases. Biomed Res Int. 2014; 2014: 658913. doi: 101155/2014/658913.

    15. Matsuda M, Shimomura I. Roles of adiponectin and oxidative stress in obesity-associated metabolic and cardiovascular diseases. Rev Endocr Metab Disord. 2014; 15 (1): 1-10. doi: 101007 / s11154-013-9271-7.

    16. Durrani S, Shah J, Khan MA, et al. Relationship of adiponectin level with lipid profile in type-2 diabetic men with coronary heart disease. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2015; 27 (1): 32-5.

    ническое дослідження ефективності та безпеки застосування Телсартана® для лікування АГ у мультіморбідних пацієнтів, в т.ч. з ожирінням і МС. В даний час проводиться статистична обробка отриманих даних. У 2019 р будуть представлені результати дослідження.

    Описані плейотропних ефекти телмісар-тана можуть бути особливо корисні для пацієнтів з множинними факторами ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, особливо у пацієнтів з МС, тобто з АГ, зайвою вагою / ожирінням і порушенням вуглеводного обміну.

    Фінансування. Публікація виконана за підтримки компанії Dr. Reddy's Laboratories Ltd.

    Конфлікт інтересів: автори заявляють про можливу наявність конфлікту інтересів.

    17. Cai X, Li X, Li L, et al. Adiponectin reduces carotid atherosclerotic plaque formation in ApoE - / - mice: roles of oxidative and nitrosative stress and inducible nitric oxide synthase. Mol Med Rep. 2015; 11 (3): 1715-21. doi: 10.3892 / mmr.2014.2947.

    18. Lefils-Lacourtablaise J, Socorro M, Geloen A, et al. The eicosapentaenoic acid metabolite 15-deoxy-o (12,14) -prostaglandin J3 increases adiponectin secretion by adipocytes partly via a PPARY-dependent mechanism. PLoS One. 2013; 8 (5): e63997. doi: 10.1371 / journal.pone.0063997.

    19. Mansour M. The roles of peroxisome pro life rat or-activated receptors in the metabolic syndrome. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014; 121: 217-66. doi: 101016 / B978-0-12-800101-1.00007-7.

    20. Kadlec AO, Chabowski DS, Ait-Aissa K, et al. Role of PGC-1a in Vascular Regulation: Implications for Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016 року; 36 (8): 1467-74. doi: 101H61 / ATVBAHA: l16.307123.

    21. Gali Ramamoorthy T, Laverny G, Schlagowski AI, et al. The transcriptional coregulator PGC-1P controls mitochondrial function and anti-oxidant defence in skeletal muscles. Nat Commun. 2015; 6: 10210. doi: 101038 / ncomms10210.

    22. Chigurupati S, Dhanaraj SA, Balakumar P. A step ahead of PPARy full agonists to PPARy partial agonists: therapeutic perspectives in the management of diabetic insulin resistance. Eur J Pharmacol. 2015; 755: 50-7. doi: 10.1016 / j. ejphar.2015.02.043.

    23. Haakonsson AK, Stahl Madsen M, Nielsen R, et al. Acute genome-wide effects of rosiglitazone on PPARy transcriptional networks in adipocytes. Mol Endocrinol. 2013; 27 (9): 1536-49. doi: 10.1210 / me.2013-1080.

    24. Landsberg L, Aronne LJ, Beilin LJ, et al. Obesity-related hypertension: pathogenesis, cardiovascular risk, and treatment: a position paper of The Obesity Society and the American Society of Hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013; 15 (1): 14-33. doi: 1011111 / jch112049.

    25. Sueta D, Kataoka K, Koibuchi N, et al. Novel mechanism for disrupted circadian blood pressure rhythm in a rat model of metabolic syndrome-the critical role of angiotensin II. J Am Heart Assoc. 2013; 2 (3): e000035. doi: 10.1161 / JAHA.113.000035.

    26. Imaizumi S, Miura S, Yahiro E, et al. Class- and molecule-specific differential effects of angiotensin II type 1 receptor blockers. Curr Pharm Des. 2013; 19 (17): 3002-8.

    27. Michel MC, Foster C, Brunner HR, et al. A systematic comparison of the properties of clinically used angiotensin II type 1 receptor antagonists. Pharmacol Rev. 2013; 65 (2): 809-48. doi: 10.1124 / pr.112.007278.

    28. Takai S, Kirimura K, Jin D, et al. Significance of angiotensin II receptor blocker lipophilicities and their protective effect against vascular remodeling. Hypertens Res. 2005; 28 (7): 593-600. doi: 10.1291 / hypres.28.593.

    29. Sueta D, Koibuchi N, Hasegawa Y, et al. Telmisartan exerts sustained blood pressure control and reduces blood pressure variability in metabolic syndrome by inhibiting sympathetic activity. Am J Hypertens. 2014; 27 (12): 1464-71. doi: сто одна тисяча дев'яносто три / ajh / hpu076.

    30. Bekki H, Yamamoto K, Sone M, et al. Beneficial cardiometabolic actions of telmisartan plus amlodipine therapy in elderly patients with poorly controlled hypertension. Clin Cardiol. 2011 року; 34 (4): 261-5. doi: 10.1002 / clc.20855.

    31. Taguchi I, Inoue T, Kikuchi M, et al. Pleiotropic effects of ARB on dyslipidemia. Curr Vasc Pharmacol. 2011 року; 9 (2): 129-35.

    32. Takagi H, Umemoto T. Telmisartan increases adiponectin levels: a meta-analysis and meta-regression of randomized head-to-head trials. Int J Cardiol. 2012; 155 (3): 448-51. doi: 10.1016 / j.ijcard.2011.11.071.

    33. Liu Z, Zhao Y, Wei F, et al. Treatment with telmisartan / rosuvastatin combination has 39. a beneficial synergistic effect on ameliorating Th17 / Treg functional imbalance in hypertensive patients with carotid atherosclerosis. Atherosclerosis. 2014; 233 (1): 291-

    9. doi: 10.1016 / j.atherosclerosis.2013.12.004. 40.

    34. Bochar OM. Combined effect of appointment telmisartan and atorvastatin on hemodynamic indicators and the indicators of lipid profile in patients with arterial hypertension combined with obesity and steatohepatitis. Wiad Lek. 2014; 67 (2 Pt 41. 2): 157-60.

    35. Takagi H, Niwa M, Mizuno Y, et al. ALICE (All-Literature Investigation of Cardiovascular Evidence) Group. Telmisartan as a metabolic sartan: the first meta-analysis of randomized controlled trials in metabolic syndrome. J Am Soc Hypertens. 2013; 7 (3): 229-35. doi: 101016 / j.jash.2013.02.006.

    36. Li H, Li M, Liu P, et al. Telmisartan Ameliorates Nephropathy in Metabolic Syndrome

    by Reducing Leptin Release From Perirenal Adipose Tissue. Hypertension. 42. 2016 року; 68 (2): 478-90. doi: 101l161 / HYPERTENSI0NAHA1l16.07008.

    37. Peng J, Zhao Y, Zhang H, et al. Prevention of metabolic disorders with telmisartan and indapamide in a Chinese population with high-normal blood pressure. Hypertens Res. 2015; 38 (2): 123-31. doi: 10.1038 / hr.2014.148.

    38. Murakami K, Wada J, Ogawa D, et al. The effects of telmisartan treatment on the abdominal fat depot in patients with metabolic syndrome and essential hypertension: Abdominal fat Depot Intervention Program of Okayama (ADIPO). Diab Vasc Dis Res. 2013; 10 (1): 93-6. doi: 101177/1479164112444640.

    Ramirez-Espinosa JJ, Gonzalez-Davalos L, Shimada A, et al. Bovine (Bos taurus) Bone Marrow Mesenchymal Cell Differentiation to Adipogenic and Myogenic Lineages. Cells Tissues Organs. 2016 року; 201 (1): 51-64. doi: 10.1159 / 000440878. Choi GJ, Kim HM, Kang H, et al. Effects of telmisartan on fat distribution: a metaanalysis of randomized controlled trials. Curr Med Res Opin. 2016 року; 32 (7): 1303-9. doi: 101l185 / 03007995.20161l171204.

    Tolkacheva DG, Torgov AV, Margazova AS. International approaches to the government price control over generics and biosimilars: a review. Farmakoekonomika. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. 2017; 10 (4): 15-24. (In Russ.) Толкачова Д. Г., Торгів А. В., Маргазова А. С. Огляд зарубіжних підходів до державного регулювання цін на відтворені лікарські препарати. Фармакоекономіка. Сучасна фармакоекономіка і фармако-епідеміологія. 2017; 10 (4): 15-24. doi: 1017749 / 2070-4909.201710.4.015-024. Dremova NB, Yaroshenko NP, Afanaseva NI, et al. Monitoring of consumer attitudes to medicines. Pharmacoeconomics. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology. 2016 року; 9 (3): 49-52. (In Russ.). Дрьомова Н. Б., Ярошенко Н. П., Афанасьєва Н. І. та ін. Моніторинг споживацького ставлення населення до лікарських засобів. Фармакоекономіка. Сучасна фармакоекономіка і фармакоепідеміологія. 2016 року; 9 (3): 49-52. doi: 10.17749 / 2070-4909.2016.9.3.049-052.


    Ключові слова: АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ / телмісартан / ОЖИРІННЯ / МЕТАБОЛІЧНИЙ СИНДРОМ / адипонектину / PPAR? / ARTERIAL HYPERTENSION / TELMISARTAN / OBESITY / METABOLIC SYNDROME / ADIPONECTIN

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити