В роботі представлені результати оцінки латентного періоду індукції радіогенних солідних раків серед ліквідаторів (Чоловіків) наслідків аварії на ЧАЕС, жителів 6 центральних регіонів європейської частини Росії. В аналізі використані медико-дозиметричні дані, накопичені в Національному радіаційно-епідеміологічний регістрі (НРЕР) за період з 1986 по 2005 рр. Чисельність когорти 59706 чоловік. це ліквідатори, працювали в зоні опромінення в 1986-1987 рр. За період спостереження виявлено 2562 випадки захворювань солідними раками. Середня доза опромінення дорівнює 0,13 Гр. для оцінок радіаційного ризику і латентного періоду використаний метод максимальної правдоподібності. Надмірна відносний ризик на одиницю дози дорівнює 0,92 (0,28; 1,65 95% ДІ), значення мінімального латентного періоду індукції радіогенних солідних раків одно 4,7 (1,2; 9,4 95% ДІ) років.

Анотація наукової статті за медичними технологіями, автор наукової роботи - Горський А. І., Кащеєв В. В., Туманов К. А.


Latent period in induction of radiogenic solid tumors in the cohort of emergency workers

The paper presents results of estimating the latent period of induction of radiogenic solid cancers among Chernobyl emergency workers (Males) living in six central regions of Russia. The analysis is based on using medical and dosimetry data gathered by the National Radiation Epidemiological Registry (NRER) over the time period from тисяча дев'ятсот вісімдесят шість to 2005. The cohort size is 59706 persons. These are emergency workers who stayed in the exposure zone in 1986-1987. There were 2562 cases of solid tumors detected during the follow-up time in this cohort. The mean radiation dose is 0.13 Gy. The radiation risk and latent period were estimated using the method of maximum likelihood. The excess relative risk per unit dose was found to be 0.92 (0.28; 1.65 95% CI) and the minimum latent period of induction of solid tumors is 4.7 years (1.2; 9.4 95% CI).


Область наук:
  • Медичні технології
  • Рік видавництва: 2008
    Журнал: Радіація і ризик (Бюлетень Національного радіаційно-епідеміологічного регістру)
    Наукова стаття на тему 'Латентний період індукції радіогенних солідних раків в когорті ліквідаторів'

    Текст наукової роботи на тему «Латентний період індукції радіогенних солідних раків в когорті ліквідаторів»

    ?Латентний період індукції радіогенних солідних раків в когорті ліквідаторів

    Горський А.І., Кащеєв В.В., Туманов К. А.

    ГУ - Медичний радіологічний науковий центр РАМН, Обнінськ

    В роботі представлені результати оцінки латентного періоду індукції радіогенних солідних раків серед ліквідаторів (чоловіків) наслідків аварії на ЧАЕС, жителів 6 центральних регіонів європейської частини Росії. В аналізі використані медікодозіметріческіе дані, накопичені в Національному радіаційно-епідеміологічний регістрі (НРЕР) за період з 1986 по 2005 рр. Чисельність когорти 59706 чоловік. Це ліквідатори, які працювали в зоні опромінення в 1986-1987 рр. За період спостереження виявлено 2562 випадки захворювань солідними раками. Середня доза опромінення дорівнює 0,13 Гр. Для оцінок радіаційного ризику і латентного періоду використаний метод максимальної правдоподібності. Надмірна відносний ризик на одиницю дози дорівнює 0,92 (0,28; 1,65 95%

    ДІ), значення мінімального латентного періоду індукції радіогенних солідних раків одно 4,7 (1,2; 9,4 95% ДІ) років.

    Ключові слова: ліквідатори, латентний період, солідні раки, радіаційний ризик.

    Вступ

    Одним з дискусійних питань, обговорюваних у сучасній радіаційної епідеміології, є тривалість мінімального латентного періоду індукції радіогенних раків. В даний час прийнято, що він дорівнює для солідних раків 10 років після опромінення (для лейкозів 2 роки). Очевидно, що ця величина має велике значення в сучасній радіаційної епідеміології, так як від неї залежить оптимізація технології мінімізації медичних наслідків опромінення і оцінки радіаційних ризиків, які використовуються для формування норм радіаційного захисту.

    Під поняттям латентного періоду індукції радіогенних солідних раків в даній роботі будемо розглядати період часу від моменту опромінення до клінічного прояву ознак захворювання.

    Необхідно відзначити, що з даної проблеми практично немає публікацій, в яких доказово підтверджується прийнята величина латентного періоду. Мабуть, це пов'язано з відсутністю відповідних даних спостережень. Когорта пережили атомне бомбардування в Японії, дослідження якої є основоположним інструментом при розробці норм радіаційного захисту, була сформована тільки через 10 років після бомбардування і малопридатна для цієї мети [11]. Одними з перших досліджень, де величина прийнятого мінімального латентного періоду для солідних раків, що дорівнює 10 років, не підтвердилася, був аналіз захворюваності на рак щитовидної залози серед дітей України, Росії та Білорусії, опромінених радіоізотопами йоду, де виявлено значимий ексцес захворюваності

    Горський А.І. * - провідний науковий співробітник ГУ - МРНЦ РАМН; Кащеєв В.В. - аспірант ГУ - МРНЦ РАМН; Туманов К.А. - науковий співробітник ГУ - МРНЦ РАМН.

    * Контакти: 249 036, Калузька обл., Обнінськ, вул. Королева, 4. Тел .: (495) 956-94-12, (48439) 9-32-60; e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    над спонтанним рівнем через 4-5 років після опромінення [4, 7, 10]. Відзначимо, що така величина мінімального латентного періоду отримана для дітей, і не виключається, що латентний період залежить від віку при опроміненні. В роботі [12] величина мінімального латентного періоду просто постулюється і пропонується дорівнює 5 років (відсутність ефекту опромінення) і потім протягом наступних 5 років надлишковий відносний ризик збільшується від нуля до максимального значення.

    У Національному радіаційно-епідеміологічний регістрі (НРЕР), створеному після аварії на ЧАЕС, за період з 1986 р і по теперішній час накопичена унікальна медична інформація про осіб, опромінених в результаті цієї катастрофи, в тому числі інформація про 180 тисяч учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС (ліквідаторів - жителів Росії). Обсяг цієї інформації можна порівняти з даними про опромінених осіб в результаті атомних бомбардувань в Японії.

    Результати аналізу онкологічної захворюваності та смертності серед ліквідаторів опубліковані в [5, 6, 8, 9], там же наведено достатньо повний опис когорти ліквідаторів.

    Накопичена в НРЕР медична та дозиметричну інформація є достатньою для проведення оцінок латентного періоду індукції радіогенних раків.

    Матеріали і методи Опис когорти

    З усієї когорти ліквідаторів (чоловіків), зареєстрованих в НРЕР, була виділена когорта, в яку увійшли ліквідатори, жителі європейської частини Росії, зареєстровані в Північно-Західному, Волго-Вятському, Поволзькому, Центрально-Чорноземному, Північно-Кавказькому і Уральському регіонах. Інформація, що отримується з цих регіонів, як показує практика функціонування НРЕР, найбільш повна і надійна.

    Основні характеристики даної когорти:

    1. Період спостереження - 1986-2005 рр.

    2. Роки в'їзду в зону опромінення - 1986-1987 рр. Вибір цієї групи спостереження обумовлений різною частотою диспансеризації ліквідаторів, згідно із законодавством РФ, в залежності від року робіт в зоні опромінення. Для даної групи ліквідаторів диспансеризацію проходять раз на календарний рік, для інших - кожні 2 роки.

    3. Досягнутий вік (різниця дат останньої диспансеризації і роки в'їзду в зону опромінення) - 18-75 років.

    4. Вік при опроміненні - 18-60 років.

    5. Інтервал документованих доз - 1 -500 мЗв.

    6. Розглядаються тільки солідні раки.

    7. Час під ризиком розраховується як різниця дати останньої диспансеризації (для випадків захворювань - дати діагнозу) і дати в'їзду в зону опромінення.

    8. Чисельність - 59706 осіб.

    9. Число випадків захворювань солідними раками - 2652.

    10. Середня доза в когорті - 0,13 Зв.

    11. Число людино-років спостереження - 990718.

    12.Средняя потужність дози - 2,30 мЗв / день.

    Метод статистичного аналізу

    Використовуємо для оцінки латентного періоду радіогенних солідних раків метод максимальної правдоподібності. Будемо розглядати процес онкологічної захворюваності як нестаціонарний пуассоновский процес.

    Нехай події процесу відбулися в моменти часу I Розглянутий процес складається з подій двох видів: людина здорова, і людина захворіла в певний момент часу.

    Функція правдоподібності для такого процесу має вигляд [2]:

    ч ч

    И-т -1 Я (д, + т) Ст т -1 Я (д + т) сСт

    ІІк (Л (д + І), Хі, Х2 ... Хи-т, У1, У2 .... Ут) = Пе 0 ПЯ (ді + • і) |е 0 •

    І = 1 І = 1

    (1)

    де N - чисельність когорти, т - число випадків захворювань; д, - вік на початок опромінення для, -ої персони; Я - параметр процесу (інтенсивність захворювань або показник захворюваності), в загальному випадку функція часу, віку при опроміненні, дози опромінення; Ґ,-час спостереження (роки) за, -им членом когорти (для випадків захворювань, період часу від в'їзду в зону опромінення до діагнозу захворювання).

    Розділимо інтервал інтегрування на річні інтервали, і будемо вважати, що в межах року показник захворюваності буде константою, тоді:

    тк Ґ ,

    | Я (д, + ТЗ =? | Я (д, + в) Св =? Яд / + к. (2)

    0 к = 1 ТК-1 до = 1

    Логарифм функції правдоподібності з урахуванням зроблених перетворень матиме вигляд:

    т N

    Іп (ІІк) =? Іп (ЯдІ +, І) - ?? Яді + к. (3)

    І = 1 і = 1 до = 1

    Видимий онкологічна захворюваність в розглянутій когорти формується двома основними процесами: спонтанної захворюваністю, яка властива неопромінені-ної популяції, і радіаційно-індуковані раками. Ці процеси представимо лінійної

    безпорогової моделлю відносного ризику. На думку експертів МКРЗ і НКДАР ООН мо-

    дель відносного ризику краща для солідних раків.

    В рамках прийнятої моделі вираз для інтенсивності захворюваності в віці д; + до представимо у вигляді:

    Про + k = 3 + k (1 + S (f + k - a; - T) - в | d,), (4)

    де Og + k - інтенсивність спонтанних захворювань у віці g, + k; S (x) - логістична

    функція, що дорівнює нулю при x<T, і рівна 1 при x>T + 1; f - початок періоду спостереження за когортою;

    аi - дата в'їзду в зону опромінення; d, - доза опромінення для i-го члена когорти; в - являє собою надлишковий відносний ризик на одиницю дози (кутовий коефіцієнт залежності доза-ефект); Т латентний період в роках (7>0); xt = f + k - a, - T.

    Перший доданок в (4) після розкриття дужок в моделі представляє спонтанну захворюваність, друге - радіогенні раки. Якщо поточний час, що минув з моменту початку опромінення x>T, перевищить латентний період, то радіаційний компонент вираження (4) відрізняється від нуля і дорівнює 0 в іншому випадку.

    Шуканими параметрами моделі (4) є коефіцієнти в і Т.

    У моделі (4) інтенсивність спонтанних захворювань є несуттєвий параметр, який істотно ускладнює оцінку ризику. Коксом [1] запропонований підхід (partial likelihood) з угрупованням даних, який вирішує цю проблему і елімінує (видаляє цей параметр).

    Інтенсивність спонтанних захворювань у віці д + k визначимо з рівності спостережуваних vg + k (Ev = m) і модельованих чисел випадків з використанням (4) в цьому віці за весь період спостереження:

    Оо = _________________ vg + k _______________ (5)

    3g + k = n t, '(5)

    ЕЕPYg, + k (1 + S (x,) в-d,)

    i = 1 k = 1

    де vg + k - число випадків захворювань у віці g + k за весь період спостереження; PYg, + k -

    число людино-років спостереження для, -ої персони у віці g + k (дорівнює 1, якщо персона спостерігалася в цьому віці, дорівнює 0 в іншому випадку).

    Підсумовування в знаменнику вираження (5) проводиться по всім членам когорти.

    З урахуванням виразу (5), другий член в логарифм функції правдоподібності буде дорівнює спостерігається числу m випадків захворювань і логарифм функції правдоподібності набуде вигляду:

    m m

    р (в, T) = Е ln (3gi + j) + Е ln (1 + S (Xj) - в- djj - m. (6)

    j = 1 j = 1

    Диференціюючи (6) за параметрами в і Т, отримаємо систему рівнянь, з чисельного рішення якої визначимо шукані параметри.

    Е В (х]) б] _ "В (Т) 1

    ^ 1 + в (х]) - Р- б] Е Л] + в- В (Т]

    в'Е + ТА-в-Е-

    = про,

    В1 (Г) І

    1 + Е (х1) 'в' а] г] = 1 л! + В 'В (т)]

    (7)

    = про,

    N г,

    N г,

    де лі = ЕЕРУді + до, В (Т)] = ЗЗ + до Е (х1) 'б1;

    / '= 1 к = 1

    N г.

    / = 1 к = 1

    В1 (Г)! = ?? ру "+ до '^ х,)

    I = 1 к = 1

    Нагадаємо, що величини А, В, В1у- розраховуються за умови, що д, + к = д / + ^.

    Спільна довірча для двох параметрів область має вигляд еліпса, точні параметри якого можна оцінити тільки в певних випадках. На практиці зазвичай використовуються асимптотичні властивості функції правдоподібності (випадок великих вибірок), які зводяться до нормального розподілу багатовимірної функції. Як правило, такі наближення на практиці виявляються досить точними [3].

    В цьому випадку, якщо число невідомих параметрів в1, в2, ..., вр більше одного, спільне вибіркове розподіл оцінки максимуму правдоподібності асимптотично нормально, з математичним очікуванням в1, в2, ..., вр і ковариационной матрицею А'1 [3] , де (г, в) -ий еле-

    мент матриці Л приблизно дорівнює

    д2іп (1 / к)

    ДВГ д6 *

    , в, г = 1,2, ..., р.

    У двопараметричного випадку ковариационную матрицю оцінки максимуму правдоподібності можна записати у вигляді:

    ,2

    р - і - і "

    (8)

    Р '° 1' О2

    р '

    _2

    '2

    де і, 2 - вибіркові дисперсії оцінок 01,02, а р - вибірковий коефіцієнт корелят-

    ції. Тоді наближена ковариационная матриця набуде вигляду (-1 знак зворотної матриці):

    -1-1

    д21п (1 / к) д21п (1 / к) дв? дв1дв2

    д21п (1 / к) д21п (1 / к)

    (9)

    дв1дв2 д # 2

    Елементи матриці (9) рівні:

    >2 1п (1к) т В2 (Т) 1

    Д2 іп (ІІк)

    дв \

    2

    = Е

    Б2 (х ^ 'б2

    ? (Лі + в 'В (Т)] У р1 (1 + Б (х і)' в 'б1)

    (10)

    д2ln (lik) Е S '(Xj) -di -в2 у S2 (xj) -d2 +

    dT22 P в1 + в- S (Xj) - dj P у (1 + в- S (Xj) -dj) 2

    p т_в2 (т) ^ _ + Е B12 (T) i

    P fa A j + в- B (T) j P% (Aj + в- B (T) j) Д2 ln (lik) _ т S '(Xj) -dj т S (Xj) - S' (Xj) - d)

    (11)

    mіду = Е * j 'j -p у

    дв, дт - ^ 1 + в- B (T) j | dj P'j = 1 (1 + в- B (t) jdjr в у B (T) j • B1 (T) j у B1 (T) j

    + В - у / Л. О / T »» 2 у

    +

    (12)

    ? (Л] + В (Т) ІГ? Л1 + в- В (Т)]

    N г /

    Де В2 (Т)] = ЗЗ руд / + до '&'(Хі) -б,.

    / = 1 к = 1

    Наближена спільна довірча область для параметрів ви Т, що представляє собою еліпс, записується у вигляді [3]:

    (В ~ в _- ^ - е-(в_в) (Т_Т) + (Т ~ Т) = у (1 _рг), (13)

    Ов Ов 'ВІД ВІД

    де коефіцієнт у визначає межі довірчої області. Величини в, Т є

    оцінками параметрів, отриманих з рішення системи рівнянь (7). Значення у визначається з рішення рівняння:

    1 _ в ~ г х 2 =?. (14)

    Для 95% довірчого інтервалу? = 0,95, значення ^ = 5,99.

    Таким чином, всі значення в Т, для яких ліва частина рівняння (13) буде менше правої, будуть лежати всередині довірчої спільної області.

    Для численних оцінок використана логістична функція виду:

    з

    1 + С1 в ~

    S (X) = Л. ~ \ -C2-X, (15)

    де З = 1, С1 = 6,2хЮЗ, Сг = 8,7.

    Результати оцінки латентного періоду

    Чисельні розрахунки по викладеному підходу виконані з використанням математичного пакета MathCad 14 (фірма MathSoft Engineering & Education).

    Функція правдоподібності (6) може мати кілька максимумів. Для визначення глобального максимуму було вироблено сканування функції правдоподібності в інтервалах

    зміни величини в від 0-10 на 1 Гр з кроком 0,5 і величини Т від 0 до 20 років з кроком 1 рік. Таблиця сканування мала вигляд (рис. 1).

    _________________________ * Т

    Максимум функції правдоподібності

    Мал. 1. Сканування області визначення функції правдоподібності.

    За знайденою області глобального максимуму функції правдоподібності (значення ERR на 1 Гр в інтервалі Q-1 і латентного періоду в інтервалі 5-6 років) проводилося уточнення значень параметрів з використанням системи рівнянь (7).

    ERR

    Рішення системи (7) дорівнює в = ----------- = Q, 92 (Q, 28; 1,65 95% ДІ), Т = 4,7 (1,2; 9,4

    Sv

    95% ДІ), тобто максимальне значення ризику (максимум радіаційного ефекту) спостерігається, приблизно, через 5 років після опромінення.

    Обговорення результатів

    Проведено оцінку латентного періоду індукції радіогенних солідних раків за даними про ліквідаторів наслідків аварії на ЧАЕС, жителів Росії. Глобальний максимум функції правдоподібності знаходиться поблизу значення латентного періоду 5 років. Отриманий результат в основному знаходиться в протиріччі з наявними уявленнями про розглянутої величиною, прийнятої у світовій практиці радіаційного захисту. Довірчі інтервали для латентного періоду досить широкі. З іншого боку, інформація, використана в аналізі представницька (число людино-років спостереження близько мільйона) і 2652 випадки захворювань.

    Аналіз функції правдоподібності показав, що ця функція досить гладка в інтервалі значень Т = 5-15 років і має кілька локальних максимумів в цьому інтервалі (рішення другого рівняння системи (7)). Даний результат можна пояснити ефектом гетерогенності популяції по радіочутливості.

    Коефіцієнт кореляції між радіаційним ризиком і латентним періодом негативний (латентний період збільшується при зменшенні радіаційного ризику, але статистично значимий).

    висновки

    1. Зроблено оцінку латентного періоду індукції радіогенних раків. Значення мінімального латентного періоди склало 4,7 років (1,2; 9,4 95% ДІ) при значенні надлишкового відносного ризику при дозі 1 Зв 0,92 (0,28; 1,65 95% ДІ).

    2. Функція правдоподібності має кілька локальних максимумів в інтервалі значень латентного періоду від 5 до 15 років, що може бути обумовлено гетерогенність когорти по радіочутливості.

    3. Значення латентного періоду відрізняється від величини мінімального латентного періоду 10 років, прийнятого в світовій практиці радіаційної епідеміології. Зважаючи на важливість даної величини для розробки норм радіаційного захисту потрібні подальші дослідження в цій області, наприклад, із залученням даних спостереження за працівниками атомної промисловості.

    література

    1. Breslow N.E., Day N.E. Statistical methods in cancer research. IARC scientific publication No. 82, V. 1, 2. 1987. P. 91-94.

    2. Cox D.R., Hincley D.V. Theoretical statistics. London: Chapman & Hall, 1974.

    3. Handbook of applicable mathematics / Chief Editor W. Lederman, Vol. VI: Statistics part A. John Wiley& Sons

    Ltd., 1984.

    4. Heidenreich W.F., Kenigsberg Y., Jacob P. et al. Time trends of thyroid cancer incidence in Belarus after Chernobyl accident // Radiat. Res. 1999. V. 151. P. 617-625.

    5. Ivanov V.K., Gorski A.I., Tsyb A.F. et al. Solid cancer incidence among the Chernobyl emergency workers residing in Russia: estimation of radiation risks // Radiat. Environ. Biophys. 2004. V. 43. P. 35-42.

    6. Ivanov V.K., Gorski A.I., Tsyb A.F. et al. Mortality among the Chernobyl emergency workers: estimation of radiation risks (preliminary analysis) // Health Physics. 2001. V. 85. N 5. P. 514-521.

    7. Ivanov V.K., Gorski A.I., Tsyb A.F. et al. Radiation-epidemiological studies of thyroid cancer incidence

    among children and adolescents in the Bryansk oblast of Russia after the Chernobyl accident (1991-2001 fol-

    low-up period) // Radiat. Environ. Biophys. 2006. V. 45, N 1. P. 9-16.

    8. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Gorsky A.I. et al. Thyroid cancer among "liquidators" of the Chernobyl accident // The British Journal of Radiology. 1997. V. 70. P. 937-941.

    9. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Gorsky A.I. et al. Leukaemia and thyroid cancer in emergency workers of the Chernobyl accident: estimation of radiations risks (1986-1995) // Radiat. Environ. Biophys. 1997. V. 36. P. 9-16.

    10. Kasakov V.S., Demidchik E.P., Astakhova L.N. Thyroid cancer after Chernobyl // Nature. 1992. V. 359. P. 20.

    11. Preston D.L., Ron E., Tokuoka S. et al. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998 // Radiat. Res. 2007. V. 168. P. 1-64.

    12. Report of the NCI-CDC working group to revise the 1985 NIH Radioepidemiological Tables. National Cancer Institute, National Institute of Health. NIH publication No. 03-5387. 2003. P. 9.

    Latent period in induction of radiogenic solid tumors in the cohort of emergency workers

    Gorsky A.I., Kashcheev V.V., Tumanov K.A.

    Federal Institution - Medical Radiological Research Center of RAMS, Obninsk

    The paper presents results of estimating the latent period of induction of radiogenic solid cancers among Chernobyl emergency workers (males) living in six central regions of Russia. The analysis is based on using medical and dosimetry data gathered by the National Radiation Epidemiological Registry (NRER) over the time period from тисяча дев'ятсот вісімдесят шість to 2005. The cohort size is 59706 persons. These are emergency workers who stayed in the exposure zone in 1986-1987. There were 2562 cases of solid tumors detected during the follow-up time in this cohort. The mean radiation dose is 0.13 Gy.

    The radiation risk and latent period were estimated using the method of maximum likelihood. The excess relative risk per unit dose was found to be 0.92 (0.28; 1.65 95% CI) and the minimum latent period of induction of solid tumors is 4.7 years (1.2; 9.4 95% CI).

    Key words: emergency workers, latent period, solid tumors, radiation risk.


    Ключові слова: ЛІКВІДАТОРИ / ЛАТЕНТНИЙ ПЕРІОД / солідний РАКИ / РАДІАЦІЙНИЙ РИЗИК / EMERGENCY WORKERS / LATENT PERIOD / SOLID TUMORS / RADIATION RISK

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити