Область наук:
  • фундаментальна медицина
  • Рік видавництва: 2006
    Журнал: Казанський медичний журнал

    Наукова стаття на тему 'Куріння як фактор ризику серцево-судинних захворювань'

    Текст наукової роботи на тему «Куріння як фактор ризику серцево-судинних захворювань»

    ?5. Корхов В.В. Контрацептивні засоби. СПб, 2000..

    6. Мануйлова І.А. Сучасні контрацептивні засоби. - М., 1993.

    7. Насонов ЕЛ. Антифосфоліпідний синдром. -М., 2004.

    8. ПрілепскаяВ.Н., Назарова Н.М., Межевіті-нова ЕА. та ін. // РМЗ - 2004.-№1.-С.9-11.

    9. Пузиркова І.А. // Акуш. і гін.-1999 № 2.-с. 34-37.

    10. Саидова Р.А., Макацарія А.Д., Джангід-зе М.А. // РМЖ.-1999 № 18.-С.878-882.

    11. Сєров В.Н., ПауковС.В. Оральна гормональна контрацепція. -М., 1998..

    12.Современние методи профілактики абортів. Науково-практична программа.-М., 2004.

    13. Шейхтман М.М. // Тер. Арх.-1999 № 10.-С.65-70.

    MAbortion in the developining world / Edited by A., Mundigo, C. Indriso. Landon and Vistar Publication, New Delhi: Zed Books, 1998..

    15. Burkman R. T Jr., Kafrissen M.E, Olson W. // Acta Obstet Gynecol Scand Supple.-1992 Vol.156.-P.5-8.

    16. Chang C.L., Donaghy M., Poulter N. // Brit. Med. J.-1999 Vol.318.-P.13-18.

    17. DrifeJ. // Gynecol. Forym.-2000.-Vol.5.-P.16-20.

    18.Drug Information for the Health Care Professional. USPDI, 2004, Micromex. Thonson healthcare.-P. 3451.

    19. Dunn N, Thorogood M, Faranher B. et al. // Brit. Med. J.-1999 Vol.318.-P.1579-1584.

    20. Heinemann L.A.J., Lewis M.A., SpitzerW.O. et al. Thromboembolic stroke in young women // Contraception.-1998 Vol.57.-P.29-37.

    21. Lawrie T.A., Herxheimer A., ​​Dalton K. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002.

    22. Lidegaard O. // Brit. Med. J.-1995 Vol.102.-P.1579-1584.

    23. Lethaby A., Farquhar C, Sarkis A. et al. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002.

    24. Richards M, Huppert F., Hogervorst E, Yaffe K In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002.

    25. Richards M., Huppert F., Hogervorst E, Yaffe K In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002.

    26. Reichman M.E, Judd J.T., Longcope C. et al. // J. Nat. Canc. Inst. YR: 1993 May 5.-Vol.85.-P.722-729.

    27. Schnidler A.E. // Gynecol. Endocrinol.-1999 Vol.13.-P.35-40.

    28. Seaman H.E, Vries C.S, Farmer R.D. // Hum. Reprod.-2003 №18 (3) .- Р.522-526.

    29. TyrerL.//Gynecol. Forym.-2000.-Vol.5.-P.7-11.

    30. Van VlietHAAM, GrimesD.A, HelmerhorstF. M, Schulz KF. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002.

    31. WHO annual report.- Geneva, 2004.

    надійшла 31.10.05.

    УДК 613. 84: 616. 1

    КУРІННЯ ЯК ФАКТОР РИЗИКУ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ

    ЗАХВОРЮВАНЬ

    Л. Д. Зубаірова, Д. М. Зубаиров

    Кафедра патофізіології (зав. - проф. М. М. Міннебаев), кафедра біохімії (зав. - акад. АНТ, проф. Д. М. Зубаиров) Казанського державного медичного університету

    Куріння на здоров'я безліч негативних впливів, проте спостерігається все більш широке його поширення. Ця згубна звичка корелює з виникненням і прогресуванням коронарної хвороби серця, цереброваскулярних захворювань [1, 3], розладів периферичного кровообігу, ураження вен нижніх кінцівок. Більшість лікарів вважають куріння лише фактором ризику серцево-судинної патології, а не головним етіологічним стимулом її розвитку. Насправді ж мова йде про тривалий, хронічному впливі на організм людини як ніби незначних концентрацій небезпечних хімічних сполук.

    Запалена сигарета - це "хімічна фабрика", яка виробляє більше чотирьох тисяч різноманітних корпускулярних і газоподібних хімічних речовин та їхніх сполук [5]. У газоподібному частини тютюнового диму містяться такі високотоксичні хімічні компоненти, як ціаністий водень, метан, летючі нітрати, перекис азоту, анілін, толуоідін, деякі поліциклічні ароматичні сполуки вуглецю, ряд окислених з'єднань - альдегідів, фенолів, кислот, складних ефірів. Складовими твердої частини сигаретного диму є нікотин і тютюновий дьоготь (смола). В останньому виявляючи-

    ють прості і складні феноли, крезоли, пірен, бенз-пірен. При викурюванні 20 г тютюну утворюється близько 1 г дьогтю.

    Дим сигарети включає два потоки: основний, який вдихає курець, і додатковий (побічний) потік диму, який виділяється з кінця запаленої сигарети між затяжками і містить найбільші концентрації важких металів - свинцю, кадмію, нікелю, полонію, стронцію. Вони потрапляють в організм курця у вигляді аерозолю біологічно і хімічно активної форми. Важкі метали здатні до кумуляції, в організмі курця відбувається накопичення вмісту свинцю і кадмію. Загальна кількість кадмію в інтимі аорти курців прямо пропорційно інтенсивності і тривалості куріння. У людей, що викурюють більше десяти сигарет в день протягом десяти років і більше, важкі метали (свинець, кадмій) в підвищених концентраціях виявляють навіть в кришталику ока.

    Традиційна точка зору, що найбільшої шкоди організму курця завдає нікотин. Одночасно існує й інша думка, згідно з яким нікотин - основна причина розвитку табакоза-залежності, але як самостійна хімічна структура він не здатний привести до розвитку ні онкологічних, ні серцево-судинних захворювань, свя-

    24. «Казанський мед. ж. », № 5.

    369

    занних з курінням. Він викликає звикання, яке супроводжується тривалим вживанням продуктів тютюну з подальшою постійною експозицією біологічно активними компонентами. Велике число курців намагаються позбутися від даної звички, але через нікотинову залежність це вдається небагатьом.

    Нікотин є натуральним компонентом листя тютюну, де він виконує роль рослинного інсектициду. Це алкалоїд тютюну, що становить 1,5% ваги комерційного тютюну сигарет і 95% всіх алкалоїдів [6]. Нюхальний тютюн і тютюн для трубок містять ті ж концентрації нікотину, що і тютюн сигарет, в той час як сигари і жувальний тютюн - в 2 рази менше. Системна абсорбція нікотину складає при палінні в середньому 1,0-1,5 мг [7]. Нікотин тютюну представлений лівообертаюча (Б) і лише 0,1-0,6% - правовращающим (І). У більшості різновидів тютюну мінорними алкалоїдами є норникотин, анатабін, анабазин. У невеликих кількостях нікотин міститься в картоплі та помідорах. Дістілліруясь з палаючого тютюну, він переноситься на вдихається краплях смоли. Нікотин - слабка луг з рКа 8,0, і його абсорбція біологічними мембранами залежить від рН. В іонізованій формі в кислому середовищі він повільно проникає крізь мембрани. При рН диму сигарет (pH 5,5-6,0) нікотин іонізований, тому в ротовій порожнині його абсорбція незначна. Коли ж тютюновий дим досягає дрібних повітроносних шляхів і альвеол, абсорбція нікотину прискорюється [44]. Концентрація його в крові швидко зростає і досягає піку до кінця викурювання сигарети. Швидка абсорбція нікотину з тютюнового диму в легенях обумовлена ​​величезною площею альвеол і дрібних дихальних шляхів і розчиненням його в рідині з рН 7,4 в легких, що сприяє переносу через мембрани. Через 10-20 секунд після розпилення (затяжки) нікотин досягає мозку, що швидше, ніж при внутрішньовенному введенні, викликає поведінковий підкріплення за рахунок активації допаминергической системи. Тканинами мозку нікотин зв'язується з високою аффинностью, і ця здатність рецепторів у курців вище, ніж у некурящих [46].

    Нікотин діє як м'який симпатомиметик, взаємодіючи з нікотиновими холинорецепторами (пАСЬІ). Основним кандидатом на передачу центральних сигналів вважається а4р2пАСЬІ, що має найбільшу афінність до нікотину. Нікотинові рецептори в центральній нервовій системі рясніють в катехоламинергических ядрах. Допамінергічес-кі нейрони містять велику кількість субодиниць а4р2пАСЬІ [51]. У концентраціях 0,1 ТМ нікотин активує пАСЬІ, на короткий час відкриваються іонні канали. Після цього виникає стан де-сенситизації - канал закривається, але рецептор зв'язує агоніст (нікотин) з більшою аффинностью (в концентраціях 1-10 пМ). Далі рецептор переходить в стан спокою, коли канал закритий і зв'язування агоніста не відбувається. Постійно підтримувані низькі концентрації нікотину (1-10 пМ для а4р2пАСЬІ) переводять нікотиновий рецептор в стан десенситизации без попередньої активації. Іншими словами, стабільний базальний рівень нікотину в плазмі курців підтримує частина нікотинових рецепторів в стані десенсі-

    тизации, а частина активується при досягненні необхідної концентрації агоніста. Згодом куріння призводить до підвищення числа рецепторів, що розглядається як можливий механізм аддік-ції [46]. Підвищення кількості пАСЬІ у хронічних курців пояснюється компенсаторним відповіддю на втрату функції зв'язування ацетилхоліну з постсинаптическим рецептором при десенсіті-зації.

    Нікотин має стимулюючий вплив на ЦНС, викликаючи почуття ейфорії. Крім участі в передачі сигналів ацетилхоліну, він викликає виділення глютамат і допаміну - нейротрансмітерів лімбічної системи, контролюючих емоційні відповіді. Останнім часом з'явився ще один кандидат для пояснення механізмів аддикции -а7пАСЬІ підтип нікотинових рецепторів. Він володіє високою проникністю для кальцію, бере участь в синаптическом ремоделировании, подібному до довгострокової потенциации, часто асоційований з тер-міналямі, що містять основний збудливий трансмітер - глютамат [27]. При депресії нікотин ефект стимулятора, при стресі -депрессанта.

    Нікотин включає миттєві "фізичні" процеси сигналізації в клітинах - швидкі переміщення іонів через мембрану, повільніші хімічні модифікації білків і стійкий вплив за рахунок підвищення експресії генів. Гострий ефект нікотину характеризується минущим дозозалежним входом [Са2 +] 1, продовження експозиції в дозах (50-200 ЦМ) протягом декількох хвилин супроводжується активацією а7пАСЬІ8, повторним стійким зростанням [Са2 +] 1, що розглядається компонентом механізму підвищення експресії гена тирозил-нової гідроксилази [ 49].

    Концентрація нікотину в артеріальній крові після викурювання сигарети може досягати 100 нг / мл, коливаючись в середньому від 20 до 60 нг / мл. Артеріове-нозний відношення концентрації нікотину становить в середньому 2,3-2,8. Курець може маніпулювати дозою нікотину в мозку ритмом затяжок. Надходження його залежить від частоти і глибини затяжок, ступеня розведення навколишнім повітрям.

    Після абсорбції і надходження в кровотік, де рН 7,4, 69% нікотину ионизировано і 31% неіонні-зований. Зв'язування білками плазми не перевищує 5%. Найбільшою аффинностью до нікотину мають печінку, нирки, селезінка та легені, найменшою жирові тканини. Виражена акумуляція нікотину в шлунковому соку, слині, грудному молоці. Він легко проникає через плацентарний бар'єр і акумулюється в амніотичної рідини і плазмі плода в кілька великих кількостях, ніж в плазмі матері [18].

    Нікотин метаболізується в печінці з утворенням декількох речовин. Основним є коти-нин (70-80%), утворення якого відбувається за участю системи цитохрому Р450 і цитоплазматичної альдегід оксидази [12]. 4-7% окислюється прапорець-вінсодержащей монооксигенази 3 (РМО3) з утворенням нікотин-Л'-оксиду, що становить 4-7% екскретіруемие з сечею форми нікотину. Крім того, нікотин метаболізується неоксідатівним шляхом - метилированием з утворенням іона Л-ме-тілнікотіна, кон'югірованію зглюкуроновою киць-

    лотой і освітою Л-четвертинного глюкуроніл-да, що становить 3-5% екскретіруемие форми.

    Із сечею виділяються 10-15% немодіфіціро-ванного котинина, а також його метаболіти, основний -З'-гідроксікотінін (40-60%) [9]. Іншими екскрету-руемой метаболітами котинина є транс-3'-гідроксікотінін (33-40%), котинін глюкуронід (12-17%) і транс-З'-гідроксікотінін глюкуронід (7-9%).

    Період напіврозпаду нікотину в плазмі становить 2 години. При використанні більш чутливого показника екскреції нікотину з сечею період по-лужізні становить 11 годин, що пояснюється повільним виведенням нікотину з тканин. Таким чином, коливаючись протягом доби, певний рівень нікотину у курців зберігається протягом 24 годин.

    Сигаретний дим містить вільні радикали, які ініціюють оксидативний стрес і запалення [66]. Важлива роль у розвитку оксидативного стресу належить индуцируемой синтази оксиду азоту (1КОБ), підвищена експресія і активність якої супроводжуються утворенням радикалів N0. Високий рівень iN0S виявляється в легких, інтимі судин курців [64]. У хронічних курців в сечі підвищений рівень 8-гідрокси-2'-деоксігуанозі-на - маркера окислення ДНК і 8 ^ о-РОР2 - продукту перекисного окислення ліпідів [53, 41]. Уже двотижневий відмова від куріння супроводжується зниженням рівня цих метаболітів - системних маркерів оксидативного стресу. За той же час нормалізується внутрітромбоцітарное співвідношення відновленої і окисленої форм глютатіону - показник внутрішньоклітинного оксидативного стресу [30]. При відмові від куріння нормалізується і ендотеліальна дисфункція - системне порушення, що є наслідком оксидативного пошкодження судин. Оксидативний стрес активується і безпосередньо нікотином, він ініціює перекисне окислення ліпідів, активацію iN0S, пригнічує ендогенні антиоксиданти. Однак прямий вплив нікотину залежить від стадії диференціювання клітини. Так, він надає нейротоксический ефект, активуючи ПОЛ, лише на зрілі нервові клітини (зниження числа клітин, пригнічення їх росту, життєздатності), в яких підвищується число пАСЬІ. У той же час в недиференційованих клітинах він надає трофічний ефект - активується клітинний ріст (пропорція загальний білок / ДНК), підвищується життєздатність [65].

    Вплив на серцево-судинну систему

    Найбільш відомі гострі ефекти нікотину, подібні фізіологічного відповіді серцево-судинної системи на невелику фізичне навантаження: зростає частота серцевих скорочень (на 5-7 в хвилину), незначно підвищується артеріальний тиск, тимчасово звужуються артерії, збільшується хвилинний обсяг дихання, пропорція лактат / піруват. Аферентні ланка гострих реакцій включає імпульсацію з хеморецепторів судинних рефлексогенних зон, забезпечених нікотиновими рецепторами [2]. Ці відповіді змінюються з віком. Систолічний тиск зростає у всіх курців, однак у молодих воно супроводжується більш вираженим почастішанням сер-

    дечний скорочень, а в середньому віці - більш стійкою вазоконстрикцией [28]. Протягом декількох секунд відбувається стимуляція нікотинових рецепторів, виділення катехоламінів, що прискорює серцевий ритм, збільшує скоротливість міокарда і відповідно потреба міокарда в кисні. Ці ефекти забезпечуються переважно норадреналином, які виділяються локально тер-міналямі аксонів в тканинах. У той же час виникає коронароспазм [47], в результаті формується класичний механізм ішемії міокарда - підвищення потреби в кисні при зниженні доставки.

    Вплив нікотину на судинну систему многофакторное, воно відображає активність центральних і периферичних нікотинових рецепторів [38], а також прямий вплив на синтез вазоактивних медіаторів. Ендотелійзалежну вазоактивними нікотину пов'язують зі зміною вироблення простаглан-динов, лейкотрієнів [56], простацикліну і ендоте-лина [61]. Ендотеліальна дисфункція - стан, для якого характерний дисбаланс впливів ендоте-лійзавісімих вазоконстрикторов і вазодилататорів, що, ймовірно є результатом сукупного впливу компонентів тютюну. Відносно самого нікотину простежуються протилежні ефекти. В одних випадках прямі інфузії нікотину знижують опосередковане NO розслаблення мезентеріальних артерій, в інших - інгаляції нікотину не впливають на рівень NO в циркуляції [40]. В експериментах in vitro нікотин чинить прямий стимулюючий вплив на активність конститувною каль-ційзавісімой форми NO-синтази ендотеліальних клітин в концентраціях, відповідних його рівню у курців. При цьому вплив нікотину на синтез NO залежить від концентрації NADPH і кисневих радикалів [59]. Пряма рецепторнезавісі-травня модуляція нікотином NO-синтази є одним з механізмів ендотелійзалежної, опосередкованої NO релаксації вен [16].

    Вплив нікотину на ендотеліальні клітини перш описувалося як шкідливу, що викликає десквамацію [68], що розцінювалося як токсичний ефект. Однак більш детальне дослідження виявляє цитотоксичність нікотину тільки в високих концентраціях (10 ~ 4 М), причому вона асоційована з придушенням синтезу ДНК (пошкоджень ДНК при цьому не виявлено). Вплив є бімодальному: фізіологічні концентрації нікотину надають проліферативний ефект. Нікотин стимулює проліферацію і ендотеліальних, і гладких м'язів судин [13], підвищує секрецію фактора росту фібробластів (bFGF), тромбоцит-тарного чинника зростання (PDGF) [17]. У прямий вплив на ендотеліальні клітини залучені нікотинові рецептори, проліферація зростає в часі і опосередкована PDGF. Ці дані узгоджуються з виявленим мітогенний впливом нікотину на цервікальні клітини [62]. У концентраціях, відповідних плазмовому рівню у курців (10-7-10-9 mol / L), нікотин підвищує синтез ДНК в клітинах гладеньких м'язів судин і адвентиціальних фибробластах з посиленням c-fos промоторной активності. Мітогенний ефект нікотину відомий in vivo як канцерогенний; участь його в атеросклеротичному процесі проявляється і у взаємодії з дру-

    шими системами. Зокрема, нікотин підсилює синтез ДНК, індукований ангиотензином II, причому цей ефект не залежить від АТ рецепторів. Нікотин активує сигнальні молекули - ERK киназу, тірозін- і серин-фосфорилирование активаторів транскрипції STAT1 і STAT3 і p38 MAPK проти-киназу в гладких м'язах і фібробластах [34]. p38MAPK відома як критичний компонент сигнального шляху гладких м'язів, що грає вирішальну роль в гіпертрофії судин.

    Пряме мітогенний вплив нікотину пояснює його відомі клінічні ефекти. Нікотінза-вісім канцерогенез включає механізми, опосередковані ростовими факторами [48]. Впливаючи на ріст пухлин і проліферацію ендотелію, нікотин, отже, здатний надавати судинну підтримку злоякісного росту. Мітогенний ефект нікотину може забезпечувати ангіогенез при хронічній ішемії [61].

    Проліферативний ефект нікотину має відношення і до серцево-судинних захворювань. Первинні зміни при атеросклерозі характеризуються проліферацією ендотелію в ході реендотелізаціі у відповідь на пошкодження, а також неоінтімной пролиферацией і міграцією ГМК. Володіючи ліпофілен-ністю, нікотин проникає в клітину і взаємодіючи з ядерними рецепторами викликає експресію нових генів. Під впливом нікотину посилюється рухливість гладком'язових клітин судин за участю MAPK p38 і p44 / 42, при цьому індукується продукція хемотаксичних факторів ендотеліоцитами [19]. Куріння матері в періоді вагітності супроводжується проатерогенного змінами коронарних судин плода. Вже у внутрішньоутробному періоді виявляється активація протоонкогена c-fos в гладких м'язах епікардіальних коронарних судин з наступною проліферацією цих клітин, які инфильтрируют субендотелій [37].

    Нікотин включений в найбільш ранні етапи патогенезу атеросклерозу, він індукує NF-кВ залежні атерогенні гени в аорті, в тому числі VCAM-1, циклоксигенази, PDGF, тромбоцитарной 12-Липок-сігенази [35]. Під впливом нікотину посилюється продукція макрофагами TNF-a, IL-1 ?, які підвищують експресію адгезивних молекул ICAM-1, VCAM-1 і E-селектину, що сприяють закріпленню лейкоцитів, в першу чергу моноцитів до ендотелію, що передує клітинної інфільтрації інтими і подальшого утворення пінистих клітин [63].

    Вплив на гемостаз

    Куріння супроводжується розвитком гіперкоагу-леміі. У масштабних обстеженнях 4187 курців, 4791 кинув палити і 8375 некурящих, що проводилися протягом 6 років для впорядкування факторів ризику серцево-судинних захворювань, визначено, що куріння супроводжується збільшенням рівня С-РБ, фібриногену і гомоцистеїну [5]. Підвищений рівень цих "нових" чинників ризику мав позитивну і виражену дозозалежність від куріння (кількість сигарет в день, упаковок в рік, рівень ко-тініна в сироватці).

    Гіпергомоцистеїнемія є одним з найбільш поширених факторів ризику тромбофі-ща не тільки у курців. Вона посилюється з віком, при артеріальній гіпертонії, дефіцит вітамінів В6 і фолієвої кислоти. Рівень гомоці-стеіна у курців підвищений не менш ніж в 2 рази.

    Як найбільш потужний фактор навколишнього середовища, що впливає на концентрацію фібриногену, куріння чітко корелює з його високим плазмовим рівнем [60]. Виявлено взаємозв'язок між кількістю викурених в день сигарет і концентрацією плазмового фібриногену. Застосування ізотопів дозволило визначити, що механізмом гіперфібріно-генеміі служить підвищення синтезу цього білка. Скасування куріння на 2 тижні викликає значне зниження синтезу фібриногену в печінці [32]. Це також підтверджується виявленою стимуляцією транскрипционной активності в гепатоцитах [31]. Крім того, катехоламіни, рівень яких підвищений у курців, безпосередньо активуючи синтез мРНК, можуть збільшувати освіту фібриногену.

    Стійкий відповідь гострої фази у хронічних курців супроводжується підвищенням рівня фібриногену, А4 антитрипсина і С-РБ. Рівні у плазмі крові 1Ь-6 - одного з регуляторів синтезу білків гострої фази, що володіє прокоагулянтной активністю цитокина, також збільшено у курців [39]. С-РБ, що утворюється у відповідь на 1Ь-6, підсилює експресію на моноцитах тканинного фактора (ТФ) -ключове фізіологічного ініціатора згортання крові [14]. У мишей в експерименті сигаретний дим підвищує в атеросклеротичних бляшках активність ТФ, Усама-1 і міграцію макрофагів. Активність ТФ збільшена і в атеросклеротичних бляшках з сонних артерій курців [36]. Крім того, дослідження прямого впливу нікотину і його основного метаболіту котинина на експресію тканинного фактора в ендотеліальних і гладком'язових клітинах виявило, що дозозалежні індукція експресії ТФ в обох типах клітин відбувається за участю транскрипційного фактора №-кВ [15].

    У дослідженнях групи А. БатЬо1а виявлено, що рівень тканинного фактора зростає через 2 години після викурювання 2 сигарет [50]. У той же час Ваша не виявив змін рівня тканинного фактора в культурі ендотеліальних клітин курців, проте відзначив низький рівень антикоагулянту - інгібітора шляху тканинного фактора-1, який назад корелював з рівнем сироваткового котинина [4]. Таким чином, створюються умови для підвищеного утворення тромбіну, що і спостерігається в рамках гострого відповіді при палінні.

    Фібринолітична активність у курців в цілому знижена. Для ефективного фібринолізу необхідно швидке виділення тканинного активатора плазміногену (ТПА) ендотеліальними клітинами. Розвивається при палінні дисфункція ендотелію призводить до розвитку тромбозів. Зниження виділення тпа спостерігається при інгібуванні N0 синтази [42], що дозволило припустити, що у курців може бути порушений фибринолиз за рахунок недостатності виділення ТПА. Це знайшло підтвердження при дослідженні індукованого субстанцією Р виділення ТПА. У той час як базальний рівень ТПА антигену в плазмі курців був

    високим, рівень виділення ТПА при гострому відповіді ендотеліоцитів - низьким [42]. Крім того, у курців відзначається підвищений рівень інгібітора активатора плазміногену (ПАІ) [24]. При інкубації ендотеліальних клітин з сироваткою курців виявлено низький базальний і стимульований субстанцією Р рівень освіти ТПА, але можна порівняти з некурящими базальний і стимульований рівні ПАІ-1 [4]. При цьому співвідношення тпа / ПАІ-1 у курців було знижено, відповідаючи тенденції до тромбоутворення. Нікотин збільшує експресію mRNA ПАІ-1 і синтез білка в ендотеліальних клітинах головного мозку [67], що частково пояснює знижений ризик геморагічного інсульту у курців, поряд з високим ризиком тромботического. В інших дослідженнях, поряд з виявленням кореляції між курінням і рівнем фібриногену, кореляції з активністю ТПА і ПАІ-1 не виявлено [21]. Різниця в результатах пояснюється відмінністю експериментальних моделей, доз сигаретного диму / нікотину і часом (тривалістю) дослідження.

    Куріння два види ефектів на тромбоцити - виражений гострий, що активує відразу після куріння, і хронічний десенсітізірующій клітини до активує агентам в періоди між сигаретами. В цілому у курців відзначається підвищення функціональної активності тромбоцитів на тлі Скорочення часу їх життя [26]. Зростання плазмового рівня компонентів а-гранул тромбоцитів - специфічного катіонного білка - тромбоцитопенія цітарная фактора 4 і в-тромбоглобуліна спостерігається і при гострому відповіді [10], і як хронічний стан [20]. Проявом хронічного ефекту є підвищене утворення тромбоцитами курців тромбоксану А2, яке пригнічується низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти [23]. Активаційний статус тромбоцитів in vivo може бути оцінений за експресією мембранних глікопротеїнів Р-селектину і GP Iip / IIIa методом проточної цитометрії. Активований стан тромбоцитів у курців підтверджується високою експресією на поверхні клітин і високим рівнем плазмової форми Р-селектину [45].

    У курців підвищена як спонтанна, так і індукована адреналіном агрегационная здатність тромбоцитів [25]. Конститутивна NO-синта через тромбоцитів забезпечує утворення NO з L-аргініну, при цьому L-аргінін пригнічує агрегацію тромбоцитів. L-аргінін-NO метаболізм в тромбоцитах хронічних курців порушений. Механізм цього розладу пов'язують головним чином з розвитком оксидативного стресу [57].

    Пасивне куріння також впливає на компоненти системи гемостазу. У пасивних курців підвищений рівень фібриногену, причому більшою мірою, якщо експозиції людина піддається і вдома і на службі [33]. Виявлено позитивні кореляції між згортанням крові, зокрема активністю фактора Х і рівнем коти-нина в сечі пасивних курців [22].

    Чи слід вважати нікотин безпосередньою причиною гіперкоагуляції? У роботах минулого століття виявити його прямих ефектів часто не вдавалося. При дослідженні введення нікотину всередину і чрес-шкірно не визначалася змін рівня фибрино-

    гена [11]. N.L. Benowitz et al., Активно розробляє проблему впливу куріння протягом багатьох років, відзначав, що хоча куріння і супроводжується підвищенням рівня фібриногену в плазмі, сам нікотин безпосередньо не викликає збільшення ні рівня фібриногену, ні агрегаційної здатності тромбоцитів. Більш того, його група визначила зниження проко-агулянтной активності фактора VII при палінні [8]. Застосування бездимного тютюну (жувального) не впливало на рівень фібриногену [21], нікотин не впливав на освіту фибринового згустку під впливом тромбіну [52]; не виявляється відмінностей в активності фактора VIII: C у курців і некурящих [20]. Випливав висновок, що нікотин, по крайней мере в поодинці, не здатний впливати на утворення фібрину. Разом з тим в сучасних технологічних дослідженнях потенційна роль нікотину в порушеннях гемостазу підтверджується. Підвищений рівень тромбіну, індукований тромбоцитами у курців в порівнянні з некурящими, ще більш зростає безпосередньо після куріння. Додавання нікотину або котинина в збагачену тромбоцитами плазму некурящих призводить до посилення тромбінообразованія, що дозволяє констатувати прямий вплив нікотину, а не інших токсичних продуктів сигаретного диму або опосередковані ефекти куріння [29]. Через 60 хвилин інкубації з нікотином і Котинін спостерігається експресія мРНК тканинного фактора в ендотеліальних і гладком'язових клітинах. Експресія функціонально активного ТФ на поверхні цих клітин залежить від дози, вимагає транскрипції ДНК і синтезу білка de novo. Це дозволяє зробити висновок, що нікотин здатний безпосередньо формувати прокоагулянт-ний фенотип ендотелію.

    Таким чином, біологічні ефекти нікотину забезпечуються, мабуть, сумарним сигналом, який включає швидкі відповіді при активації нікотинових холінорецепторів в нервових і соматичних клітинах і щодо більш повільні, що залучають індукцію експресії генів. Цей ли-пофільная ксенобіотик, проникаючи в клітини і пере-програмуючи їх, при тривалому впливі надає ефект хронічного клітинного стрессора. Типові реакції - оксидативний стрес, підвищення протеолітичної активності з деградацією позаклітинного матриксу [58], зміна цитокінового спектру, ендотеліальна дисфункція, дісергія їм-мунокомпетентних клітин [55], проліферативний відповідь клітин, гіперкоагулемія, запалення - потенціюють зрушення, викликані іншими повреждающими агентами. Розвиток патології, крім властивостей патогена, визначається мірою відповіді організму на обурення. Будучи тривало діючим стрессором, нікотин виявляється додатковим антропогенним патогенетичним фактором серцево-судинних захворювань.

    ЛІТЕРАТУРА

    1. Герман А. К, Лотйко В. Л. // Лікар. справа. -1995. - №1-2. -З. 123-125.

    2. Зубаиров Д.М. // Бюлл. експер. біол. мед. -1957. - №7 -С.23-25.

    3. Іоффіна О. Б., Харченко В. І., Акопян А. С. // Тер. арх. -1999. -№71.-С. 69-73.

    4. Barua R.S., Ambrose J.A., Saha D.C., Eales-Reynolds L. // Circulation. -2002. -Vol.106.-P.905-908.

    5. Bazzano L.A. et al, // Ann Intern Med. -2003.-Vol.138.-P.891-897.

    6. BenowitzN.L et.al, // N. Engl. J. Med. -1983. -Vol.309.-P.139-142.

    7. Benowitz N.L, Jacob P. 3rd // Clin. Pharmacol. Ther. -1984. - Vol.35.-P.499-504.

    8. Benowitz N.L. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -

    1993. -Vol.22.-P.1159-1167.

    9. Benowitz N.L. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -

    1994. -Vol. 268.-P.296-303.

    10. Blache D., Bouthillier D., Davignon J. // Atherosclerosis. -1992. -Vol.93.-P.179-188.

    11. Blann A.D., Steele C., McCollum C.N. // Thromb. Haemost. -1997. -Vol.78.-P.1093-1096.

    12. Brandange S, Lindblom L // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1979. -Vol.91.-P.991-996.

    13. CartyC.S. et al. // J. Vasc. Surg. -1996. -Vol.24.-P.927-934.

    14. Cermak J. et al. // Blood. - 1993. -Vol.82.-P.513-520.

    15. Cirillo P. et al. // Thrombosis and Haemostasis. -2006. -№ 4.-P. 453-458.

    16. Clouse W.D, RudK.S, Hurt R.D, Miller .VM. // Vasc Med. -2000. -Vol.5.-P.75-82.

    17. Cucina A. et al. // Surgery. -2000. -Vol.127.-P.316-322.

    18. Dempsey D.A, Benowitz N.L. // Drug Safety. -2001. -Vol.24.-P.277-322.

    19. Di Luozzo G. et al.// Atherosclerosis. - 2005. -Vol.178 (2). -P.271-277.

    20. DotevallA. et al. // Eur. J. Haemotology. -1987.-Vol.38.-P.55-59.

    21. Eliasson M, AsplundK, Evrin P.E, LundbladD. // Atherosclerosi. - 1995. -Vol.113.-P.41-53.

    22. ElwakkadAS. et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. -2001. -Vol.107.-P.21-25.

    23. FitzGerald G.A., Oates J.A., Nowak J. // Am. Heart. J. -1988. -Vol.115.-P.267-271.

    24. FruzzettiF, RicciC, FiorettiP.// Contraception. -1994. -Vol.49.-P.579-592.

    25. Fusegawa Y, Handa S. // Thromb. Res. -2000.-Vol.97.-P.287-295.

    26. Fuster V, Chesboro J.H., Frye R., Elveback L.R. // Circulation. -1983.-Vol.63.-P.546-551.

    27. Gray R. et al. // Nature. -1996. -Vol.383.-P. 713-716.

    28. Hering D. et al. // J. Hypertens. -2006-Vol.24 (4). -P.691-695.

    29. Hioki H. et al. // Eur. Heart. J. - 2001. - Vol.22.-P.56-61.

    30. Hirohiko Morita et al. // J. Am. Coll. Cardiol.-

    2005.-Vol.45.-P.589-594.

    31. Humphries R. et al. // Thromb Haemost. -1999. -Vol.82.-P.818-825.

    32. Hunter K.A. et al. // Clin. Sci. - 2001. -Vol.100.-P.459-465.

    33. Iso H. et al. // Am. J. Epidemiol. -1996. -Vol.144.-P.1151-1154.

    34. Jian-Mei L et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2004. -Vol.24.-P.80-84.

    35. Lau P.P. et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. -

    2006. -Vol.26 (1) .- P.143-149.

    36. Matetzky S. et al. // Circulation. -2000. -Vol.102.-P.602-604.

    37. MatturiL, LavezziAM, G.OttavianiG, RossiL. // J. Thromb. Haemost. -2003.-№1.-Р. 2234-2238.

    38. McPhailI, Boston U, Hurt R.D, MillerV.M. // Curr. Top. Pharmacol. -1998.-№ 4.-Р.265-280.

    39. Mendall M.A., Patel P., Asante M.A. et al. // Heart. -1997. -Vol.78.-P.273-277.

    40. MillerV.M, Lewis D.A., RudK.S. et al. // J. Clin. Pharmacol. -1998. -Vol.38.-P.22-27.

    41. MorrowJ.D, Frei B., Longmire A.W., et al.// N. Engl. J. Med. - 1995. -Vol.332.-P.1198-1203.

    42. Newby D.E, Wright R.A., Dawson P. et al. // Cardiovasc Res. -1998. -Vol.38.-P.485-492.

    43. Newby D.E, Wright R.A., Labinjoh D.E. et al. // Circulation. -1999. -Vol.99.-P.1411-1415.

    44. Pankow J.F. // Chem. Res. Toxicol. -2001.-Vol.14.-P.1465-1481.

    45. Pernerstorfer T., Stohlawetz P., Stummvoll G. et al. // Br. J. Haematol. -1998. -Vol.102.-P.1229-1231.

    46. ​​Perry D.C., Davila-GarciaM.I., Stockmeier C.A., Kellar K.J. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1999.- Vol.289.-Р.1545-1552.

    47. Quillen J.E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1993. -Vol.22.-P.642-647.

    48. Rakowicz-Szulczynska E.M., McIntosh D., Smith M. // Carcinogenesis. -1994. -Vol.15.-P.1839-1846.

    49. Sabban E.L., Gueorguiev V.D. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2002. -Vol. 971.-Р.39-44.

    50. Sambola A. et al. // Circulation. -2003. -Vol.107. -Р.973-977.

    51. Sharples C.G.V. et al. // J. Neurosci. -2000.-Vol.20.-P. 2783-2791.

    52. SinghJ.M., Singh M.D. // Clin. Toxicol. -1975.-Vol.8.-P.43-52.

    53. Smith C.J., Fischer T.H. // Atherosclerosis. -2001. -Vol.158.-P.257-267.

    54. Smith C.J., Fischer T.H., Heavner D.L. et al. // Toxicol. Sci. -2001. -Vol.59.-P.316-323.

    55. Sopori M. // Nat. Rev. Immunol. -2002. -Vol.2.-Р.372-377.

    56. SuzukiN, Ishii Y., Kitamura S. // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. -1994. -Vol.50.-P.193-197.

    57. Takajo Y. et al. // J. Am. Coll. Cardiol.- 2001. -Vol.38.-P.1320-1327.

    58. Todd S. P., Lee R.T. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology.-2006. Vol.26.-P.250-251.

    59. TonnessenBH, SeversonS.R, HurtRD, MillerV.M .// J. of Pharmacol and Exp. Therapeutics. -2000. -Vol.295.-Р. 601-606.

    60. Tuut M., Hense H.W. // Ann. Epidemiol. -2001.- Vol.11.-P.232-238.

    61. Villablanca A.C. // J. Appl. Physiol. -1998.-Vol.84.-P.2089-2098.

    62. Waggoner S. E., Wang X. // Gynecol. Oncol. -

    1994. -Vol.55.-P. 91-95.

    63. Wang Y., Wang .L, Ai X., et al. // Int. Immu-nopharmacol. -2004. -Vol.4 (13) .- P.1675-1686.

    64. Wright .J.L, Dai J., Zay K. et al. // Lab. Invest.-1999. -Vol.79.-P.975-983.

    65. Yael Abreu-Villga, Seidler F. J., Dan Qiao, SlotkinT.A. // Brain. Res. Dev. Brain. Res. -2005.-Vol.154.-P.239-246.

    66. Zhang J., Liu .Y, Larson D.F., Watson R.R. // Exp. Biol. Med. -2002. -Vol.227.-P.823-829.

    67. Zidovetzki R., Chen P., Fisher M., Hofman F.M. // Stroke. -1999.- Vol.30.-P.651-655.

    68. Zimmerman, M., McGaechie J. // Atherosclerosis. -1985. -Vol. 58.-Р. 39-47.

    надійшла 15.07.06.


    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити