В роботі аналізуються віхи історії та передумови появи і розвитку ксенотрансплантації. Дан аналіз сучасних бар'єрів для розвитку цього виду трансплантації органів і тканин імунологічних, інфекційних, генетичних, етичних і регуляторних. Наведено огляд існуючих теоретичних і експериментальних досліджень. Оцінюються перспективи виконання ксенотрансплантації в різних поєднаннях видів. Наведено огляд форм і варіантів реакції відторгнення ксенотрансплантатов. Описано генно-інженерні підходи до подолання ксеноіммунологіческой несумісності. Дана оцінка шляхів подолання існуючих бар'єрів і перспективи подальшого розвитку ксенотрансплантації як наукового розділу трансплантології.

Анотація наукової статті з клінічної медицини, автор наукової роботи - Гуляєв Володимир Олексійович, Хубутія могелем Шалвович, Новрузбеков Мурад Сафтаровіч, Миронов Олександр Сергійович, Оліс Олег Даніелович


The paper reviews the milestones and prerequisites in the history of the emergence and development of xenotransplantation. The currently existing barriers (immunological, infectious, genetic, ethical, and regulatory) to the development of this organ and tissue transplantation type have been studied. Available data on theoretical research and experimental studies have been reviewed. The prospects for performing xenotransplantation in various combination of species have been assessed. The forms and variants of the xenograft rejection reaction have been described. Genetic engineering approaches to overcoming xenoimmunological incompatibility are described. An assessment is made of ways to overcome existing barriers and prospects for the further development of xenotransplantation as a scientific section of transplantology.


Область наук:
  • клінічна медицина
  • Рік видавництва: 2019
    Журнал: трансплантологія

    Наукова стаття на тему 'Ксенотрансплантація: історія, проблеми і перспективи розвитку'

    Текст наукової роботи на тему «Ксенотрансплантація: історія, проблеми і перспективи розвитку»

    ?REVIEW ARTICLES AND LECTURES

    DOI: 10.23873 / 2074-0506-2019-11-1-37-54

    Ксенотрансплантація: історія, проблеми і перспективи розвитку

    В.А. Гуляєв, М.Ш. Хубутія, М.С. Новрузбеков, А.С. Миронов, О.Д. Оліс, К.М. Луцик, С.В. Журавель, К.М. Магомедов, Р.Б. Ахметшин, Б.І. Яремин

    ГБУЗ «НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського ДЗМ », 129090, Росія, Москва, Велика Сухаревская пл., Д. 3 Контактна інформація: Мурад Сафтаровіч Новрузбеков, д-р мед. наук, завідувач наукового відділенням трансплантації печінки НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського,

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. Дата надходження статті: 19.12.2018 Прийнята до друку: 14.01.2019

    В роботі аналізуються віхи історії та передумови появи і розвитку ксенотрансплантації. Дан аналіз сучасних бар'єрів для розвитку цього виду трансплантації органів і тканин - імунологічних, інфекційних, генетичних, етичних і регуляторних. Наведено огляд існуючих теоретичних і експериментальних досліджень. Оцінюються перспективи виконання ксенотрансплантації в різних поєднаннях видів. Наведено огляд форм і варіантів реакції відторгнення ксенотрансплантатов. Описано генно-інженерні підходи до подолання ксеноіммунологіческой несумісності. Дана оцінка шляхів подолання існуючих бар'єрів і перспективи подальшого розвитку ксенотрансплантації як наукового розділу трансплантології.

    Ключові слова: ксенотрансплантація, історія медицини, генна інженерія

    Гуляєв В.А., Хубутія М.Ш., Новрузбеков М.С. та ін. Ксенотрансплантація: історія, проблеми і перспективи розвитку. 2019; 11 (1): 37-54. DOИ0.23873 / 2074-0506-2019-П-1-37-54

    Xenotransplantation: history, problems and development prospects

    V.A. Gulyaev, M.Sh. Khubutiya, M.S. Novruzbekov, A.S. Mironov, O.D. Olisov, S.V. Zhuravel ', K.M. Magomedov, R.B. Akhmetshin, B.I. Yaremin

    N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, 3 Bolshaya Sukharevskaya Sq., Moscow 129090 Russia Correspondence to: Murad S. Novruzbekov, Dr. Med. Sci., Head of the Scientific Liver Transplantation Department, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. Received: December 19,2018 Accepted for publication: January 14,2019

    The paper reviews the milestones and prerequisites in the history of the emergence and development of xenotransplantation. The currently existing barriers (immunological, infectious, genetic, ethical, and regulatory) to the development of this organ and tissue transplantation type have been studied. Available data on theoretical research and experimental studies have been reviewed. The prospects for performing xenotransplantation in various combination of species have been assessed. The forms and variants of the xenograft rejection reaction have been described. Genetic engineering approaches to overcoming xenoimmunological incompatibility are described. An assessment is made of ways to overcome existing barriers and prospects for the further development of xenotransplantation as a scientific section of transplantology.

    Keywords: xenotransplantation, history of medicine, genetic engineering

    Gulyaev V.A., Khubutiya M.Sh., Novruzbekov M.S., et al. Xenotransplantation: history, problems and development prospects. Transplantologiya. The Russian Journal of Transplantation. 2019; 11 (1): 37-54. (In Russian). DOI: 10.23873 / 2074-0506-2019-11-1-37-54

    C1-INH - С1-інгібітор

    CRP - C-реактивний білок

    EMCV - енцефаломіокардіт

    GTKO - галактоза-а-1,3-галактозілтрансфераза

    IL-2 - інтерлейкін-2

    NK - натуральні кілери

    Вступ

    Трансплантація органів дозволила досягти значних успіхів в лікуванні різних захворювань в стадії декомпенсації з високим відсотком виживання. У США з 1988 по 2014 р виконані більш 617 000 пересадок солідних органів і ще приблизно стільки ж в усьому іншому світі [1]. Актуальною проблемою залишається постійно зростаючий дефіцит між кількістю доступних для пересадки органів і числом пацієнтів, які очікують їх [1]. Так, в США кожен день реєструють 30 смертей пацієнтів в листі очікування, які так і не дочекалися рятівної операції [2]. Зміни в законодавстві лише частково дозволили вирішити цю проблему. Національний закон США про трансплантацію органів був підписаний в жовтні 1984 р що призвело до збільшення пулу донорських органів на 85%, при цьому на 243% збільшилася кількість реципієнтів в листі очікування [3].

    У 10-х рр. XXI століття збільшення кількості трансплантацій пов'язано з розширенням критеріїв використання донорів «високого ризику», але число пацієнтів в листі очікування збільшилася ще більше [2-4]. Варто підкреслити, що існуюча система органного донорства, в тому числі і використання донорів з розширеними критеріями, не забезпечує достатньої кількості солідних органів. У зв'язку з цим, одним з рішень проблеми нестачі органів вже багато років вважається розвиток ксенотранспланта-ції - трансплантації від одного біологічного виду іншому біологічному виду. Наприклад, використання органів свиней могло б забезпечити людство донорськими органами в повному обсязі. Свині багатьом авторам представляються прийнятним вибором в якості альтернативного джерела органів для людини [5]. В останні 25 років досягнуто значного прогресу в розумінні іммунобіологіі ксенотранс-плантації органів, що дозволяє краще зрозуміти інші бар'єри, що перешкоджають її успішних результатів - такі як молекулярна несумісність і коагулопатія [6]. Ці досягнення повернули надію на те, що проблеми ксенотранс-плантації можуть бути клінічно вирішені. У той

    PCMV - свинячий цитомегаловірус

    PCV - свинячий цирковірус типу 2

    PERV - свинячий ендогенний ретровірус

    PLHV - свинячий лімфотропний вірус герпесу

    vWF - фактор Віллебранда свині

    XNA - ксенореактівние натуральні антитіла

    Водночас зберігаються значні сумніви в тому, що навіть після подолання імунологічних та біологічних бар'єрів органи тварин після пересадки людині будуть функціонувати належним чином, і ризик даної трансплантації буде прийнятним.

    Метою цього огляду є висвітлення питань історії розвитку ксенотранспланта-ції, прогресу в використанні органів модифікованих тварин як джерело для пересадки приматам і людині, перспективи клінічного застосування як органів, так і клітин, що генерують втрачені функції, а також існуючі проблеми в даному розділі науки.

    визначення

    Згідно з визначенням US Food and Drug Administration, до ксенотрансплантації відноситься будь-яка процедура, яка включає в себе трансплантацію, імплантацію або інфузію в організм реципієнта або (1) живих клітин, тканин або органів, що мають походження від іншого виду, або (2) рідин, клітин , тканин або органів організму того ж виду, що й у реципієнта, але мали ex vivo контакт з живими клітинами тварин, тканинами або органами іншого виду [7]. До цієї категорії відносяться також фетальні нейрони (стовбурові клітини), клітини підшлункової залози свині, інкапсульовані хромафінні клітини наднирників бика, кістковий мозок приматів, екстракорпоральних пристрої з використанням цілого органу або його клітин. Біологічні препарати або матеріали, отримані від тварин, але не містять живих клітин, такі як свинячі серцеві клапани або свинячий інсулін, не розглядаються в якості продуктів ксенотрансплантації і не підходять під дане визначення.

    Класифікація

    Відповідно до класифікації, запропонованої R. Calne, за ступенем філогенетичного споріднення і вираженості реакції відторгнення виділяється два види ксенотрансплантації [4].

    • конкордантность ксенотрансплантація органів - пересадка, яка виконується між філогенетично близькими або спорідненими видами, наприклад, такими як миша і щур, мавпа і яванская макака; або, імовірно, примати і людина. Реакція відторгнення органу в цих випадках займає кілька днів.

    • дискордантних ксенотрансплантація -виконання пересадки між різними видами (наприклад, свиня і мавпа, або свиня і людина). При дискордантній ксенотрансплантації розвивається сверхострое відторгнення тривалістю від декількох хвилин до декількох годин. Клінічний досвід на людях при дискордантній ксенотрансплантації дуже обмежений. В відбулися дискордантних ксенотрансплан-таціях людині, незважаючи на будь-яке лікування, у реципієнтів розвивалося гуморальное відторгнення, і функція органу зберігалася не більше 34 ч [8, 9].

    Імунологічний бар'єр при конкордантность пересадці органів легше подолати і отримати відносну толерантність, ніж при дискордантній. Невисокий титр циркулюючих антитіл при конкордантность комбінації дозволяє майже уникнути негайного відторгнення органу при надгострий відторгненні, в порівнянні з дискордантній. Основною перешкодою для успіху конкордантность ксенотрансплантації є клітинний імунітет [10, 11].

    Історія розвитку

    У 1960-х рр. Кіт Реемтсма в Тулейнском університеті в Луїзіані (рис. 1) припустив, що нирки приматів можуть бути використані в лікуванні ниркової недостатності у людей. У той час хронічний гемодіаліз ще не проводили, а трансплантацію нирок людей не виконували. Ксенотрансплантація нирок була реальною альтернативою смерті. К. Реемтсма вибрав шимпанзе в якості джерела органів через його тісному еволюційної зв'язку з людьми. Він здійснив 13 подвійних пересадок нирки шимпанзе людині [12].

    Більшість проведених ним трансплантацій закінчилося невдало в терміни від 4 до 8 тижнів в результаті якого гострого відторгнення, або інфекційних ускладнень. Проте, один з пацієнтів Реемтсма жив протягом 9 міс, повернувся до роботи шкільним учителем. Концепція використання приматів як донорів нирки була підтримана кількома хірургами, в приватно-

    Мал. 1. Кіт Реемтсма (1925-2000). Фрагмент портрета, 1996 г., Коледж лікарів і хірургів Колумбійського університету, художник Сара Бельчец-Свенсон [http: // belchetz-swenson.com/work]

    Fig. 1. Keith Reemtsma (1925-2000). Fragment of the portrait, 1996, College of Physicians & Surgeons of Columbia University, painted by Sarah Belchetz-Swenson [http://belchetz-swenson.com/work]

    сти, батьком сучасної трансплантації Томасом Старзл (рис. 2) в Колорадо, який використовував мавп в якості донорів [13]. Його результати були схожі на такі у Реемтсма, за винятком того, що Старзл не досяг скільки-небудь довгострокового виживання. Джеймс Харді (рис. 3), піонер трансплантації легенів, відвідав Реемтсма і був вражений станом деяких пацієнтів з пересадками нирки від шимпанзе. У 1964 р Харді планував виконати першу трансплантацію серця і припускав використовувати шимпанзе в якості потенційних донорів на випадок, якщо посмертний донор виявиться непридатним. Як реципієнта розцінювався вкрай важкий

    пацієнт з поширеним атеросклерозом після ампутації кінцівок. У зв'язку з раптовою смертю донора Харді був змушений виконати пересадку серця від шимпанзе [14]. Серце виявилося недостатнього розміру для підтримки адекватної гемодинаміки навіть протягом декількох годин.

    Мал. 2. Томас Старзл (1926-2017) [https: // www.

    gettyimages.com/photos/thomas-starzl] Fig. 2. Thomas Starzl (1926-2017) [https: //www.gettyimages. com / photos / thomas-starzl]

    Надихнувшись спробою Харді, Леонард Бейлі (рис. 4) виконав ксенотрансплантацію маленьку дівчинку в 1983 р Цей випадок відомий як «випадок Baby Fay». У той час було практично неможливо отримати людські органи у немовлят. Технічно операція була виконана успішно, але дівчинка загинула на 20-е добу від відторгнення. Можливою причиною в даному випадку була АВО-несумісність, так як у мавп група крові 0 (1) практично не зустрічається [15].

    Томас Старзл, один з піонерів в області трансплантації нирок і печінки, виконав кілька пересадок печінки між приматами і дітьми в 1960-х рр. в Колорадо без значимо-

    го успіху [15, 16]. Коли впровадження такролімусу ключовим чином змінило результати имму-носупрессівной терапії, він і його команда в Піттсбурзі виконали дві пересадки печінки від мавп дорослим пацієнтам в 1990-х рр., Причому один пацієнт вижив і жив протягом 70 діб [17]. Результати, проте, не були достатньо успішними, щоб виправдати продовження цього дослідження.

    Мал. 3. Джеймс Харді (1918-2003) [https: //www.findagrave.

    com / memorial / 7364547 / james-d-hardy] Fig. 3. James Hardy (1918-2003) [https: //www.findagrave. com / memorial / 7364547 / james-d-hardy]

    Шведська група на чолі з Карлом гротом зробила першу спробу трансплантації свинячих острівцевих клітин підшлункової залози хворим на цукровий діабет в 1993 [18]. Хоча свинячий С-пептид був виявлений в крові деяких пацієнтів, вказуючи, що деякі острівці вижили, клінічний результат залишався незадовільним.

    Вибір тварини - потенційного донора для ксенотрансплантації людині

    Доступність приматів для медичних цілей в 1960-х рр. швидко скоротилася, коли вони були занесені в список зникаючих видів. Крім

    Мал. 4. Леонард Бейлі (народився в 1942 р) [https: // www.

    sciencedirect.com/science/article/pii/S174391 Fig. 4. Leonard Bailey (born in 1942) [https: // www. sciencedirect.com/science/article/pii/S1743919115003337? via% 3Dihub # fig4]

    того, наприклад, бабуїни погано розмножуються в неволі, мають тривалий термін вагітності і дають мало потомства. Негативне ставлення до ксенотрансплантації зросла в 1990-і рр. після виявлення ретровірусів і можливої ​​передачі ксеногенної інфекції реципієнту. Через етичних проблем і, особливо, в зв'язку з ризиком передачі небезпечних вірусів, ксенотрансплантація органів від шимпанзе та інших мавп людині була заборонена [19]. Теоретично ксеногенні віруси можуть становити небезпеку геному людини через ризик інтеграції генома тварини людині при перенесенні їх ретровирусами. Побоювання трансмісії перехресних інфекцій привели до введення мораторію на клінічні випробування в сфері ксенотрансплантації людині від мавп [20].

    Іншим імовірним об'єктом донорства органів для ксенотрансплантації людині являє-

    ся свиня. За імунологічними показниками як джерело органів свиня менш придатна, ніж примат. У той же час, виведення трансгенних свиней з локусом гена Галак-този-а-1,3-галактозілтрансферази (GTKO), зіставні розміри органів людини і свині, простота розведення означають, що свиня є ймовірним потенційним донором органів, тканин і клітин для ксенотрансплантації [21]. Значне філіпченкове відстань між свинями і людьми знижує ризик передачі вірусних інфекцій, а ретельне обстеження і кваліфіковане вирощування тварин сприяють мінімізації ризику передачі зоонозних інфекцій. Прогрес в розумінні бар'єрів ксеноіммунобіологіі свиней і приматів і дозвіл його за допомогою генної інженерії дають надію на отримання необмеженої кількості органів і клітин, необхідних для потреб трансплантації.

    Фізіологічні бар'єри ксенотрансплантації

    При використанні органів свині для ксено-трансплантації людині виникають два принципових питання - розмір органу і термін його життя. Серце або нирки молодий свині можуть рости, але наскільки довго це буде відбуватися і до яких розмірів, невідомо. Крім того, природна тривалість життя свині становить близько 15 років, і даних про старіння в органах, які зазнали ксенотрансплантації, немає. Є сумніви і в ефективності гормональних чинників. Відомо, що свинячий інсулін може впливати на глікемію у людини, але далеко не всі свинячі гормони ефективно долають видовий бар'єр. Так, у людини є неефективними свинячий ренін і свинячий еритро- поетіного [22]. Печінка виробляє більше 2000 білків, і ясно, що багато хто з них виявляться несумісними чи занехають реалізовувати необхідні функції через видовий бар'єр. Це робить ксено-трансплантацію печінки менш перспективною, ніж інших органів. Ксенотрансплантація свинячих нирок приматам супроводжувалася впливом на плазменно-електролітний обмін, хоча не всі функції людської нирки були відтворені. Іншою проблемою є температура тіла. Температура тіла свиней становить приблизно 39 ° C, тоді як температура людського тіла - близько 37 ° C. Функціональні наслідки цього факту для активності свинячих ферментів

    при більш низькій температурі залишаються неясними [23].

    Сверхострое відторгнення ксенотрансплантата та шляхи його подолання

    Основною проблемою дискордантній ксено-трансплантації є феномен надгострий відторгнення. Він характеризується швидким настанням набряків, кровотеч і судинних тромбозів, обумовлений наявністю предсуществующей-чих антитіл і відбувається протягом декількох хвилин після реперфузії ксенотрансплантата [24, 25].

    Реакція надгострий відторгнення в основному опосередкована за рахунок дії ксенореактівних натуральних антитіл. Ксенореактівние натуральні антитіла (XNA) схожі на ті, які виробляються природним чином проти антигенів групи крові. Епітоп, який є основною мішенню цих антитіл, -трісахарідная група галактози а- (1,3) -галак-тозил ^ - (1,4) ^ - ацетил-глюкозаміну, також звана gal. Людина не володіє цим епі-топом через відсутність ферменту, який його синтезує. Тому організм приматів розпізнає цей епітоп як чужорідний і дає до нього імунну відповідь. У зв'язку з експресією епі-топа gal мікробами в кишечнику люди імунізовані до нього і мають предсуществующие антитіла. XNA виробляє ефект надгострий відторгнення в основному за допомогою активації системи комплементу з залученням NK-клітин і пошкодження ендотелію. Ряд лікувальних стратегій зосереджений на боротьбі з синтезом XNA -за рахунок плазмосорбції, плазмаферезу. На жаль, anti-gal поверталися до нормального рівня протягом декількох днів. Були зроблені спроби запобігти синтез anti-gal за допомогою використання цитотоксинов проти плазмоцитов, здатних виробляти ці антитіла [26].

    Основний шлях реалізації пошкодження ксенотрансплантата - це активація системи комплементу c виділенням різних цитокінів та фактора активації тромбоцитів. Один з підходів, запропонованих для обходу цього механізму, пропонує виснаження системи комплементу з використанням отрути кобри. Альтернативна стратегія включає в себе застосування С1-інгібітору (C1-INH), єдиного фізіологічного інгібітора першого етапу активації комплементу. На жаль, обидва цих методу порушують фізіологічне функціонування системи комплек-

    мента. Створено генно-інженерні клони свиней, які експресують людські регулятори комплементу CD55 (коефіцієнт прискорення розпаду), CD46 (моноцитарний хемотаксичний білок) і CD49. Експеримент in vitro показав, що така експресія захищає клітини від комплек-мент-індукованого лізису [27].

    Кінцевою причиною втрати ксенотранспланта-ту при надгострий відторгненні є судинний тромбоз. Було застосовано інгібування тромбіну, щоб продовжити виживання трансплантата. В даний час представляються перспективними дослідження, спрямовані на експресію молекул антикоагулянтів клітинами ксенотрансплантата [28].

    Ще однією концепцією є розведення генноінженерних свиней з повним блокуванням експресії епітопів gal. Такі клони, звані нокаутував, в даний час в різних видах виводять в лабораторних умовах. Отримано перші обнадійливі результати ксенотрансплантації органів від нокаутованих мишей і свиней [29].

    Гостре гуморальное відторгнення

    Наступний бар'єр, який належить подолати при розвитку ксенотрансплантації гостре гуморальное відторгнення. Основними його Гістопатологічні проявами є набряк, тромбоз судин, крововиливи і міжклітинний набряк. Ці явища зазвичай виникають протягом 24 годин після трансплантації і прогресують до розвитку незворотного пошкодження ксенотрансплантата в найближчі дні. Початковий відповідь опосередкований формуванням антитіл IgM, переважно до епі-топу gal, з подальшим збільшенням рівня IgG. Пошкоджуюча їх дію опосередковується, в кінцевому підсумку, за рахунок внутрішньосудинного згортання. Підходи до профілактики гострого гуморального відторгнення ксенотранспланта-та включають виснаження anti-gal антитіл через використання імуноафінного колонок для іммуносорбціі плазми. Robson et al. показали, що використання синтетичного інгібітору тромбіну з низькою молекулярною вагою може продовжити виживання, поліпшивши функцію ксено-трансплантата [30].

    клітинне відторгнення

    Ще одним засобом пошкодження ксено-трансплантата є клітинна реакція відторгнення. Ксеногенні антиген-продукують-

    ющая клітина являє рецептор до реціпі-ентскім CD4 + Т-клітин. Це призводить до виробництва інтерлейкіну-2 (IL-2) клітинами CD4 + Т. IL-2 діє на клітину CD8 + T, яка сама розпізнає ксеногенний білок [31]. Зазначений механізм прямого імунної відповіді схожий з таким при алогенних трансплантацій, а значить, буде піддаватися стандартної имму-носупрессівной терапії. Однак відомо, що в аллотрансплантации існує не тільки пряме імунне розпізнавання, але і непряме, опосередковане через фагоцитоз. Це також відбувається в ксенотрансплантації, проте є багато більше пептидних відмінностей між різними видами, ніж між різними організмами одного і того ж виду. Таким чином, потенціал непрямого ксенораспознаванія набагато вище, ніж непрямого аллораспознаванія [32]. Одним з можливих рішень цієї проблеми є стратегії, спрямовані на досягнення імунологічної толерантності. До таких належить створення донорського хімерізма, тобто співіснування кровотворення донора і реципієнта в одному організмі. Створити протокол, що забезпечує досягнення донорського хімерізма без токсичних мієлоаблативну стратегій, є давньою завданням. Початкові протоколи включали неспецифічну ліквідацію вже існуючих зрілих донор-реактивних Т-клітин і NK-клітин. Останнім часом були розроблені моделі, в яких, як видається, можна деактивувати і усунути тільки донор-специфічні Т-клітини, залишаючи інші Т-клітини по суті недоторканими за допомогою костімулірованія. Індукція донорського хімерізма призводить до стабільної толерантності в конкордантность ксенотрансплантація. Ранні дані дозволяють припустити, що це також може бути можливо і в дискордантних парах [33].

    Kosimi et al. мають досвід індукованої толерантності до аллотрансплантірованним ниркам у мавп при використанні змішаного кроветворного хімерізма, навіть при припиненні імуносупресивної терапії. Однак відомим ризиком даної стратегії є розвиток реакції «трансплантат проти господаря» - атаки донорських імунних клітин на тканини реципієнта. Ймовірно, в разі ксенотрансплан-тації вираженість зазначеної реакції буде яскравішою [34].

    інфекційний ризик

    Ризик передачі інфекційних агентів через видовий бар'єр є серйозною загрозою для людства [35, 36].

    Термін ксеноз (ксенозооноз) був запропонований для опису передачі інфекцій шляхом трансплантації ксеногенних тканин або органів. Ксеноз потенційно створює раніше не існували епідеміологічні небезпеки через передачу патогенних мікроорганізмів, зокрема вірусів, з життєздатними клітинними трансплантатами. Коли інфекційний агент отримує доступ в новий вид господаря, його патогенетичні здатності стають непередбачуваними [37].

    Наприклад, в своєму природному господаря, мавпі макака, вірус простого герпесу церкопі-тека 1 (В вірус) має клінічний профіль, дуже схожий на інфекцію вірусу простого герпесу у людей. Однак вірус інфекції B людей або інших приматів (НЕ макак) призводить до швидко прогресуючого міелоенцефаліту з показником летальності приблизно 70% [38].

    До мікроорганізмів, що викликають серйозну заклопотаність у плані їх потенційної небезпеки при ксенотрансплантації, відносяться герпесвіруси і ретровіруси, toxoplasma gondii, мікобактерія туберкульозу, вірус енцефаломіо-кардита, філовірусів (Марбург і Ебола), вірус віспи мавп і віруси геморагічної лихоманки [39].

    Ретровіруси, в силу наявності ферменту зворотної транскриптази, вбудовують свій геном в хост хромосомної ДНК. Переконливі аргументи свідчать про те, що пандемія ВІЛ була викликана адаптацією мавпячих ретровіра-сов, введених в організм людини різними шляхами. Приховане інфікування людей до 1970 р привело до більш ніж десятиліття активної передачі ВІЛ від людини людині до того, як СНІД вперше був визнаний в якості проблеми суспільної охорони здоров'я в 1980-х рр. [40].

    Ендогенні ретровіруси існують як частина геномного матеріалу більшості, якщо не всіх видів ссавців, включаючи людину і викликають заклопотаність і невизначеність не меншу, ніж зовнішні ретровіруси. Імовірно ендогенні ретровіруси походять від зовнішніх вірусів, які стали постійно інтегруватися в геном, вертикально передаючись через успадкування. У оригінальних видів цей процес протікає доброякісно,

    тоді як у близьких видів ті ж віруси можуть бути патогенними [23].

    Збільшення філогенетичного відстані між свинями і людьми імовірно робить свиней більш безпечними донорами, ніж примати. Однак ця пропозиція не була повністю вивчено. Виявлення свинячих ендогенних ретровірусів (PERVs), здатних інфікувати клітини людини in vitro, підняло серйозні питання, що стосуються безпечного клінічного застосування ксенотрансплантації від свиней людині [24].

    Філогенетичний аналіз показує, що PERVs тісно пов'язані з вірусом лейкемії гібонів, ендогенних ретровирусом коал і інду-цібельним мишачим ендогенних ретровирусом [25]. РНК PERVs визначається в декількох видах свинячий тканини (наприклад, нирки, легені, печінку, серце, острівкові клітини підшлункової залози). Однак виділення вірусу мРНК не обов'язково корелює з вивільненням інфекційних частинок. Багато людські клітини чітко експресують рецептори, специфічні для PERV А і В, в той час як PERV C-специфічні рецептори не можуть бути виявлені в більшості випадків [36].

    Крім PERVs патогенним потенціалом по відношенню до людей можуть мати свинячий цітоме-галовірус (PCMV), свинячий лімфотропний вірус герпесу (PLHV) і свинячий цирковірус типу 2 (PCV). У Новій Зеландії свині, підготовлені для ксенотрансплантації, виявилися носіями енцефаломіокардіта (EMCV) і гепатиту Е [38]. Важливим є те, що свині не мають екзогенного антиретровірусного еквівалента вірусу HTLV або ВІЛ. Два штаму вірусу PERV (штами А і В) присутні тільки в підмножині свиней і мають потенціал для інфікування клітин людини in vitro. Важливо відзначити, що штами PCMV можуть бути ізольовані з пулу потенційних ксенотрасплантатов шляхом раннього відлучення поросят від годування материнським молоком.

    Експериментальна ксенотрансплантація органів від свиней нелюдським приматам продемонструвала відсутність передачі PERV. В одному з досліджень пропонувалося, що зниження ризику передачі ендогенних ретровіра-сов від свиней до мавп корелює зі зменшенням кількості циркулюючих anti-a-gal антитіл [26]. Інші роботи показали відсутність інфекції PERV у мавп, після трансплантації трансгенної печінки. японські исследовате-

    Чи намагаються створити генно-інженерних трансгенних свиней, які були б генетично не здатні підтримувати інфекційний процес, викликаний ендогенними ретровирусами. Така порода свиней буде експресувати так звані «гени мовчання» РНК [37].

    Трансмісивні губчасті енцефалопатії є однаково смертельним захворюванням для людей і тварин. Належні до них хвороба Крейтцфельдта-Якоба, хвороба хронічного виснаження і бичача губчаста енцефалопатія викликані пріонами. Різні звіти документально показують можливість пріонів долати видовий бар'єр від великої рогатої худоби, білок і кроликів до людей. Існують доведені випадки передачі трансмісивною губчастої енцефалопатії при трансплантації [24, 26]. Ще одним фактором ризику є та обставина, що людина-реципієнт ксено-генного трансплантата може бути заразним в плані ксеноза і передасть цю нехарактерну для людської популяції хвороба людям зі свого оточення. Потенційне клінічне застосування ксенотрансплантації людям, можливо, зажадає особливих протиепідемічних заходів щодо реципієнтів та їх близького оточення.

    Сучасний стан ксенотрансплантації органів

    Пересадка серця. Анатомічно свиняче серце хоча і не ідентично людському, але має з ним значну схожість, формує можна порівняти з людським серцем ударний обсяг. Середній артеріальний тиск, частота скорочень серця також можна порівняти. В даний час частота розвитку надгострий відторгнення зведена до мінімуму при трансплантації серця приматам від генно-модифікованих свиней. У 1998 р найбільш тривала виживаність ГЕТЕРОТОПІЧНОЇ пересадженого ксеногенного серця становила 31 діб, тоді як до кінця 2013 р пересаджений орган функціонував більше 12 міс [27]. ГЕТЕРОТОПІЧНОЇ ксено-генное серце від GTKO / hCD46 свиней виживає в середньому протягом 236 діб [38].

    Пересадкою допоміжних пристроїв кровообігу лікарі займаються більше 50 років. При накопиченні порівнянного досвіду серцевої ксе-нотрансплантаціі переваги природної, повної імплантації серця свиней переважать переваги механічного серця. Ezzelarab et al. [22] вивчили коагуляційний профіль у здо-

    рових павіанів і павіанів-реципієнтів, які отримали серця від GTKO-модифікованих свиней. У деяких з них розвинулася важка коагулопатія. При пересадці серця свині примату аутоімунне ураження приймає форму тромботической микроангиопатии. Наприклад, за рахунок коагулопатії споживання в ранній стадії виникають ішемічні пошкодження міокарда [18]. При цьому в плазмі крові реципієнта знижується концентрація фібриногену, тромбоцитів, а також збільшується рівень D-димера і міжнародного нормалізованого відношення [28].

    Після видалення пересадженого органа показники згортання нормалізуються. Коагулопатия при ксенотрансплантації серця може бути пов'язана з експресією різних генних профілів судинного ендотелію. Серця, отримані від СБ39-трансгенних мишей, були стійкі до тромбозу при ксенотрансплантації на моделі «миша-щур». Ricci et al. [18] досліджували значення ендоміокардіальної функції правого шлуночка і прийшли до висновку, що гістологічна оцінка зразків ендоміокардіальної біопсії правого шлуночка є ефективним методом моніторингу надгострий відторгнення після ксенотрансплантації серця. Виведення трансгенних свиней (hCRP) з одним або декількома регуляторними протеїнами згортання людини, наприклад, тромбомодулі-ну (CD39), ендотеліального клітинного білка С-рецепторів вивчаються.

    Пересадка нирки. Нирка грає важливу роль в підтримці гомеостазу, виведенні метаболітів, в регуляції електролітного, рідинного балансу і осмолярності плазми крові. Анатомія нирки свині дивно схожа на людську. Максимальна концентрує здатність (1080 мОсм / л) і швидкість клубочкової фільтрації (126-175 мл / год) свинячих нирок аналогічні людським. Консумптівная коагулят-патия при пересадці нирки розвивається рідше, ніж при пересадці серця, але інші ускладнення розвиваються швидше. З цих причин модель пересадки нирки від свині примату виявилася складнішою, ніж аналогічна пересадка серця. Найтриваліша виживання досягала 90 діб. За даними Shimizu et al., Основною причиною втрати трансплантата hDAF-трансген-них нирок є тромботична мікроангі-Опатія і гломерулонефрит [15]. Відкладення IgM антитіл з подальшою активацією комплементу грає важливу роль в механізмі гломерулярного

    пошкодження ендотелію і формуванні множинних тромбів [28].

    Yamada et al. [22] отримали 80-добову виживання нирок у 2 бабуїнів. Але при пересадці комбінації нирки свині і тканини тимуса як імуномодулятор максимальна виживаність трансплантата склала 83 діб [27]. Гістологічна структура нирок була збережена, але триваюча інтенсивна імуносупресивної терапії сама викликала ускладнення. Kelishadi et al. [39] показали, що додавання гена hDAF (CD55) GTKO свиням покращує виживаність і функцію пересаджених свинячих нирок у бабуїнів.

    Клінічні випробування для пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю по ксенотрансплантації нирки малоймовірні, оскільки важка коагулопатія загрожує життю і не може стати альтернативою безпечного діалізу. Додатково виявлено протеїнурія, яка потребує масивної інфузії донорського альбуміну, що також ускладнює клінічну практику. Викликано це активацією антитіл до ендотелію-альних клітин трансплантата або фізіологічної несумісністю між свинями і приматами, поки невідомо. Нирки свиней адекватно підтримують гомеостаз, електролітний баланс і осмолярність у приматів [18, 27, 39].

    Таким чином, до потенційних факторів, що сприяють розвитку тромботической микроангиопатии, відносяться наявність предсуще-ствующих антитіл, активність клітин натуральних кілерів або макрофагів, предсуществующей-ющее фізіологічне невідповідність між гемостазу свиней і приматів.

    Пересадка печінки. Незважаючи на анатомічні відмінності (печінка свині має 3 частки, порожниста вена проходить інтрапаренхіматозних в хвостатої частці), технічно печінку свині може бути трансплантирована приматам. Не вирішена головна проблема, пов'язана з розвитком вітром-боцітопенія у реципієнтів-приматів після трансплантації їм печінки свині. Печінка має різноманітні функції, починаючи від синтезу багатьох життєво важливих білків, факторів згортання крові, біохімічних молекул для діток-сікаціі шкідливих речовин. Тривалість життя трансплантата вдалося збільшити з рівня менше 3 діб в 1998 р до 9 діб в 2014 р [18]. Недостатність трансплантата в першу чергу є результатом надгострий відторгнення з застоєм, крововиливом і некрозом, викликаними важкої коагулопатией.

    Ортотопіческого трансплантована печінку, отримана від модифікованих свиней, функціонує адекватно, що циркулює фібриноген свині відзначається вже на першу добу після трансплантації і бере участь в системі гомеостазу, але у всіх випадках розвивається гостра ниркова недостатність. Канальцева пошкодження підтверджується гістологічної оцінкою, а електрофорез сироватки показав діапазон виділених з сечею низькомолекулярних протеїнів, при цьому виживання реципієнта складає приблизно 1 тиждень. При світловій мікроскопії спостерігалися вогнищеві інфаркти, міжклітинні крововиливи і широко поширені в мікросудинної руслі ознаки коагулопатії. Процес характеризується цито-кіновія експресією, прогресивним проникненням моноцитів і натуральних кілерів в тканини. Відзначено лише невелика кількість Т-клітин (~ 5%). Роль макрофагів і натуральних кілерів при гострому відторгненні ще належить визначити, однак при цьому ні ксенореактівние натуральні антитіла, ні Т-клітини не мали істотного значення у щурів зі зниженою концентрацією комплементу [14, 16, 28].

    Наявність печінки свині викликає негайну агрегаціютромбоцитів і фагоцитоз, або те й інше на печінкових синусоїдальних ендо- теліальних клітинах і гепатоцитах. Тромбоцити губляться з циркулюючої крові майже відразу, викликаючи спонтанне внутриорганное кровотеча в декількох місцях. Вважається, що активація ендотеліальних клітин відіграє ключову роль, але викликають її фактори поки чітко не визначені. Дослідження Ekser et а1. [12], вказують на те, що печінка свині може адекватно функціонувати у примата, продукуючи фактори коагуляції, які підтримують нормальний її профіль. Нага et а1. [13] відзначають, що після пересадки печінку свині буде виробляти білки комплементу.

    Свиня, що отримала гени СИР, ймовірно, буде захищена від комплементу свині навіть в присутності людських антісвіних антитіл. hDAF-трансгенна печінку свиней буде експресувати як людські, так і свинячі антигени. Є дані, що людські С-реактивні протеїни можуть ефективно нейтралізувати активоване свинячий комплемент. Але Tai et а1. [34] довели, що комбінація антилюдські антитіл свині і комплементу свині може пошкоджувати людські тканини.

    Запальні імунні комплекси можуть утворюватися, коли білки, секретуються пересадженим органом, зв'язуються. Інші взаємодії між протеїнами, наприклад фактора Віллебранда свині (vWF) з рецепторами тромбоцитів людини 1b можуть привести до тромбоцитопенії. Але здатність печінки очищатися від розчинних імунних комплексів може знижувати і пошкодження печінки. Клітини Купфера в печінці ксенотрансплантата фагоцитируют еритроцити реципієнтів приматів, і для підтримки нормального рівня гематокриту потрібні часті гемотрансфузії. Але органи від GTKO свиней в поєднанні з додатковими трансгенами CRP, ймовірно, забезпечують захист від надгострий відторгнення, що, можливо, продовжить виживання для того, щоб використовувати ксенотрансплантати як міст до алло-трансплантації [29].

    Трансплантація легенів. Перший досвід по ксенотрансплантації легких був отриманий в 1968 р Bryant et al. [31], які, використовуючи перфузійним-ний апарат ex vivo, показали, що на відміну від легких мавп легкі свині через високий легеневого судинного опору і масивного набряку швидко втрачають свою функцію. Комплекс відбуваються при цьому патологічних явищ автори позначили як «надгострий дисфункція легеневого ксенотрансплантата». Тендітна структура легкого свині робить його більш сприйнятливим до імунно-опосередкованим пошкоджень у приматів. Незважаючи на значні зусилля, на сьогоднішній день виживаність трансплантата легких свині після трансплантації бабуїнам була пролонгована тільки на 9 год в 1998 р і до 5 діб на сьогоднішній день. Ксенотрансплантати легких свині найбільш схильний до швидкої дисфункції через коагулопатии. Навіть використання різних імуносупресивних протоколів і схем з видалення антитіл або комплементу і виведення нових генетично модифікованих свиней, таких як hDAF і CD46, не забезпечило більш тривалої виживаності. На відміну від інших органів (серце і нирки), легкі вивільняють велику кількість vWF. У нормальних умовах активація тромбоцитів і адгезію відбуваються при зв'язуванні vWF з рецепторами GPIb на тромбоцитах, але тільки в тому випадку, якщо тромбоцити піддаються зсуву напруги. Але свинячий фактор фон Віллебранда зв'язується з людським (або мавпам) GPIb без зсуву напруги, що призводить до агрегації тромбоцитів навіть при відсутності активу-

    ції. Комплекси vWF-ксеноантітело залишалися здатними агрегувати тромбоцити приматів. При видаленні фактора Віллебранда у донора і виснаженні легеневих макрофагів виживання продовжується [18]. Ці спостереження свідчать про те, що свинячий vWF грає важливу роль в патогенезі дисфункції легеневого ксено-трансплантата [19]. Gonzalez-Stawinski et al. [17], використовуючи CD46-трансгенних свиней, показали важливість anti-gal антитіл при ксенотрансплантації легких.

    Надгострий дисфункція легеневого ксено-трансплантата, мабуть, пов'язана з іншими чинниками, окрім антитіл до gal, оскільки виживання і легенева судинна резистентність легких, отриманих від звичайних свиней, були краще, ніж у генно-модифікованих тварин. При скромних результатах трансплантація легень свині може допомогти в підборі генетичних мутацій або екзогенних препаратів для поліпшення показників виживання при ксенотрансплантації нирок або серця. Експериментальний досвід ксенотранспланта-ції легень свині обмежений, почасти у зв'язку з важкою вазоконстрикцией, яка виникає в тільки що пересаджених легких, хоча було продемонстровано, що легке свині забезпечує адекватну оксигенацію та обмін вуглекислого газу у приматів [37]. Можливо, майбутні дослідження з генетично модифікованими свинями, експресірующімі TFPI або CD39, дозволять добитися подальшого прогресу.

    Трансплантація острівців підшлункової залози. Інсулін свині відрізняється від людського тільки однієї амінокислотою і функціонально можна порівняти з людським. Інсулін свині десятиліттями використовувався для лікування хворих на цукровий діабет [37]. Тому існують достовірні докази того, що добре функціонують у свиней острівкові клітини будуть мати можливість підтримки нормогликемии у хворих на цукровий діабет. Експериментальні дослідження з пересадки свинячих острівців приматам є більш обнадійливими, ніж ксенотрансплантація органів свині, тому вони можуть суттєво розширитися в застосуванні протягом наступних років [35]. Без імуносупресії острівці підшлункової залози від звичайних свиней виживають 250 сут, а від модифікованих -більш 1 року. Дані свідчать про наявність антитіл, комплементу, які залучаються до процесу пошкодження трансплантата. фетальні

    і неонатальні свині експресують GTKO, острівці у дорослих свиней не мають експресії цього антигену. Острівці підшлункової залози, отримані від hCD46 свині, виживають протягом 396 діб. І при помірній імуносупресії нормогликемия зберігається понад 1 року у мавп з експериментальним цукровим діабетом [19].

    Неонатальні острівці стійкіші до пошкоджень, ніж дорослі [21]. Генетично модифіковані острівці свині можуть використовуватися протягом кількох днів після народження, і їх не потрібно буде розміщувати на кілька місяців або років для отримання достатньої кількості. Casu et al. [11] досліджували аспекти метаболізму глюкози в ксенотрансплан-татах острівців свині у мавп. Існують відмінності в метаболізмі глюкози мавп і свині, що збільшує складності в отриманні нормогликемии у тварин після трансплантації острівців свині. Ймовірно, отримати нор-моглікемію у людей після пересадки свинячих острівців буде простіше.

    Трансплантація нейрональних клітин. Вивчається потенціал свиней в якості джерела клітин, здатних коригувати різні нейродегенеративні зміни [32]. Функція трансплантата у мавп з екстрапірамідними порушеннями тривала понад 1 року. Наприклад, існує значний потенціал для клітин свині, які продукують дофамін в таких умовах, як хвороба Паркінсона. Попередні повідомлення від Cozzi et al. вказують на значне поліпшення рухової функції у мавп, у яких було індукувати стан, схоже на хворобу Паркінсона [26].

    Трансплантація гепатоцитів. Ксено-трансплантація гепатоцитів свині має деякі переваги в порівнянні з ксенотранс-плантацією печінки. Проведено дуже мало досліджень, але використання артеріалізованной ксенотрансплантатов довело свою цінність з використанням різних імуносупресивних режимів. Гепатоцити від звичайної свині виживають протягом 80 діб без повторної імплантації [30].

    Трансплантація шкіри. У складних експериментах по трансдукції клітин кісткового мозку бабуїна гена класом SLA II з подальшою трансплантацією кісткового мозку і трансплантацією нирки свині або шкіри, Merino et al. [21] повідомили про виживання трансплантата шкіри

    свині протягом 17 і 21 діб. Wiener et al. [15] повідомили про тривалому виживанні свинячої шкіри від GTKO-модифікованих свиней у бабуїнів. Трансплантати шкіри від GTKO зберігалися до 14 діб, в той час, як отримані від свині немодифицированного типу були відірвані на 4-у добу.

    Ксенотрансплантація рогівки. Ксено-трансплантація може забезпечити необмежений ресурс рогівки для пацієнтів з роговичной сліпотою. Хоча число померлих донорів-людей, наявних в більшості країн західного світу, досить для цієї мети, в багатьох частинах світу спостерігається досить значна нестача рогівки людини [37]. Дослідження in vivo на приматах показують, що навіть рогівки свиней дикого типу (немодифіковані) залишаються функціональними протягом декількох місяців при місцевому лікуванні кортикостероїдами. Поточні експериментальні дані in vitro показали, що рогівки свиней GTKO / CD46 виявляють значну стійкість до імунної відповіді людини [19]. C новими генетичними модифікаціями, ймовірно те, що з імунною точки зору рогівка свині скоро буде порівнянна з рогівкою людини. З біомеханічної точки зору вони також можна порівняти [22].

    етичні питання

    Сама ідея ксенотрансплантації породжує безліч етичних питань, що стосуються як людей, так і тварин [1, 19, 26].

    Тварини, що використовуються для ксенотранс-плантації, повинні вирощуватися ізольовано, щоб забезпечити виключення з колонії відомих потенційних патогенів для людей. Великий досвід контактів людини з тканинами свиней, в тому числі таких пацієнтів, які отримували свинячий інсулін, а також фактори згортання і трансплантати шкіри, обнадіює. Однак жоден з цих методів лікування ні пов'язана з довготривалим присутністю великої кількості свинячих клітин або органів в організмі людини з ослабленим імунітетом [27].

    Потенційний ризик ксенотрансплантації для суспільства створює унікальну ситуацію з отриманням інформованої згоди реципієнта ксенооргана. Його згода на ксенотранс-плантацію повинно супроводжуватися з його боку незаперечним, що не підлягає відкликанню угодою, згідно з яким реципієнт погоджується на довічний моніторинг, припиняє донорство

    крові і інформує всіх людей, які перебувають з ним у близькому контакті, про ксенотранспланта-ції і потенційний ризик поширення ним інфекцій. Реципієнт ксеногенного органу позбавляється права відмовитися від лікування і проведення досліджень в будь-який час, ніж заперечує основне право особистості, як це визначено в Гельсінкської декларації і Федеральному кодексі США [9]. Можливо, згода на ксено-трансплантацію створює прецедент накладення на реципієнта, що не підлягає подальшого відкликання, зобов'язання (так званий пакт Одіссея, що відсилає нас до сюжету про Одіссея, прив'язавши себе до щогли корабля і який заборонив розв'язувати, незважаючи на його ж прохання) [24] . «Пакт Одіссея» при ксенотрансплантації дозволить трансплантаційної команді здійснювати певні дії, необхідні для забезпечення виконання зобов'язань, даних реципієнтом до операції. Якщо суб'єкт змінить свою думку в майбутньому щодо своїх попередніх угод, таких, як право на відмову від судового розгляду або на інформування близьких з приводу контактів, про потенційні ризики ксенотрансплантації, «пакт Одіссея» матиме обов'язкову силу у вигляді карантину або навіть утримання під вартою , тим самим захищаючи суспільство в цілому [21].

    З точки зору суспільної охорони здоров'я, повідомлення близьких і осіб, які здійснюють догляд, про потенційних інфекційних ризики, пов'язані з реципієнтом ксенотрансплан-тації, може порушувати принципи конфіденційності. У зв'язку з цим виникають питання щодо необхідності отримання інформованої згоди третіх сторін при виборі пацієнта для такої трансплантації [22].

    Ще одна проблема полягає в тому, що особи, які перебувають в тісному контакті з реципієнтами ксенотрансплантата, також повинні утримуватися від донорства крові та погоджуватися на моніторинг, якщо це стане необхідним. Застосування таких правил може виявитися неможливим, враховуючи, що інтимні контакти можуть багаторазово змінюватися протягом життя людини [18].

    З урахуванням цих складних питань необхідні участь суспільства і державний нагляд щодо вирішення питання про те, чи буде країна допущена до досліджень в сфері ксе-нотрансплантаціі [18]. Підвищення обізнаності громадськості про проблеми ксенотрансплантації є єдиним адекватним

    механізмом для забезпечення громадської настороженості щодо потенційних небезпек ксеноза для здоров'я людей [34].

    Потенційні ризики ксенотрансплантації не можуть бути обмежені географічними межами країни, в якій проводять операцію. За відсутності міжнародних правил і процедур контролю найбільш агресивні заходи безпеки будь-якої держави, по всій видимості, будуть безуспішними. Це питання є актуальним через постійну міграції населення і широкого використання міжконтинентальних повітряних подорожей, які можуть швидко поширити інфекційний агент до географічно віддалених місць. Етичний принцип справедливості вимагає від усіх держав нести відповідальність щодо контролю над ризиками інфекційних захворювань. Ця проблема є вкрай складною і вимагає всесвітньо визнаного міжнародного договору з єдиною системою імміграційного нагляду для перевірки проникнення потенційно небезпечних інфекційних патогенів [37].

    Ксенотрансплантації можуть викликати різні психосоціальні проблеми, пов'язані з емоційної та особистісної ідентичністю реципієнтів. Ці питання також повинні бути ретельно обговорені з потенційним реципієнтом заздалегідь [27].

    Поняття прав для тварин як донорів органів є спірним. Вищі примати мають складні соціальні моделі поведінки, тому існують різні етичні проблеми щодо їх використання. Що стосується свиней, питання є набагато менш суперечливим. Проте, з приводу використання тварин з метою отримання ксеногенних біологічних сіток для лікування дефектів м'якої тканини представники People for the Ethical Treatment of Animals заявили, що вони були «проти використання тварин і тканин тварин для експериментів, медичної підготовки та клінічного лікування ... , включаючи використання біологічних сіток »[19]. Багато активістів з прав тварин виступають проти ідеї ксено-трансплантації, оскільки вони стверджують, що люди не мають права використовувати життя інших тварин для цих потреб.

    Релігія відіграє значну роль в повсякденному житті багатьох людей і таким чином впливає на спосіб життя, звички в їжі і ставлення до лікування. Три головних монотеїстичних віросповідання ставлять людство на унікальне місце в ієрархії живуть істот [8]. Християнські Церкви вважають, що людство має мандат, щоб керувати життям творіння до його загального блага [23]. З іншого боку, і Іудаїзм, і Іслам забороняють вирощування та вживання свиней в їжу. Тим не менше, використання свинячих органів для ксенотранс-плантації не рахується вживанням свинини. Крім того, як Іудаїзм, так і Іслам допускають виключення із законів про харчування, особливо в ситуаціях, коли людське життя може бути врятована лише таким способом [22].

    Буддизм розглядає донорство органів як питання, який повинен бути залишений на совісті кожної людини. Індуїстський принцип полягає в тому, що тіло повинно залишатися недоторканим для переходу у вічне життя, тому трансплантація не виконується. Проте, Індуїстське законодавство не забороняє жертвувати своїми органами або приймати орган. За винятком корів, які є священними в індуїзмі, немає ніяких заборон на використання частин тварин для полегшення людських страждань [29].

    висновок

    Таким чином, ксенотрансплантація залишає велике поле для досліджень і містить ряд складних питань, відповіді на які ще не дано. Пошук шляхів забезпечення безпечного і ефективного функціонування органів тварин в організмі людей дозволяє глибше зрозуміти механізми відторгнення органів при їх аллотрансплантации, розробити стратегії, які поліпшують результати лікування пацієнтів методом трансплантації органів. Підняті проблеми включають нові фундаментальні аспекти в молекулярної біології, цитології, імунології, етики, а значить, служать точками подальшого зростання і розвитку клінічної та експериментальної трансплантології.

    література

    1. Budiani-Saberi D.A., Delmonico F.L. Organ trafficking and transplant tourism: a commentary on the global realities. Am. J. Transpl. 2008; 8 (5): 925-929. PMID: 18416 734 D0I: 10.1111 / j.1600-6143.2008.02200.x

    2. Ekser B., Ezzelarab M., Hara H., et al. Clinical xenotransplantation: the next medical revolution? Lancet. 2012; 379 (9816): 672-683. PMID: 2201902 D0I: 10.1016 / S0140-6736 (11) 61091-X

    3. Yamada K., Scalea J. Current progress in xenogeneic tolerance. Curr. Opin. Organ Transplant. 2012; 17 (2): 168-173. PMID: 222 62 1 05 D0I: 1 0.109 7 / M0T.0b013e32835090f6

    4. Starzl T.E., Fung J., Tzakis A., et al. Baboon-to-human liver transplantation. Lancet. 1993; 341 (8 837): 6 5-71. PMID: 8093402

    5. Reemtsma K., Mccracken B.H., Schlegel J.U., et al. Renal Heterotransplantation in man. Ann. Surg. 1964; 160: 384-410. PMID: 14206847

    6. Cooper D.K.C., Ekser B., Tector A.J., et al. A brief history of clinical xenotransplantation. Int. J. Surg. 2015; 23 (Pt B): 205-210. PMID: 26118617 D0I: 10.1016 / j.ijsu.2015.06.060

    7. Bailey L.L., Nehlsen-Cannarella S.L., Concepcion W., Jolley W.B. Baboon-to-human cardiac xenotransplantation in a neonate. JAMA. 1985; 254 (23): 3321-3329. PMID: 2933538

    8. Fink J.S., Schumacher J.M., Ellias S.L., et al. Porcine xenografts in Parkinson's disease and Huntington's disease patients: preliminary results. Cell Transplant. 2000; 9 (2): 273-278. PMID: 10811399

    9. US Food and Drug Administration. United States. Availability for public disclosure and submission to FDA for public disclosure of certain data and information related to human gene therapy or xenotransplantation. Electron resource. Fed. Register. 2001; 66 (12): 4688-4706. Available at: http://www.fda.gov/cber/ rules / frgene011801.htm.

    10. Gunzburg W.H. Xenotransplanta-tion: A summary of the International business communications fourth international congress. Liver Transpl. Surg. 2000; 6 (3): 388-394. PMID: 1082 7248 D0I: 10.1053 / lv.2000.5067

    11. Rood P.P., Tai H.C., Hara H., et al. Late onset of, development of natural anti-nonGal antibodies in infant humans and baboons: implications for xenotrans-plantation in infants. Transplant. Int.

    2007; 20 (12): 1050-1058. PMID: 17850234 D0I: 10.1111 / j.1432-2277.2007.00546.x

    12. Platt J.L. A perspective on xenograft rejection and accommodation. Immunol. Rev. 1994; 141: 127-149. PMID: 7868152

    13. Lin C.C., Chen D., McVey J.H., et al. Expression of tissue factor and initiation of clotting by human platelets and monocytes after incubation with porcine endothelial cells. Transplantation. 2008, 8 6 (5): 702-709. PMID: 18 791452 DOI: 10.1097 / TP.0b013e31818410a3

    14. Yamada K., Scalea J. Current progress in xenogeneic tolerance. Curr. Opin. Organ Transplant. 2012; 17 (2): 168-173. PMID: 222 62 1 05 D0I: 1 0.109 7 / M0T.0b013e32835090f6

    15. Gollackner B., Goh S.K., Qawi I., et al. Acute vascular rejection of xenografts: roles of natural and elicited xenoreac-tive antibodies in activation of vascular endothelial cells and induction of procoagulant activity. Transplantation. 2004; 77 (11): 1735-1741. PMID: 15201675

    16. Cooper D.K., Good A.H., Koren E., et al. Identification of a-galactosyl and other carbohydrate epitopes that are bound by human anti-pig antibodies: relevance to discordant xenografting in man. Transpl. Immunol. 1993; 1 (3): 198-205. PMID: 7521740

    17. Ramirez P., Montoya M.J., Rios A., et al. Prevention of hyperacute rejection in a model of orthotopic liver xeno-transplantation from pig to baboon using polytransgenic pig livers (CD55, CD59, and H-transferase). Transplant. Proc. 2005; 37 (9): 4103-4106. PMID: 16386637 D0I: 10.1016 / j.transproceed.2005.09.186

    18. Ezzelarab M., Ayares D., Cooper D.K. The potential of genetically-modified pig mesenchymal stromal cells in xenotransplantation. Xenotransplantation. 2010 року; 17 (1): 3-5. PMID: 20149183 D0I: 10.1111 / j.1399-3089.2009.00567.x

    19. Osborne F.N., Kalsi K.K., Lawson C., et al. Expression of human ecto-5-nucle-otidase in pig endothelium increases ade-nosine production and protects from NK cell-mediated lysis. Am. J. Transplant. 2005; 5 (6): 1248-1255. PMID: 158 88028 D0I: 10.1111 / j.1600-6143.2005.00868.x

    20. Хубутія М.Ш., Гуляєв В.А., Хватів В.Б. та ін. Імунологічна толерантність при трансплантації органів. Трансплантологія. 2017; 9 (3): 211-225. D0I: 10.23873 / 2074-0506-2017-9-3-211-225

    21. Garkavenko 0., Muzina M., Muzi-

    na Z., et al. Monitoring for potentially xenozoonotic viruses in New Zealand pigs. J. Med. Virol. 2004; 72 (2): 338-344. PMID: 14695679 D0I: 10.1002 / jmv.10575

    22. Bittmann I., Mihica D., Plesker R., Denner J. Expression of porcine endogenous retroviruses (PERV) in different organs of a pig. Virology. 2012; 433 (2): 329-36. PMID: 22 97 56 74 D0I: 10.1016 / j.virol.2012.08.030

    23. Zhao G., Moore D.J., Kim J.I., et al. An immunosufficient murine model for the study of human islets. Xenotransplantation. 2014; 21 (6): 567-573. PMID: 25041432 D0I: 10.1111 / xen.12126

    24. Paradis K., Langford G., Long Z. et al. Search for cross-species transmission of porcine endogenous retrovirus in patients treated with living pig tissues. Science. 1999; 285 (5431): 1236-1241. PMID: 10455044

    25. Chen G., Sun H., Yang H. et al. The role of anti-non-galantibodies in the development of acute humoral xenograft rejection of hDAF transgenic porcine kidneys in baboons receiving anti-gal antibody neutralization therapy. Transplantation. 2006; 81 (2): 273-283. PMID: 164369 72 D0I: 10.1097 / 01.tp.0000188138.53502.de

    26. Cozzi E., Simioni P., Boldrin M., et al. Alterations in the coagulation profile in renal pig-to-monkey xenotransplanta-tion. Am. J. Transplant. 2004; 4 (3): 335-345. PMID: 14961985

    27. Denner J. The porcine virome and xenotransplantation. Virol. J. 2017; 14 (1): 171. PMID: 288741 66 D0I: 10.1186 / s12985-017-0836-z

    28. Guell M., Niu D., Kan Y., et al. PERV inactivation is necessary to guarantee absence of pig-to-patient PERVs transmission in xenotransplanta-tion. Xenotransplantation. 2017; 24 (6). PMID: 29171094 D0I: 10.1111 / xen.12366

    29. Fischer K., Kraner-Scheiber S., Petersen B., et al. Efficient production of multi-modified pigs for xenotransplantation by 'combineering', gene stacking and gene editing. Sci. Rep. 2016 року; 6: 29081. PMID: 27353424 D0I: 10.1038 / srep29081

    30. Cooper D.K.C., Wijkstrom M., Hari-haran S., et al. Selection of patients for initial clinical trials of solid organ xenotransplantation. Transplantation. 2017; 101 (7): 1551-1558. PMID: 27906824 D0I: 10.1097 / TP.0000000000001582

    31. Chan J.L., Singh A.K., Corcoran P.C., et al. Encouraging experience using multi-transgenic xenografts in a pig-

    HEITIEVU ARTICLES AND LECTURES

    to-baboon cardiac xenotransplantation model. Xenotransplantation. 2017; 24 (6). PMID: 28940570 D01: 10.im/xen.12330

    32. Padela A.I., Duivenbode R. The ethics of organ donation, donation after circulatory determination of death, and xenotransplantation from an Islamic perspective. Xenotransplantation. 2018; 25 (3): 1-12. PMID: 29913041 D01: 10.im/xen.12421

    33. Tonjes R.R. Non-viral pathogens: Identification, relevance, and prevention for xenotransplantation. Xenotransplantation. 2018; 25 (3): e12413. PMID: 29913046 D01: 10.1111 / xen.12413

    34. Cooper D.K., Pierson 3rd R.N., Hering B.J., et al. Regulation of clinical xenotransplantation - time for a reappraisal. Transplantation. 2017; 101 (8): 1766-1769. PMID: 28737658 D01: 10.1097 /

    TP.0000000000001683

    35. Hawthorne W.J., Cimeno A., Ezzelarab M., et al. Thomas Starzl - visionary and xenotransplantation pioneer: commentary from the International xenotrans-plant association vanguard committee. Xenotransplantation. 2017; 24 (2): e12310. PMID: 28421679 D0I: 10.1111 / xen.12310

    36. Pullen L.C. Xenotransplantation: time to get excited? Am. J. Transplant.2017, 1 7 (12): 2995-2996. PMID: 29145696 D0I: 10.1111 / ajt.14553

    37. Paris W., Seidler R.J.H., FitzGerald K., et al. Jewish, Christian and Muslim theological perspectives about xeno-transplantation. Xenotransplantation. 2018, 2 5 (3): e12400. PMID: 2 9 6 8 7 920 D0I: 10.1111 / xen.12400

    38. Llore N.P., Bruestle K.A., Griesemer A. Xenotransplantation tolerance: appli-

    cations for recent advances in modified swine. Curr. Opin. Organ Transplant. 2018; 23 (6): 642-648. PMID: 3037 9724 DOI: 10.1097 / MOT.0000000000000585

    39. Yamamoto T., Iwase H., King T.W., et al. Skin xenotransplantation: Historical review and clinical potential. Burns. 2018; 44 (7): 1738-1749. PMID: 29602717 DOI: 10.1016 / j.burns.2018.02.029

    40. Platt J.L. Xenotransplantation: Biological Barriers. In: Encyclopedia of Animal Science. CRC Press, 2018. Vol. 2. 1117-1120.

    41. Denner J. Can antiretroviral drugs be used to treat porcine endogenous retrovirus (PERV) infection after xenotransplantation? Viruses. 2017; 9 (8). pii: E213 PMID: 28786944 DOI: 10.3390 / v9080213

    1. Budiani-Saberi D.A., Delmonico F.L. Organ trafficking and transplant tourism: a commentary on the global realities. Am J Transpl. 2008; 8 (5): 925-929. PMID: 18416 734 D0I: 10.1111 / j.1600-6143.2008.02200.x

    2. Ekser B., Ezzelarab M., Hara H., et al. Clinical xenotransplantation: the next medical revolution? Lancet. 2012; 379 (9816): 672-683. PMID: 2201902 D0I: 10.1016 / S0140-6736 (11) 61091-X

    3. Yamada K., Scalea J. Current progress in xenogeneic tolerance. Curr Opin Organ Transplant. 2012; 17 (2): 168-173. PMID: 22262105 D0I: 10.1097 / M0T.0b013e32835090f6

    4. Starzl T.E., Fung J., Tzakis A., et al. Baboon-to-human liver transplanta-ti on. Lancet. 1993; 341 (8837): 65-71. PMID: 8093402

    5. Reemtsma K., Mccracken B.H., Schlegel J.U., et al. Renal heterotransplantation in man. Ann Surg. 1964; 160: 384-410. PMID: 14206847

    6. Cooper D.K.C., Ekser B., Tector A.J., et al. A brief history of clinical xenotrans-plantation. Int J Surg. 2015; 23 (Pt B): 205-210. PMID: 261 18617 D0I: 10.1016 / j. ijsu.2015.06.060

    7. Bailey L.L., Nehlsen-Cannarella S.L., Concepcion W., Jolley W.B. Baboon-to-human cardiac xenotransplantation in a neonate. JAMA. 1985; 254 (23): 3321-3329.

    References

    PMID: 2933538

    8. Fink J.S., Schumacher J.M., Ellias S.L., et al. Porcine xenografts in Parkinson's disease and Huntington's disease patients: preliminary results. Cell Transplant. 2000; 9 (2): 273-278. PMID: 10811399

    9. US Food and Drug Administration. United States. Availability for public disclosure and submission to FDA for public disclosure of certain data and information related to human gene therapy or xenotransplantation. Electron resource. Fed. Register. 2001; 66 (12): 4688-4706. Available at: http://www.fda.gov/cber/ rules / frgene011801.htm

    10. Gunzburg W.H. Xenotransplantation: A summary of the International business communications fourth international congress. Liver Transpl Surg. 2000; 6 (3): 388-394. PMID: 1082 7248 D01: 10.1053 / lv.2000.5067

    11. Rood P.P., Tai H.C., Hara H., et al. Late onset of, development of natural anti-nonGal antibodies in infant humans and baboons: implications for xenotrans-plantation in infants. Transplant Int. 2007; 20 (12): 1050-1058. PMID: 17850234 D0I: 10.1111 / j.1432-2277.2007.00546.x

    12. Platt J.L. A perspective on xenograft rejection and accommodation. Immunol Rev. 1994; 141: 127-149. PMID: 7868152

    13. Lin C.C., Chen D., McVey J.H., et al. Expression of tissue factor and initia-

    tion of clotting by human platelets and monocytes after incubation with porcine endothelial cells. Transplantation. 2008, 8 6 (5): 702-709. PMID: 18 791452 DOI: 10.1097 / TP.0b013e31818410a3

    14. Yamada K., Scalea J. Current progress in xenogeneic tolerance. Curr Opin Organ Transplant. 2012; 17 (2): 168-173. PMID: 222 62105 DOI: 10.1097 / MOT.0b013e32835090f6

    15. Gollackner B., Goh S.K., Qawi I., et al. Acute vascular rejection of xenografts: roles of natural and elicited xenoreac-tive antibodies in activation of vascular endothelial cells and induction of procoagulant activity. Transplantation. 2004; 77 (11): 1735-1741. PMID: 15201675

    16. Cooper D.K., Good A.H., Koren E., et al. Identification of a-galactosyl and other carbohydrate epitopes that are bound by human anti-pig antibodies: relevance to discordant xenografting in man. Transpl Immunol. 1993; 1 (3): 198-205. PMID: 7521740

    17. Ramirez P., Montoya M.J., Rios A., et al. Prevention of hyperacute rejection in a model of orthotopic liver xeno-transplantation from pig to baboon using polytransgenic pig livers (CD55, CD59, and H-transferase). Transplant Proc. 2005; 37 (9): 4103-4106. PMID: 16386637 DOI: 10.1016 / j.transproceed.2005.09.186

    18. Ezzelarab M., Ayares D., Cooper

    D.K. The potential of genetically-modified pig mesenchymal stromal cells in xenotransplantation. Xenotransplantation. 2010 року; 17 (1): 3-5. PMID: 20149183 D0I: 10.1111 / j.1399-3089.2009.00567.x

    19. Osborne F.N., Kalsi K.K., Lawson C., et al. Expression of human ecto-5-nu-cleotidase in pig endothelium increases adenosine production and protects from NK cell-mediated lysis. Am J Transplant. 2005; 5 (6): 1248-1255. PMID: 15 888028 D0I: 10.1111 / j.1600-6143.2005.00868.x

    20. Khubutiya M.Sh., Gulyayev V.A., Khvatov V.B., et al. Immunological tolerance in organ transplantation. Trans-plantologiya. The Russian Journal of Transplantation. 2017; 9 (3): 211-225. (In Russian). D0I: 10.23873 / 2074-0506-2017-9-3-211-225

    21. Garkavenko O., Muzina M., Muzina Z., et al. Monitoring for potentially xenozoonotic viruses in New Zealand pigs. J Med Virol. 2004; 72 (2): 338-344. PMID: 14695679 D0I: 10.1002 / jmv.10575

    22. Bittmann I., Mihica D., Plesker R., Denner J. Expression of porcine endogenous retroviruses (PERV) in different organs of a pig. Virology. 2012; 433 (2): 329-36. PMID: 22 97 56 74 D0I: 10.1016 / j.virol.2012.08.030

    23. Zhao G., Moore D.J., Kim J.I., et al. An immunosufficient murine model for the study of human islets. Xenotransplantation. 2014; 21 (6): 567-573. PMID: 25041432 D0I: 10.1111 / xen.12126

    24. Paradis K., Langford G., Long Z., et al. Search for cross-species transmission of porcine endogenousretrovirus in patients treated with living pig tissues. Science. 1999; 285 (5431): 1236-1241. PMID: 10455044

    25. Chen G., Sun H., Yang H., et al. The role of anti-non-galantibodies in the development of acute humoral xeno-graft rejection of hDAF transgenic porcine kidneys in baboons receiving

    anti-gal antibody neutralization therapy. Transplantation. 2006; 81 (2): 273-283. PMID: 16436972 D0I: 10.1097 / 01. tp.0000188138.53502.de

    26. Cozzi E., Simioni P., Boldrin M., et al. Alterations in the coagulation profile in renal pig-to-monkey xenotransplanta-tion. Am J Transplant. 2004; 4 (3): 335-345. PMID: 14961985

    27. Denner J. The porcine virome and xenotransplantation. Virol J. 2017; 14 (1): 171. PMID: 288741 66 D0I: 10.1186 / s12985-017-0836-z

    28. Guell M., Niu D., Kan Y., et al. PERV inactivation is necessary to guarantee absence of pig-to-patient PERVs transmission in xenotransplanta-tion. Xenotransplantation. 2017; 24 (6). PMID: 29171094 D0I: 10.1111 / xen.12366

    29. Fischer K., Kraner-Scheiber S., Petersen B., et al. Efficient production of multi-modified pigs for xenotransplan-tation by 'combineering', gene stacking and gene editing. Sci Rep. 2016 року; 6: 29081. PMID: 27353424 D0I: 10.1038 / srep29081

    30. Cooper D.K.C., Wijkstrom M., Hari-haran S., et al. Selection of patients for initial clinical trials of solid organ xenotransplantation. Transplantation. 2017; 101 (7): 1551-1558. PMID: 27906824 D0I: 10.1097 / TP.0000000000001582

    31. Chan J.L., Singh A.K., Corcoran P.C., et al. Encouraging experience using multi-transgenic xenografts in a pig-to-baboon cardiac xenotransplantation model. Xenotransplantation. 2017; 24 (6). PMID: 28940570 D0I: 10.1111 / xen.12330

    32. Padela A.I., Duivenbode R. The ethics of organ donation, donation after circulatory determination of death, and xeno-transplantation from an Islamic perspective. Xenotransplantation. 2018; 25 (3): 1-12. PMID: 29913041 D0I: 10.1111 / xen.12421

    33. Tonjes R.R. Non-viral pathogens: Identification, relevance, and prevention for xenotransplantation. Xenotransplan-

    tation. 2018; 25 (3): e12413. PMID: 29913046 D01: 10.1111 / xen.12413

    34. Cooper D.K., Pierson 3rd R.N., Hering B.J., et al. Regulation of clinical xenotransplantation - time for a reappraisal. Transplantation. 2017; 101 (8): 1766-1769. PMID: 28737658 DOI: 10.109 7 / TP.00000000000016 83

    35. Hawthorne W.J., Cimeno A., Ezzelarab M., et al. Thomas Starzl - visionary and xenotransplantation pioneer: commentary from the International xenotrans-plant association vanguard committee. Xenotransplantation. 2017; 24 (2): e12310. PMID: 28421679 D0I: 10.1111 / xen.12310

    36. Pullen L.C. Xenotransplantation: time to get excited? Am J Transplant. 2017; 17 (12): 2995-2996. PMID: 29145696 D0I: 10.1111 / ajt.14553

    37. Paris W., Seidler R.J.H., FitzGerald K., et al. Jewish, Christian and Muslim theological perspectives about xenotransplantation. Xenotransplantation. 2018, 2 5 (3): e12400. PMID: 2 9 6 8 7 920 DOI: 10.1111 / xen.12400

    38. Llore N.P., Bruestle K.A., Griesemer A. Xenotransplantation tolerance: applications for recent advances in modified swine. Curr Opin Organ Transplant. 2018; 23 (6): 642-648. PMID: 3037 9724 D0I: 10.1097 / M0T.0000000000000585

    39. Yamamoto T., Iwase H., King T.W., et al. Skin xenotransplantation: Historical review and clinical potential. Burns. 2018; 44 (7): 1738-1749. PMID: 29602717 D0I: 10.1016 / j.burns.2018.02.029

    40. Platt J.L. Xenotransplantation: Biological Barriers. In: Encyclopedia of Animal Science. CRC Press, 2018.Vol. 2. 1117-1120

    41. Denner J. Can antiretroviral drugs be used to treat porcine endogenous retro-virus (PERV) infection after xenotrans-plantation? Viruses. 2017; 9 (8). pii: E213 PMID: 28786944 D0I: 10.3390 / v9080213

    КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

    CONFLICT OF INTERESTS. Authors declare no conflict of interest.

    ФІНАНСУВАННЯ. Дослідження проводилося без спонсорської підтримки.

    FINANCING. The study was performed without external funding.

    REVIEW ARTICLES AND LECTURES!

    Інформація про авторів

    . д-р мед. наук, провідний науковий співробітник відділення трансплантації нирки і

    Володимир Олексійович "" "" "ттт / гт / г - і та п д,

    г підшлункової залози ГБУЗ «НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського

    1уляев_ДЗМ », ORCID: 0000-0001-8650-0855_

    акад. РАН, проф., Д-р мед. наук, президент ГБУЗ «НДІ швидкої допомоги ім.

    Н.В. Скліфосовського ДЗМ », ORCID: 0000-0002-0746-1884_

    д-р мед. наук, завідувач наукового відділенням трансплантації печінки ГБУЗ «НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського ДЗМ », ORCID: 0000-0002-6362-7914 канд. мед. наук, завідувач відділенням консервування тканин і виробництва трансплантатів ГБУЗ «НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського ДЗМ »,

    ORCID: 0000-0001-9592-7682_

    канд. мед. наук, старший науковий співробітник відділення трансплантації печінки ГБУЗ «НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського ДЗМ », ORCID: 0000-0002-

    0691-5581_

    канд. мед. наук, завідувач операційним блоком Міського центру трансплантації печінки ГБУЗ «НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського ДЗМ »,

    ORCID: 0000-0003-2305-4055_

    д-р мед. наук, завідувач наукового відділу анестезіології та реанімації для трансплантації органів ГБУЗ «НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського

    ДЗМ », ORCID: 0000-0002-9992-9260_

    лікар-хірург операційного блоку Міського центру трансплантації печінки ГБУЗ «НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського ДЗМ », ORCID: 0000-0002-5057-6628

    Могелем Шалвович Хубутія

    Мурад Сафтаровіч Новрузбеков

    Олександр Сергійович Миронов

    Олег Даніелович Оліс

    Костянтин Миколайович Луцик

    Сергій Володимирович Журавель

    Кубай Магомедович Магомедов

    Равіль Борисович Ахметшин

    Борис Іванович Яремин

    лікар-хірург операційного блоку (для трансплантації органів) ГБУЗ «НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського ДЗМ », ORCЮ: 0000-0003-Ш7-7883_

    канд. мед. наук, доцент, лікар-хірург операційного блоку Міського центру трансплантації печінки ГБУЗ «НДІ швидкої допомоги ім. Н.В. Скліфосовського ДЗМ », ORCID: 0000-0001-5889-8675

    Information about authors

    Vladimir A. Gulyaev Dr. Med. Sci., Leading Researcher of the Kidney and Pancreas Transplantation

    Department, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine,

    _ORCID: 0000-0001-8650-0855_

    Mogeli Sh. Khubutiya Acad. of RAS, Prof., Dr. Med. Sci., President of N.V. Sklifosovsky Research

    _Institute for Emergency Medicine, ORCID: 0000-0002-0746-1884_

    Murad S. Novruzbekov Dr. Med. Sci., Head of the Scientific Liver Transplantation Department,

    N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, ORCID 0000-

    _0002-6362-7914_

    Aleksandr S. Mironov Cand. Med. Sci., Head of the Department for Tissue Preservation and

    Transplant Production, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency

    _Medicine, ORCID: 0000-0001-9592-7682_

    Oleg D. Olisov Cand. Med. Sci., Senior Researcher of the Liver Transplantation Department,

    N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, ORCID 0000-

    _0002-0691-5581_

    Konstantin N. Lutsyk Cand. Med. Sci., Head of the Operating Theatre of the City Center for Liver

    Transplantation at N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency

    _Medicine, 0RCID: 0000-0003-2305-4055_

    Sergey V. Zhuravel Dr. Med. Sci., Head of the Scientific Department of Anesthesiology and

    Intensive Care for Organ Transplantation, N.V. Sklifosovsky Research

    _Institute for Emergency Medicine, 0RCID: 0000-0002-9992-9260_

    Kubay M. Magomedov Surgeon of the Operating Theatre of the City Center for Liver Transplantation

    at N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, 0RCID 0000-

    _0002-5057-6628_

    Ravil 'B. Akhmetshin Surgeon of the Operating Theatre (for Organ Transplantation),

    N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, ORCID 0000-

    _0003-1117-7883_

    Boris I. Yaremin Cand. Med. Sci., Assistant Professor, Surgeon of the Operating Theatre of the

    City Center for Liver Transplantation at N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, ORCID: 0000-0001-5889-8675


    Ключові слова: ксенотрансплантація / ІСТОРІЯ МЕДИЦИНИ / ГЕННА ІНЖЕНЕРІЯ / XENOTRANSPLANTATION / HISTORY OF MEDICINE / GENETIC ENGINEERING

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити