Робота Присвячую Сучасний стану проблеми создания та клінічного использование кровозамінніків Із газотранспортної функцією. Описано технологічні напрямки розробок кровозамінніків Із газотранспортної функцією. Здійснено аналіз проведених ДОСЛІДЖЕНЬ кровозамінніків на основе модіфікованого гемоглобіну, перфторвуглеців, а такоже использование молекулярних, клітінніх и нанотехнологій. Надано досвід широкого клінічного! Застосування кровозамінніка з газотранспортною функцією на основе перфторвуглеців. Продемонстровані потенційні Преимущества использование кровозамінніків Із газотранспортної функцією порівняно з алогенних кров'ю.Работа присвячена сучасному стану проблеми створення та клінічного використання кровозамінників з газотранспортною функцією. Описано технологічні напрямки розробок кровозамінників з газотранспортною функцією. Здійснено аналіз проведених досліджень кровозамінників на основі модифікованого гемоглобіну, перфторуглеродов, а також використання молекулярних, клітинних і нанотехнологій. Наведено досвід широкого клінічного застосування кровозамінника з газотранспортною функцією на основі перфторуглеродов. Продемонстровані потенційні переваги використання кровозамінників з газотранспортною функцією в порівнянні з аллогенной кров'ю.

Анотація наукової статті з біотехнологій в медицині, автор наукової роботи - Усенко Л.В., Царьов О.В.


The work deals with the current state of the problem of creation and clinical use of blood substitutes with gas transport function. Blood shortage is an important healthcare problem globally anticipated to become more problematic as people live longer and donor numbers reduces. So, there is a need for an alternative red cell product. The technological directions for the development of blood substitutes with gas transport function are described. The analysis of conducted researches of blood substitutes on the basis of modified hemoglobin, perfluorocarbons, as well as the use of molecular, cellular and nanotechnologies was carried out. The term "blood substitute" does not accurately describe the current candidate products because they typically have only two limited functions: carrying and delivering oxygen and augmenting blood volume. Although no single product can yet imitate all the properties of the blood, substantial progress has been made, especially in the development of hemoglobin based oxygen carriers. The perfluorocarbons are synthetic cyclic or linear hydrocarbons occasionally containing oxygen or nitrogen atoms, and the hydrogen atoms are replaced by fluorine atoms in them. They easily solubilize and release gases without interacting with them. The quantity of gas dissolved is linearly related to its partial pressure. The article presents the results of experimental study and clinical use (1984-2010) of perftorane in acute hemorrhage and hemorrhagic shock, traumatic brain injury, postresuscitation disease, acute myocardial infarction, septic shock, acute poisoning, fat embolism, as a component of cardioplegia under cardiosurgical interventions, vascular surgery and transplantology. Potential advantages of the use of blood substitutes with gas transport function as compared to allogeneic blood are demonstrated. The current state of the problem of creating and studying blood substitutes with gas transport function allows us to conclude that at present this group of drugs remains a potential that has not yet been realized, since they are not literally blood substitutes. Existing single drugs with gas transport function that have been used clinically can not completely replace the blood function and do not allow to stop using donor red blood cells, but they allow you to gain precious time, making a decisive contribution to saving patients in critical conditions and to encourage further development of more modern blood substitutes. We are deeply convinced that these blood substitutes, which model the most important oxygen transfer function of the blood, will take a worthy place in the future among various methods that is an alternative to the use of donor blood.


Область наук:
  • Біотехнології в медицині
  • Рік видавництва: 2018
    Журнал: Медицина невідкладних станів

    Наукова стаття на тему 'Кровозамінники з газотранспортною функцією: надії та реалії'

    Текст наукової роботи на тему «Кровозамінники з газотранспортною функцією: надії та реалії»

    ?лекція

    Lecture

    МЕДИЦИНА

    НЕВІДКЛАДНИХ станів

    УДК 615.384-08 DOI: 10.22141 / 2224-0586.1.88.2018.124962

    Усенко Л.В., Царьов А.В.

    ДУ «Дніпропетровська медична академія» МОЗ України, м Дніпро, Україна

    Кровозамінники з газотранспортною функцією:

    надії і реалії

    Резюме. Робота присвячена сучасному стану проблеми створення та клінічного використання кровозамінників з газотранспортною функцією. Описано технологічні напрямки розробок кровозамінників з газотранспортною функцією. Здійснено аналіз проведених досліджень кровозамінників на основі модифікованого гемоглобіну, перфторуглеродов, а також використання молекулярних, клітинних і нанотехнологій. Наведено досвід широкого клінічного застосування кровозамінника з газотранспортною функцією на основі перфторуглеро-дов. Продемонстровані потенційні переваги використання кровозамінників з газотранспортною функцією в порівнянні з аллогенной кров'ю.

    Ключові слова: кровозамінники; препарати модифікованого гемоглобіну; перфторорга-нические з'єднання; перфторан; інтенсивна терапія

    Використовувані в клінічній практиці плазми-мозамещающіе розчини не компенсують одну з основних функцій крові - газотранспортну. У зв'язку з цим у другій половині ХХ століття почалися активні пошуки кровозамінників - переносників кисню. Необхідність їх розробки і клінічного застосування в різних країнах була викликана неухильно збільшується з року в рік, особливо при надзвичайних ситуаціях, потребою в донорської крові, можливостями її заготівлі, які з кожним роком істотно зменшуються, а також обмеженням строків зберігання донорської крові. За даними Міністерства охорони здоров'я (МОЗ) України, з 1991 до 2005 р число донорів в нашій країні знизилося на 53,8%, становлячи лише 1,6% від чисельності населення (при 4-6% в розвинених країнах).

    Висока небезпека посттрансфузійних ускладнень через несумісність крові реципієнта і донора, ризику передачі з кров'ю донора всезростаючого числа різних вірусних і інфекційних ускладнень. Не можна не згадати і про відмову ряду хворих від її переливання з релігійних та інших міркувань.

    Розробка штучних замінників крові з газотранспортною функцією базується на цілому

    ряді принципових переваг перед донорською кров'ю, таких як:

    - універсальність;

    - відсутність необхідності в ізосерологіче-ському підборі;

    - інфекційна безпека;

    - відсутність ризику імунологічного конфлікту;

    - тривалі терміни придатності;

    - здатність тривалий час циркулювати в кровоносній руслі реципієнта зі збереженням газотранспортної функції;

    - можливість у разі необхідності збільшення їх промислового виробництва та накопичення у великих кількостях [1, 2].

    Дослідження зі створення штучних кровозамінників з газотранспортною функцією велися і ведуться в декількох напрямках:

    - на основі хелатних сполук, в т.ч. метало-похідних хлорофілу, як переносників кисню;

    - модифікованого гемоглобіну;

    - перфторорганічних з'єднань (перфтор-вуглеців);

    - використання молекулярно-біологічних і клітинних технологій;

    - нанотехнологічного створення штучних еритроцитів [4-7].

    © «Медицина невщкладніх сташв» / «Медицина невідкладних станів» / «Emergency Medicine» (<Medicina neotloznyh sostoanij »), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Видавець Заславський О.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018

    Для кореспонденції: Царьов А.В., кафедра анестезіології та інтенсивної терапії, ГУ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», вул. Вернадського, 9, м Дніпро, 49044, Україна; e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    For correspondence: A. Tsarev, Department of anesthesiology and intensive therapy, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Перший напрямок досліджень, яке має велике історичне значення, охоплювало пошукові роботи з вивчення можливості використання хелатних сполук як переносників кисню. В результаті цих досліджень були синтезовані: кобальтгістідін, кобальт-біс-Салици-альдегід-діімін, ацетат заліза індиго, хелат фталоцианина марганцю. Однак якщо в наведених середовищах можливо багаторазове оборотне приєднання кисню до цих сполук, то у водних середовищах після 1-3 циклів приєднання і віддачі кисню вони необоротно окислюються, що не дозволяє їх використовувати в живому організмі. У зв'язку з цим розвиток даного напрямку створення газотранспортних кровозамінників на основі хелатних сполук було призупинено.

    Кровозамінники на основі модифікованого гемоглобіну. Перші спроби використання вільного гемоглобіну (гемолізованих еритроцитів) були зроблені ще в 1768 р, проте в результаті було виявлено розвиток діссемінірует-ванного внутрішньосудинного згортання і серцево-судинної недостатності. У 1933 р на сторінках журналу «Science» W.R. Amberson і співавт. повідомили про досвід клінічного використання розчину гемоглобіну, при цьому автори описали побічні ефекти у вигляді розвитку гіпертензії і гострої ниркової недостатності [8].

    Пізніше, в 1949 р, W.R. Amberson і співавт. опублікували статтю про успішне використання розчину гемоглобіну. Так, автори вводили невеликі об'єми розчину гемоглобіну 14 молодим акушерським пацієнткам з геморагічним шоком і в результаті отримали ефект поліпшення гемодинаміки, заповнення дефіциту об'єму циркулюючої крові, підвищення кисневої ємності крові, а також стимуляцію гемопоезу. Але знову був зареєстрований ряд побічних ефектів: вазоконстрикція, ниркова недостатність, абдомінальний біль [9].

    В подальшому в цілому ряді робіт було показано, що побічні ефекти, які спостерігаються після введення гемоглобіну, були пов'язані з наявністю фрагментів мембрани еритроцитів (строми). Це призвело до висновку, що використання чистих розчинів гемоглобіну, без ліпідного забруднення, може бути безпечним.

    Разом з тим відокремлений від стромальной оболонки еритроцита гемоглобін не може використовуватися в якості кровозамінника, оскільки поза еритроцита тетрамерная молекула гемоглобіну в судинному руслі розпадається на дві субодиниці - ap-димери, які володіють нефротоксічен-ними властивостями. У монографії Л.В. Усенко і Г.А. Шифріна (1995) описаний гемодинамический ефект 0,5% розчину гемоглобіну на розчині Рінгера лактат в експериментальному дослідженні на собаках при відшкодуванні крововтрати в об'ємі 22,6 мл / кг. Відзначалися хороша переносимість, ге-модінаміческій ефект і відсутність патологічних змін в нирках при морфологічному їх дослідженні [2].

    І все ж внутрішньовенне використання розчину очищеного вільного гемоглобіну було малоефективним через його швидкого (протягом 2-4 годин) виведення з судинного русла, при цьому він мав на 2 рази меншу ефективність переносу О2 внаслідок високого до нього спорідненості. У зв'язку з цим для створення препаратів на основі гемоглобіну шляхом його модифікації необхідно було вирішити цілий ряд проблем, таких як короткий період напіврозпаду тетраметрічеським молекули гемоглобіну на димери і мономери і надмірне спорідненість до О2 внаслідок відсутності природного аллостеріческого ефектора - 2,3-дифосфоглицерата, що міститься в еритроцитах. При цьому препарат повинен володіти параметром Р50, який визначає спорідненість кисню до гемоглобіну і являє собою парціальний тиск О2, при якому 50% молекул гемоглобіну утворюють з'єднання оксигемоглобін (тобто насичення гемоглобіну киснем становить 50%). У нормі показник Р50 становить близько 26-27 мм рт.ст..

    Необхідно відзначити, що препарати гемоглобіну не повинні володіти антигенними властивостями. При цьому цікаво, що гемоглобін сам по собі ними не володіє, однак його полімеризовані-ні форми викликають вироблення антитіл пропорційно ступеня полімеризації. Препарати на основі модифікованого гемоглобіну повинні досить довго залишатися в системній циркуляції і не елімінувати шляхами, властивими елімінації вільного гемоглобіну. Цілий ряд фізико-хімічних властивостей даних препаратів (онкотичного, осмотичність, в'язкість, реологія) не повинні істотно відрізнятися від таких у нативной крові.

    В цілому модифікацію молекули гемоглобіну можна досягти декількома шляхами (рис. 1):

    а) утворенням внутрішньо молекулярних поперечних зв'язків. Справа в тому, що, незважаючи на стабільність а- і р-димарів молекули гемоглобіну, вони швидко фільтруються нирками. Для запобігання дисоціації тетрамера гемоглобіну забезпечують поперечну зв'язку а- або й р-субодиниць між собою. Зазначена модифікація молекули гемоглобіну, зберігаючи час знаходження в судинному руслі, знижує його афінність до кисню;

    б) полімеризацією - з'єднанням безлічі молекул олігомеру гемоглобіну за допомогою ді-альдегідів, таким чином збільшуючи молекулярну масу утворюється молекули до 500 кДа (у нативной молекули гемоглобіну маса не перевищує 64,5 кДа), що запобігає її екскрецію нирками;

    в) кон'югацією - об'єднанням молекули гемоглобіну ковалентними зв'язками з біологічними полімерами, подібними полісахариди, таким чином запобігаючи ниркову екскрецію;

    г) инкапсуляцией - включенням гемоглобіну в клеточноподобние структури - ліпідні везикули, капсули [10].

    В цілому виділяють наступні види кровозамінників з газотранспортною функцією на ос-

    нове модифікованого гемоглобіну (НВОС - Hemoglobin-Based Oxygen Carriers) [11-14]:

    1. Гемоглобін, поперечно пов'язаний діаспірі-

    ном - HemAssist (Baxter, Deerfield, США), модифікація досягнута поперечним зв'язуванням а-ланцюгів за допомогою діаспіріна. У зв'язку зі збільшенням летальності при використанні даної групи препаратів модифікованого гемоглобіну розробки гемоглобіну, поперечно пов'язаного діаспіріном, припинені.

    2. полімеризованною людський гемоглобін - PolyHeme (Northfield Laboratories, Evanston, США), пірідоксал гемоглобін - отримують з донорських еритроцитів з простроченим терміном зберігання. Полімеризація гемоглобіну досягається за допомогою глутаральдегида. Період напіврозпаду PolyHeme становить 24 години, молекулярна маса - > 126 кБ, Р50 - 28-30 мм рт.ст. Третя стадія клінічних випробувань продемонструвала збільшення рівня летальності при його використанні.

    3. полімеризованною коров'ячий гемоглобін - Hemopure, HBOC-201 (ОРК Biotech, Cambridge, США, Росія), препарат на основі коров'ячого гемоглобіну, полімерізірованного глутаральдегідом. Це один з двох препаратів групи кровозамінників HBOC (другий - це російський препарат геленпол, який в даний час не зареєстрований), який допущений до клінічного застосування у людей, і єдиний препарат з доведеною ефективністю і безпекою. Так, з 2001 р Hemopure використовується в клінічній практиці в ряді країн Південної Африки у дорослих хірургічних пацієнтів з гострою крововтратою, а також у пацієнтів, у яких неможлива або обмежено можлива трансфузія донорської крові. Активне впровадження даного препарату в клінічну практику цих країн було обумовлено перш за все епідемією ВІЛ-інфекції в південноафриканських країнах і, відповідно, високим ризиком інфікування в разі використання донорської крові [15]. У 2002 р після розгляду результатів клінічних випробувань препарату Hemopure FDA запропонувало компанії Biopure провести додаткові дослідження його ефективності і безпеки, однак у серпні 2009 р був отриманий остаточну відмову на проведення подальших випробувань препарату, а фірма Biopure, яка зазнала значних фінансових втрат, заявила про банкрутство і була придбана російською компанією ОРК Biotech, яка зареєструвала в 2011 р препарат в Росії, і було отримано дозвіл на його клінічне застосування під назвою «гемо- пюр» [16]. Однак, за повідомленнями ЗМІ, в 2015 р даний препарат був знятий з фармринку Росії [17].

    Період напіврозпаду Hemopure становить 20-23 години, молекулярна маса - 130-500 кД, Р50 - 34 мм рт.ст. При його введенні відзначається підвищення вмісту в сироватці рівня заліза, феритину і еритропоетину прямо пропорційно рівню концентрації препарату в плазмі крові як у чоловік-

    ^ m

    чин, так і у жінок. При цьому вільний гемоглобін в сечі не виявлявся [18].

    Виявлені побічні ефекти препарату представлені у вигляді розвитку вазоконстрикції і підвищення рівня амілази і ліпази крові.

    Аналогічний препарат, який отримав назву Oxyglobin або HBOC-301, являє собою єдиний кровозамінник з газотранспортною функцією на основі модифікованого гемоглобіну, який дозволений FDA в США і Європейською комісією в країнах Євросоюзу для використання у ветеринарній практиці [19, 20].

    4. Гемоглобін рафімер - Hemolink (Hemosol Research Corporation, Mississauga, Канада), в даному препараті? -Ланцюга гемоглобіну поперечно пов'язані О-раффинозу, а також з'єднуються поверхневі амінокислоти, обумовлюючи полімеризацію гемоглобіну. Виявлено його кардиотоксичность [10].

    5. Гемоглобін, модифікований малеімідак-тівірованним поліетиленгліколем - Hemospan, MP4OX (Sangart Inc., San Diego, США), подібна модифікація гемоглобіну дозволяє укрупнити молекулу гемоглобіну. Період напіврозпаду Hemospan становить 18 годин, молекулярна маса - 90 кД, Р50 - 5-6 мм рт.ст. Дана група препаратів викликає мінімальну вазоконстрикцию, але супроводжується артеріальною гіпертензією. Проводиться ряд клінічних випробувань [21, 22].

    6. Технологія інкапсуляції шляхом включення молекули гемоглобіну в ліпідні везикули за допомогою розчину фосфоліпідів з формуванням ліпосом - псевдоерітроцітов, а також з використанням нанотехнологій для формування нано-капсул [10, 23].

    7. Рекомбінантні гемоглобіни - віднайдені після введення вектора методами генної інженерії, клітинами кишкової палички або дріжджів [24].

    Малюнок 1. Три способи хімічної модифікації вільного гемоглобіну: а) внутрімолекулярних

    сшиванием; б) міжмолекулярним сшиванием; в) кон'югацією поліетиленгліколю (PEGylation) [12]

    |

    8. На основі гемоглобіну безхребетних -

    HEMOXYcarrier, Hemarina-M101, був розроблений французькими дослідниками на основі природного високомолекулярного (3600 кБ) позаклітинного гемоглобіну морських безхребетних - поліхети (Рolychaete annelid). Були продемонстровані ан-тіоксідантная активність і висока афінність до кисню. В даний час тривають експериментальні дослідження [25].

    Необхідно підкреслити, що в СРСР розробкою кровозамінників на основі модифікованого гемоглобіну з початку 1970-х років займається Ленінградський інститут переливання крові. Уже в 1972 р з'явилося повідомлення С.Ф. Малахова і А.Л. Костюченко [26] про перший досвід клінічного застосування у 17 пацієнтів гемоглобінсодержаще-го розчину Ерігени в першу добу після оперативних втручань на легенях. Ерігени проводився в лиофилизированном вигляді, перед введенням розлучався розчином Рінгера і вводився пацієнтам в дозі, що містить близько 30 г гемоглобіну. В подальшому був створений кровозамінник геленпол на основі полімеризованого гемоглобіну крові людини (одержуваного з еритроцитів донорської крові), який також є лиофильно висушене полімерне похідне гемоглобіну крові людини. Препарат геленпол спочатку був дозволений до клінічного застосування в Російській Федерації, але потім знято з виробництва [17].

    Геленпол має наступні фізико-хімічні характеристики: Р50 - 26-28 мм рт.ст. при t ° -37 ° С; рН 6,5-7,5; середня молекулярна маса - 120 160 кБ; зміст метформи гемоглобіну - до 3%; час напіввиведення - 12-18 год; термін зберігання - 2 роки при t ° +4 оС без втрати функціональної активності. Вміст флакона розчиняють безпосередньо перед застосуванням в 400 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози, при цьому розчин має червоно-вишневий колір. Вводять геленпол в дозі 400-2400 мл. Специфічні групові властивості крові у геленпола відсутні, тому при його інфузії не потрібно попереднього визначення групової сумісності з кров'ю хворого. Е.А. Селіванов і співавт. при використанні геленпола при гострій крововтраті і важких

    Малюнок 2. Оптимальний розмір частинок препаратів модифікованого гемоглобіну (верхній ліміт дорівнює 10 мкм, забезпечує здатність проходити через капіляри, нижній ліміт - < 10 мкм, обумовлений високою швидкістю ниркової екскреції і судинної проникністю) [32]

    формах гіпоксії виявили побічні ефекти у вигляді розвитку загальної і легеневої гіпертензії, езо-фагального спазму, підвищення в'язкості крові, тимчасового зниження серцевого викиду [27, 28].

    Разом з тим необхідно відзначити, що кількість публікацій про клінічні дослідження із застосуванням Гелен-полу дуже незначно, що не дає можливості зробити якісь висновки про його ефективність і безпеку.

    На рис. 2 показані оптимальні розміри частинок існуючих в даний час препаратів на основі модифікованого гемоглобіну.

    Одним з цікавих ефектів, що спостерігаються при внутрішньовенному введенні препаратів модифікованого гемоглобіну з поперечної зв'язком або полімеризованих, є розвиток вазо-констрикции зі значним збільшенням середнього артеріального тиску, що зберігається протягом декількох годин.

    Даний ефект пояснюють зв'язуванням оксиду азоту, вивільненням ендотеліну і сенсітіза-цією а-адреноблокатори. Як показав цілий ряд досліджень, препарати на основі гемоглобіну, пов'язуючи N0, можуть порушувати регіональну ауто-регуляцію кровотоку в більшості систем органів, зумовлюючи розвиток вазоконстрикції і ги-поперфузіі.

    При цьому зв'язування N0 також призводить до утворення різних нітросполук і метге-моглобіна [10, 29, 30]. У проведеному метааналізу було показано підвищення ризику розвитку інфаркту міокарда і смерті при використанні препаратів вільного гемоглобіну. Це, мабуть, обумовлено зв'язуванням N0, що є природним інгібітором тромбоцитарної агрегації і адгезії, що, в свою чергу, може призводити до гіперкоагуляції і сприяти формуванню тромбів [31]. З іншого боку, зазначений ефект препаратів на основі гемоглобіну забезпечує високий гемостатичний ефект, що важливо в разі кровотечі. Також виділяють гастроін-тестінальние побічні ефекти: нудоту, блювоту, діарею.

    В цілому гемоглобіновие кровозамінники, отримані з використанням діаспіріна (Б ^ нь) або полімеризовані глутаральдегідом або пиридоксальфосфатом (НВ0С-201; Ро1уНете), відносять до першого покоління. Малеімідполі-етиленгліколь - кон'югований гемоглобін (МР4 - Нето8рап), який відноситься до другого покоління. Порівняльні характеристики обох поколінь препаратів модифікованого гемоглобіну представлені в табл. 1.

    Необхідно відзначити, що вже більше 50 років тривають спроби створення кровозамінника на основі гемоглобіну, але ось що писав професор Г.Р. Іваницький: «Уже багато разів здавалося, що ось-ось буде створений газотранспортний гемоглобі-новий кровозамінник, але виникали нові проблеми, які відкидали дослідників на вихідні позиції» [1].

    Відчуваються мільйони років еволюції живої природи, що створила, на перший погляд, досить просту молекулу гемоглобіну і структурно нехитру еритроцитарної клітку, аналогів яким людству поки не вдається створити.

    Кровозамінники на основі перфторуглеродов. Більш перспективними для клінічної практики серед штучних кровозамінників з функцією перенесення кисню виявилися перфторорганіче-ські (ПЕРФТОРВУГЛЕЦЕВІ) з'єднання [1, 33]. Необхідно відзначити, що сам по собі фтор є самий реакційноздатні неметалл, який реагує з усіма елементами, крім інертних газів. Взаємодія фтору з багатьма речовинами переходить в горіння і вибух, приводячи до руйнування багатьох матеріалів, в зв'язку з чим в 1810 р А.Ампер і назвав його фтором: від грецького рhthoros - «руйнування», «псування» або «шкода».

    Зважаючи на вищесказане дивним є аномальна хімічна інертність перфторорга-нічних сполук (ПФОС). Хімічна інертність ПФОС і їх аномально висока здатність розчиняти значні кількості газів визначили їх роль в якості унікальних переносників кисню і вуглекислоти. Представляючи собою органічні сполуки, у яких всі атоми водню заміщені атомами фтору, перфторуглероди забезпечують фізичне, а не хімічна, як в молекулі гемоглобіну, розчинення газів завдяки тому, що вони являють собою рідини з властивостями, близькими до властивостей газів, оскільки в ПФОС міжмолекулярні взаємодії так само слабкі, як і в газах [34]. Причому розчинність кисню в ПФОС при постійній температурі підвищується прямо пропорційно тиску цього газу над розчином (закон Генрі).

    Перші спроби використання цієї властивості ПФОС в медичній практиці були зроблені в середині 1960-х рр. S.A. Howlett і співавт., L.C. Clark і F. Gollan, які застосували перфторбутілте-трагідрофуран для дизельні і перфузії ізольованих органів тварин. R.P. Geyer і співавт. (1968) здійснили повну заміну крові щурів емульсією перфтортрібутіламіна, використовуючи

    ^ т

    в якості емульгатора плюронік F-68 (сополімер поліоксиетилену і поліоксипропілен). В результаті тварини жили на протязі 5-6 годин в атмосфері 100% кисню, зберігаючи всі життєві функції. Смерть тварин наступала внаслідок пошкодження легенів. У 1975 р ті ж автори після повної заміни циркулюючої крові на емульсію ПФОС отримали виживання всіх тварин, поміщених в умови смертельної концентрації чадного газу [35].

    Таким чином, відкриття перфторорганіче-ських з'єднань дозволило підійти нетрадиційним шляхом до створення газотранспортних середовищ, придатних для медико-біологічного застосування. І вже в 1979 р японською фірмою Green Cross Corporation був створений і випущений перший кровозамінник з газотранспортною функцією на основі ПФОС - Fluosol-DA, який почали широко застосовувати в клініках Японії. В цьому ж році препарат був вперше застосований в США. До кінці 1983 р число пацієнтів, яким ввели кровозамінник, перевищила 500 осіб [31]. В подальшому в США був створений цілий ряд препаратів на основі ПФОС - Oxygent, LiquiVent, Oxyfluor. Аналогічні розробки велися також в Китаї, які завершилися створенням препарату Emulsion 11.

    Паралельно проводилися дослідження ПФОС в Радянському Союзі. Засновником радянської школи фторорганічні хімії є І.Л. Кнунянц (1906-1990). Використання ПФОС в біологічному експерименті, а потім і в клініці пов'язане з ім'ям яскравого вченого і блискучого анестезіолога-реаніматолога Фелікса Федоровича Белоярцева (1941-1985). Так, в 1975 р в НДІ серцево-судинної хірургії ім. А.Н. Бакулєва професор Ф.Ф. Белоярцев вперше в країні виконав роботи по тривалій позалегеневий оксигенації з використанням фторуглеродних оксигенаторів і по заміні газового середовища в легких на рідкий перфторвуглеців (так звана рідинна вентиляція легенів).

    У 1979 р Ф.Ф. Белоярцев перейшов в Інститут біофізики АН СРСР, очолюваний його беззмінним директором, чл.-кор. РАН, професором Г.Р. Іва-барона. Ними була ініційована крупномасштаб-

    Таблиця 1. Фізико-хімічні властивості крові першого і другого поколінь кровозамінників

    на основі гемоглобіну [29]

    Характеристики Кров Кровозамінники на основі модифікованого гемоглобіну 1-го покоління Кровозамінники на основі модифікованого гемоглобіну 2-го покоління

    Афінність до О2 (Р50), мм рт.ст. 26 ~ 28 ~ 5-10

    Концентрація гемоглобіну, г / л 130-150 ~ 100-150 ~ 40

    В'язкість, пор. ~ 5-10 ~ 1 ~ 2,5-4

    Тривалість зберігання 45 днів при 4 ° С 1-3 роки при 21 ° С > 1 року

    Онкотичноготиск, мм рт.ст. 25 25 50

    Молекулярна маса, кД - Від 32 до > 500 ~ 100

    Час напіввиведення у внутрішньо-судинному просторі 31 день - нативная кров; 24-48 годин - донорська кров ~ 18-24 години 43 години

    ная вітчизняна науково-дослідницька програма «Перфторвуглеці в біології та медицині» (1980-1985 рр.), реалізація якої привела до створення препарату для клінічного застосування на основі емульсії ПФОС - перфторана.

    Препарат пройшов важкий шлях до початку свого застосування в практичній медицині. З 1996 р МОЗ РФ дозволив його промисловий випуск і широке клінічне використання. З 1999 р він був допущений Державним фармакологічним центром МОЗ України для клінічного застосування в Україні.

    В Україні пріоритетні наукові дослідження використання перфторану при критичних станах були виконані групою вчених під керівництвом чл.-кор. НАН і НАМН України проф. Л.В. Усенко починаючи з 1983 р В експерименті на тварин (Клігуненко Е.Н., Доронін А.Г., Залевський В.С., Талдикін П.І., Новиков А.І.) було обґрунтовано доцільність застосування препарату при важкої черепно мозковій травмі та гострої крововтрати.

    На підставі дозволу Фармкомітету СРСР в 1985 р була проведена II фаза клінічних випробувань перфторану, в якій брала участь наша клініка. Надалі вже в Україні наша клініка продовжила дослідження перфторана при цілому ряді критичних станів згідно науково-дослідних робіт МОЗ України: «Розробка технології використання негемоглобіно-вого переносника кисню - перфторану - при критичних станах в умовах експерименту і клініки» (1993-1996 рр. ), «Дослідження ефективності і переносимості препарату« Перфторан »(1997 г.). В результаті цих досліджень були розроблені технології застосування перфторану у хворих з тяжкою черепно-мозковою травмою, при крововтраті, гострому інфаркті міокарда, постреанимационной хвороби, опіковому шоці.

    У 1998 р група російських вчених була відзначена премією Уряду РФ в галузі науки і техніки «За створення перфторуглеродних середовищ для управління життєдіяльністю клітин, органів і організму», серед лауреатів відзначено внесок і українських вчених (Усенко Л.В.). Знаком «Золотий перфторан» була відзначена проф. Е.Н. Клігуненко.

    У 2001 р Всесвітня організація охорони здоров'я запровадила перфторан в міжнародну анатомо-клініко-хімічну класифікацію (АТС) в розділ «Кровозамінники та інфузійні розчини» під рубрикою ВО05А А03. Перфторан досі залишається єдиним кровозамінником з газотранспортною функцією, дозволеним до застосування в широкій клінічній практиці.

    Перфторан є 10% субмікронних перфторуглеродних емульсію з функцією перенесення кисню. Основою газотранспорту в перфтораном є два перфторвуглецю - пер-фтордекалін і перфторметілціклогексілпіпері-дин в співвідношенні 2: 1. проксанол, включений до складу перфторану як стабілізатор емуль-

    ці ПФОС, в свою чергу, має низку позитивних біологічних ефектів у вигляді поліпшення мікроциркуляції, збільшення плинності крові, за рахунок взаємодії з гідрофобними ділянками мембрани білків можна зупинити пригнічує кальцієвий струм кардіоміоцитів, що запобігає пошкодженню міокарда при критичних станах [35].

    Все вищезгадане обумовлює полифункциональное дію перфторану:

    - збільшення кіслородотранспортной функції крові;

    - поліпшення газообміну і метаболізму на рівні тканин;

    - поліпшення реологічних властивостей крові і мікроциркуляції;

    - відновлення центральної та периферичної гемодинаміки;

    - кардіо- та нейропротектівний ефект, в тому числі за рахунок стабілізації мембран;

    - сорбційні і діуретичні властивості;

    - протинабрякову дію;

    - дозозависимое іммунопротектівное дію;

    - блокаду повільних кальцієвих струмів;

    - антиаритмічну дію за рахунок активації енергетичного обміну [36].

    Необхідно відзначити, що киснева ємність перфторана в порівнянні з гемоглобіном еритроцитів значно нижче, а його газотранспортні властивості, як показали численні дослідження, реалізуються за рахунок наступних ефектів перфторана:

    - на порядок вищою швидкості насичення і віддачі кисню, ніж у гемоглобіну, що міститься в еритроцитах (так, у гемоглобіну ця реакція при рН 6,8 і ^ 25 ° С протікає за 200-250 мс, в той же час у ПФОС - всього за 14-26 мс);

    - прискорення оксигенації і деоксигенації в суміші «кров - емульсія ПФОС»;

    - величезною дифузійної поверхні субмікронних частинок емульсії, яка бере участь в газообміні: так, сумарна поверхня газообміну у перфторана становить 847 м2 / 100 мл в порівнянні з 70 м2 / 100 мл у еритроцитів;

    - естафетного механізму передачі кисню між еритроцитами і частинками емульсії ПФОС, своєрідною ролі демпфера в результаті утворення додаткової ємності газів крові в плазмі, що створює підпір для кисню при його споживанні;

    - з частинок ПФОС в кровотоці утворюються канали типу перлинних ниток, провідність кисню за якими в 20-25 разів вище, ніж по навколишньому їх плазмі. ПФОС збільшують резервні можливості транспорту газів кров'ю за рахунок додаткового процесу полегшеної дифузії або збільшення масопереносу кисню на етапі «еритроцити - плазма - тканини» і вуглекислоти в протилежному напрямку. Таким чином, забезпечується формування кіслородотранс-кравця конвеєра, учасниками якого є частки емульсії ПФОС і еритроцити;

    m

    - субмікронний розмір часток емульсії пер-фторана дозволяє їм проникати в ті ділянки, куди не може проникати еритроцит, розміри якого в 70-100 разів більше. Це збільшує корисну площу капілярного масопереносу і забезпечує постачання киснем тканин з недостатнім кровообігом (рис. 3);

    - за рахунок зменшення в'язкості крові і підвищення деформованості еритроцитів [36-44].

    Вищенаведене обумовлює збільшення масопереносу газів крові. Період напіввиведення емульсії перфторуглеродов з кровотоку становить 20-30 годин. Період напіввиведення з кровотоку поверхнево-активної речовини (ПАР) проксанол-268 становить близько 6 годин. Він виводиться в незміненому вигляді в основному через легені (93%), мала частина - через шкіру, з печінки з жовчю, близько 1% - за допомогою екзоцитозу. Тимчасово 20-30% перфторуглеродов акумулюються макрофагами. ПАР виводиться через нирки.

    До теперішнього часу накопичений великий клінічний досвід застосування перфторану при гострій крововтраті і геморагічному шоці, черепно-мозковій травмі, постреанимационной хвороби, гострому інфаркті міокарда, септичному шоці, гострих отруєннях, жирової емболії в якості компонента кардіоплегії при кардіохірургіче-ських втручаннях, судинної хірургії і трансплантології [45-52].

    Залежно від виду і тяжкості критичного стану визначені оптимальні, мінімально ефективні і гранично допустимі дози препарату: мінімально ефективна доза - 2-3 мл / кг маси тіла; оптимальна доза - 5-7 мл / кг маси тіла; гранично допустима доза - 30 мл / кг маси тіла.

    Перфторан зберігається в замороженому стані при 1 ° від -4 до -18 ° С протягом 3 років. У розморожених вигляді при температурі +4 ° С - протягом 2 тижнів. Допускається 3-кратна розморожування / заморожування препарату без істотної зміни середнього розміру частини емульсії.

    Накопичений досвід використання перфторану в комплексі інтенсивної терапії різних критичних станів, освітлений в зарубіжній і вітчизняній літературі, наш багаторічний власний досвід свідчать про його високому клінічному ефекті.

    Перфторан має значні переваги в порівнянні з донорською кров'ю при наданні ур-гентной і планової допомоги пацієнтам з рідкісними групами крові або у випадках складнощів при підборі донорської крові, при відмові від переливання крові з релігійних чи інших міркувань, відкриває нові можливості в самих різних областях хірургії , інтенсивної терапії, а також в умовах військової медицини і медицини катастроф.

    Молекулярно-біологічні, клітинні та на-нотехнологіі. Найбільш перспективним на сучасному етапі напрямком досліджень по про-

    Блема, що стосується штучної крові, є використання методів клітинної та молекулярної біології. Так, в США (Advanced Cell Technologies) в 2008 р були отримані повноцінно функціонують еритроцити з ембріональних стовбурових клітин [4]. Джерелами стовбурових клітин є періфeріческая кров у дорослих, кордова (Пупо-винна) кров, плюрипотентні клітини, які можуть бути використані в якості попередників для культивування in vitro дифференцирующихся в функціонально активні еритроцити [53]. Так, французькими дослідниками з Університету П'єра і Марії Кюрі (Macropharma) була доведена можливість трансфузии еритроцитів, вирощених із стовбурових клітин in vitro. Авторам вдалося диференціювати стовбурові клітини CD34 + людини-донора в еритроцити, після чого були отримані мільярди однорідних еритроцитів. Були продемонстровані нормальні параметри деформування отриманих еритроцитів, аффинитета гемоглобіну і антигенної експресії. Дані еритроцити, введені в кровоносне русло особі, яке було донором стовбурових клітин, зберігали свою життєздатність і газотранспортні властивості (94-99% протягом перших 5 діб і 41-63% на 26-у добу), що є близьким до періоду напіввиведення трансфузірованних нативних еритроцитів. Проводиться цілий ряд досліджень в даному напрямку в різних наукових центрах [53].

    В Японії розробляється штучна кров, яка на відміну від алогенних крові не має груповий і резус-приналежності і виключає ризик інфікування вірусами. Замість гемоглобіну був використаний модифікований альбумін, при цьому з метою надання йому властивостей, що забезпечують транспорт кисню, до нього був приєднаний гем - железосодержащий фрагмент гемоглобіну. Препарат отримав назву «гемаль-бумін». Даний препарат має тривалий термін зберігання [5].

    Малюнок 3. Порівняльні розміри еритроцита і частинок кровозамінників на основі модифікованого гемоглобіну і перфторуглеродов

    Малюнок 4. Структура і виконувані функції молекулярного нанотехнологічного пристрої

    респіроціт [7]

    Найбільш футуристичний підходом є використання нанотехнологій, і зокрема розробка молекулярних газотранспортних пристроїв - так званих респіроцітов (рис. 4). Респіроціти є ротори, кожен з яких має ділянку зв'язування у вигляді кишень, який по колу поперемінно контактує з плазмою крові і внутрішньої камерою при обертанні диска, селективно пов'язуючи певні молекули при контакті з плазмою. Після того як сайт зв'язування обертається, пов'язані молекули примусово викидаються назовні, і таким чином передбачається реалізація газообміну. При цьому ротори повинні бути повністю оборотними, щоб вони могли бути використані для зв'язування або віддачі газу в залежності від напрямку обертання ротора. Передбачається, що дані наноустройства після досягнення терапевтичних цілей повинні бути вилучені з системного кровотоку [7].

    Зазначені наномедіцінскіе пристрої, які функціонують в якості штучних еритроцитів, виконуючи газотранспортні функції, можуть доставити в 236 разів більше кисню до тканин в одиниці об'єму, ніж нативні еритроцити, а також мають аналогічне перевагу в транспорті вуглекислоти. Передбачається, що респіроціт повинен бути виготовлений з алмазоподібного матеріалу, використовувати різні хімічні і теплові датчики тиску, при цьому він зможе функціонувати практично нескінченно на відміну від еритроцитів, що мають природну тривалість життя в межах 4 місяців [7]. Дані нанотехнології в майбутньому зможуть вирішити цілий ряд проблем в лікуванні критичних станів.

    Сучасний стан проблеми створення та дослідження кровозамінників з газотранспортною функцією дозволяє зробити висновок про те, що в даний час дана група препаратів так і залишається досі не реалізованим потенціалом, оскільки вони не є в буквальному сенсі слова кровозамінників. Існуючі поодинокі препарати з газотранспортною функцією, які були допущені до клінічного використання, не здатні повністю замінити функцію крові і не дозволяють відмовитися від донорських еритроцитів, однак при цьому вони позво-

    ляють виграти дорогоцінний час, вносячи вирішальний внесок у справу порятунку пацієнтів в критичних станах, і спонукати до подальшої розробки більш сучасних кровозамінників.

    На наше глибоке переконання, дані інфу-Зіон середовища, що моделюють найголовнішу - киснево-транспортну функцію крові, в майбутньому займуть гідне місце серед різних методів, альтернативних застосування донорської крові.

    Список літератури

    1. Іваницький Г.Р. Донорська кров і її альтернативи // перфторорганічних з'єднання в біології та медицині. - Пущино, 1999. - С. 5-20.

    2. Усенко Л.В., Шифрін Г.А. Інтенсивна терапія при крововтраті. - 2-е изд., Исправ. і доп. - К .: Здоров'я, 1995. - 235 с.

    3. Софронов Г.А., Селіванов Е.А., Ханевіч М.Д. Стратегія пошуку штучних замінників крові // Фізіологічно активні речовини на основі перфторуглеродов в експериментальній і клінічній медицині. - СПб., 1999. - С. 78-85.

    4. Lu SJ, Feng Q., Park JS, Vida L., Lee B.-S., Straus-bauch M., Wettstein PJ, Honig GR., Lanza R .. Biologic properties and enucleation of red blood cells from human embryonic stem cells // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 4475-4484. doi: 10.1182 / blood-2008-05-157198.

    5. Mozzarelli A., Bettati S. ^ ds.) Chemistry and Biochemistry of Oxygen Therapeutics: From Transfusion to Artificial Blood. - Wiley, 2011. - 466p.

    6. AzumaH., FujiharaM., SakaiH. Biocompatibility ofHbV: Liposome - encapsulated hemoglobin molecules - liposome effects on immune function // J. Funct. Biomater. - 2017. - Vol. 8, № 24. - Р. 1-8. doi: 10.3390 / jfb8030024.

    7. Freitas R.A. Exploratory Design in MedicalNanotechnolo-gy: A Mechanical Artificial Red Cell // Artificial Cells, Blood Substitutes, andImmobil. Biotech. - 1998. - Vol. 26. - P. 411-430.

    8. Mulder A.G., Steggerda F.R .. Mammalian life without red blood corpuscles // Science. - 1933. - Vol. 78. - P. 106-107.

    9. Amberson W.R., Jennings J.J., Rhode C.M. Clinical experience with haemoglobin - saline solution // J. Appl. Physiol. - 1949. - Vol. 1. - P. 469-489.

    10. Шевченко Н.В., Худяков С.Н., Зирянов А.А., Пирен-ков Д.А. Характеристика переносників кисню в сучасних замінниках крові // Казанський медичний журнал. - 2012. - № 2. - С. 398-400.

    11. Winslow R..M. Current status of oxygen carriers ( 'blood substitutes): 2006 // Vox Sang. - 2006. - Vol. 91, № 2. - Р. 102-10.

    12. Mozzarelli A., Ronda L, Faggiano S. et al. Haemoglobin-based oxygen carriers: research and reality towards an alternative to blood transfusions // Blood Transfus. - 2010. - Vol. 8 (Suppl. 3). - P. 59-68. doi: 10.2450 / 2010.010S; doi: 10.2450 / 2010.010S.

    13. Toma VA, Farcas AD, Roman I., Sevastre B., HathaziD., Scurtu F., Damian G., Silaghi-Dumitrescu R. Comparative in vivo effects ofHemoglobin-Based Oxygen Carriers (HBOC) with varying prooxidant and physiological reactivity // PLOS ONE. - 2016, April20. - P. 1-16. doi: 10.1371 / journal.pone.0153909.

    14. Van Hemelrijck J., Levien LJ, Veeckman L., Pitman A., Zafirelis Z, Standl T. A safety and efficacy evaluation of hemoglobin-based oxygen carrier HBOC-201 in a randomized, multicenter red blood cell controlled trial in noncardiac surgery patients // Anesth. Analg. - 2014. - Vol. 119 (4). - Р. 766-776. doi: 10.1213 / ANE.0000000000000305.

    15. Jahr J.S., Moallempour M., Lim J.C. HBOC-201, hemoglobin glutamer-250 (bovine), Hemopure (Biopure Corporation) // Expert Opin. Biol. Ther. - 2008. - Vol. 8. - Р. 1425-1433.

    16. Жібурт Є.Б., Шестаков Е.А Гемопюр - кровозамінник на основі гемоглобіну // Вісник Національного медико-хірургічного центру ім. Н.І. Пирогова. - 2012. - Т. 7, № 2. - С. 74-81.

    17. Радянський кровозамінник знову почнуть виробляти в Росії. Режим доступу: https://vademec.org.ua/article/ golubuyu krov kotoruyu planiruetsya ispolzovat pri pensadke golovy-nachnutproizvodit v rossii 16 Мая 2016.

    18. Hughes G.S., Francome S.F., Antal E.J. et al. Hemoglobin effects et a novel hemoglobin-based oxygen carrier is normal male and female subjects // J. Lab. Clin. - 1995. - Vol. 126. - Р. 444-451.

    19. Chen J.Y., Scerbo M., Kramer G. A review of blood substitutes: examining the history, clinical trial results, and ethics of hemoglobin-based oxygen carriers // Clinics. - 2009. - Vol. 64 (8). - P. 803-813. doi: 10.1590 / S1807-59322009000800016.

    20. Levien L.J. South Africa: clinical experience with Hemopure // ISBTScience Series. - 2006. - Vol. 1 - Р. 167-173.

    21. Vandegriff K.D., Malavalli A., Wooldridge J., Loh-man J., Winslow R.M. MP4, a new nonvasoactive PEG-Hb conjugate // Transfusion. - 2003. - Vol. 43 (4). - P. 509-516. doi: 10.1046 / j.1537-2995.2003.00341.x.

    22. Young M.A., Riddez L., Kjellstrom B.T., Bursell J., Winslow F., Lohman J. MalPEG-hemoglobin (MP4) improves hemodynamics, acid-base status, and survival after uncontrolled hemorrhage in anesthetized swine // Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 33, № 8. - P. 1794-1804. doi: 10.1097 / 01. CCM.0000172648.55309.13.

    23. Барон Ж. Ф., Аттель Н., Сірье Д. Розчин гемоглобіну: мрія чи реальність? // Актуальні проблеми анестезіології та реаніматології. Освіжаючий курс лекцій. - Архангельськ, 1997. - С. 63-67.

    24. Varnado C.L., Mollan T.L., Birukou I. Development of Recombinant Hemoglobin-Based Oxygen Carriers // Antioxid. Redox Signal. - 2013. - Vol. 18. - P. 2314-2328.

    25. Rousselot M., Delpy E., Drieu La Rochelle C. et al. Are-nicola marina extracellular hemoglobin: a new promising blood substitute // Biotechnol. J. - 2006. - Vol. 1, № 3. - P. 333-345.

    26. Малахов С.Ф., Костюченко А.Л. Клінічне застосування нового кіслородопереносящего кровозамінника // Нове в анестезії та реанімації. Матеріали першої річної конференції Ленінградського суспільства анестезіологів і реаніматологів. - Л., 1972. - С. 32-34.

    27. Селіванов Е.А., Бистрова І.М., Ханевіч М.Д., Па-Рашин М.Є. Експериментальне та клінічне вивчення кровозамінника - переносника кисню на основі модифікованого гемоглобіну // Фізіологічно активні речовини на основі перфторуглеродов у військовій медицині. - СПб, 1997. - С. 95-96.

    ^ m

    28. Корік В.Є., Коновалов С.В., Афонова В.А., Крику-хін Ю.С. Вплив геленпола на газотранспортну функцію крові // Фізіологічно активні речовини на основі перфторуглеродов в експериментальній і клінічній медицині. - СПб, 2001. - С. 27-28.

    29. Yu B, Bloch K.D., Zapol W.M. Hemoglobin Based Red Blood Cell Substitutes and Nitric Oxide // Trends Cardiovasc. Med. - 2009. - Vol. 19, № 3. - Р. 103-10) 7. doi: 10.1016 / j. tcm.2009.06.004.

    30. Elmer J., Alam H.B., Wilcox S.R. Hemoglobin-based oxygen carriers for hemorrhagic shock // Resuscitation. - 2012. -Vol. 83. - P. 285-292. doi: 10.1016 / j.resuscitation.2011.09.020.

    31. Natanson C., Kern S.J., Lurie P. et al. Cell-free hemoglobin-based blood substitutes and risk of myocardial infarction and death: a meta-analysis // JAMA. - 2008. - Vol. 29. - P. 23042312. doi: 10.1001 / jama.300.11.1295-a.

    32. Sakai H., Sou K, Horinouchi H., Kobayashi K, Tsu-chida E. Haemoglobin - vesicles as artificial oxygen carriers: present situation and future visions // Intern. Med. - 2007. -Vol. 263. - P. 4-15. doi: 10.1111 / j.1365-2796.2007.01893.

    33. Маєвський Є.І. Про патентування деяких проблемах впровадження наукоємних продуктів на прикладі історії препарату пер-фторан / Г.Р. Іваницький, Є.Б. Жібурт, Є.І. Маєвський (ред.) // перфторуглеродних з'єднання в біології та медицині. - Пущино, 2004. - C. 32-48.

    34. Іваницький Г.Р., Белоярцев Ф.Ф. Про розвиток фундаментальних і прикладних досліджень з проблеми «Перфторвуглеці в біології та медицині в СРСР // Медико-біологічні аспекти застосування емульсій перфторуглеродов. - Пущино, 1983. - C. 3-38.

    35. Усенко Л.В., Клігуненко Е.Н., Криштафор A.A., Царьов А.В. Перфторуглеродних з'єднання в біології та медицині. Частина 1. Клінічна фармакологія перфторорганічних з'єднань // Укр. мед. часопис. - 2000. - № 3. - C. 56-61.

    36. Мороз В.В., Кірсанова А.К, Новодержкин І.С. та ін. мембранопротекторну дію перфторану на еритроцити при гострій крововтраті // Загальна реаніматологія. - 2011. - № 1. - С. 5-9.

    37. Мороз В.В. Основні напрямки дослідження перфторуглеродов в біології та медицині // Реаніматологія та інтенсивна терапія. - 1997. - № 1. - С. 19-27.

    38. Кокозей Ю.М., Кобринський Е.М., Фрейдин A.A., Исламов Б.І., Маєвський Е.И, Белоярцев Ф.Ф., Іваницький Г.Р. Дія газопереносящей емульсії перфторуглеродов на міокард (іонний транспорт, скорочувальна активність і чутливість до медіаторів) // ДАН СРСР. -1983. - № 2. - С. 459-461.

    39. Воробйов С.І., Іваницький Г.Р., ладнав Ю.В., Образцов В.В., Скліфас А.Н., Пономарчук В.В., Онищенко Н.А. Модифікація мембран клітин перфторвуглеродами як можливий механізм зменшення ступеня ішемічного пошкодження міокарда // ДАН СРСР. - 1988. - № 1. -С. 228-230.

    40. Кузнєцова І.М., Гербут К.А., Лягушкіно Л.В. Зміни масопереносу газів крові в умовах гіпоксії при інфузії емульсії перфторуглеродов // Фізіологічний журнал СРСР. - 1986. - № 2. - С. 231-238.

    41. Воробйов С.І. Перфторан: плазмозамінник з газотранспортною функцією. - Пущино: ПНЦ-РАН, 1996. -48 з.

    42. Зарицький А.Р., Кузнєцова І.М., Переведенцева Є.В., Фок М.В. Вплив емульсій перфторуглеродов на швидкість оксигенації і деоксигенації крові // Журнал фізичної хімії. - 1993. - № 3. - С. 591-594.

    43. Perevedentseva E.V., Zaritskiy A.R., Fok M.V, Kuz-netsova I.N. Perfluorocarbon emulsion increase transfer of oxygen

    in plasma from erythrocyte to tissue // Art Cells, Blood Subs. and Immob. Boitech. - 1998. - Vol. 262. - P. 223-229.

    44. Усенко Л.В., Е.Н. Клігуненко, Ф.Ф. Белоярцев Наш досвід застосування негемоглобінових кіслородонесущіх кровозамінників при гострій нейротравми // Матеріали VI науч. конф. анестезіологів-реаніматологів. - Кустанай, 1986. - Частина II. - C. 101-103.

    45. Усенко Л.В., Клігуненко Е.Н. Досвід застосування пер-фторана при важкої черепно-мозкової травми та постасі-століческом синдромі // Перфторвуглеці і медицина. - Новосибірськ, 1990. - C. 126-130.

    46. ​​Усенко Л.В., Естрт А.О., Перцева Т.О., Черкасова О.Г. Гемопротекторш ЕФЕКТ перфторану у хворого на го-стрий тфаркт мюкарда // Медічш перспективи. - 1996. - № 1. - С. 21-27.

    47. Усенко Л.В., Криштафор А.А. Перфторан в профілактиці постгіпоксичної енцефалопатії // Перфторор-ганическое з'єднання в біології та медицині. - Пущино, 1999. - C. 76-87.

    48. Усенко Л.В., Клігуненко Е.Н., Криштафор A.A., Царьов А.В. Перфторуглеродних з'єднання в біології та медицині. Частина 2. перфторуглеродних з'єднання і емульсії в хірургії // Укр. мед. часопис. - 2000. - № 6. - C. 27-33.

    49. Усенко Л.В., Болтянский С.В. Просунута гостра нормоволемічна гемодилюция з використанням пров-

    фторана у хворих похилого віку при абдомінальних операціях // Г.Р. Іваницький, Є.Б. Жібурт, Є.І. Маєвський (ред.). Перфторуглеродних з'єднання в біології та медицині. - Пущино, 2004. - C. 60-64.

    50. Мороз В.В., Крилов Н.Л., Іваницький Г.Р. Застосування перфторану в клінічній медицині // Анестезіологія і реаніматологія. - 1995. - № 6. - С. 12-17.

    51. Мороз В.В., Крилов Н.Л. Колись спірні, але сьогодні вирішені, питання застосування перфторану в клініці // перфторорганічних з'єднання в біології та медицині. - Пущино, 1999. - C. 25-32.

    52. Богданова Л.А., Маєвський Є.І., Іваницький Г.Р., Пушкін С.Ю., Аксьонова О.Г. Короткий огляд застосування перфторану в клініці // Г.Р. Іваницький, Є.Б. Жібурт, Є.І. Маєвський (ред.). Перфторуглеродних з'єднання в біології та медицині. - Пущино, 2004. - C. 18-32.

    53. Trakarnsanga K .., Griffiths RE, Wilson MS, Blair A., ​​Satchwell TJ, Meinders M., Cogan N., Kupzig S., Kurita R., Nakamura Y., Toye AM, Anstee DJ, Frayne J. An immortalized adult human erythroid line facilitates sustainable and scalable generation of functional red cells // Nature communications. - 14Mar 2017. - Vol. 8: 14750. - P. 1-7. doi: 10.1038 / ncomms14750.

    Отримано 01.12.2017 |

    Усенко Л.В., Царьов О.В.

    ДЗ «Днпропетровсьш MeAmma aкaдемiя МОЗ Приборкай», м. ДНПРО, УкрaIнa

    Крoвoзaмiннікі з гaзoтрaнcnoртнoю функщею: нaдii i рeaлii

    Резюме. Робота Присвячую Сучасний стану проблеми создания та клшчного использование кровозамшніив iз газотранспортною функщею. Описано технолопчш напрямки розробок кровозамшніив iз газотранспортною функщею. Здшснено аналiз проведених дослщжень кровозамшніив на основi модіфшованого гемоглоб ^, перфторвуглещв, а такоже использование молекулярних, кліінніх i нанотехнологш. Надано досвщ широкого кль

    шчного! застосування кровозамшніка з газотранспортною функщею на основi перфторвуглещв. Продемонструє-ваш потенцшш Преимущества использование кровозамшніив iз газотранспортною функщею порiвняно з алогенних кров'ю.

    K ™ 40BI слова: кровозамшнікі; препарати модіфшо-ваного гемоглоб ^; перфтороргашчш сполуки; перфторан; штенсівна терапiя

    L.V. Usenko, A.V. Tsarev

    State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine Blood substitutes with gas transport function: hope and realities

    Abstract. The work deals with the current state of the problem of creation and clinical use of blood substitutes with gas transport function. Blood shortage is an important healthcare problem globally anticipated to become more problematic as people live longer and donor numbers reduces. So, there is a need for an alternative red cell product. The technological directions for the development of blood substitutes with gas transport function are described. The analysis of conducted researches of blood substitutes on the basis of modified hemoglobin, perfluo-rocarbons, as well as the use of molecular, cellular and nano-technologies was carried out. The term "blood substitute" does not accurately describe the current candidate products because they typically have only two limited functions: carrying and delivering oxygen and augmenting blood volume. Although no single product can yet imitate all the properties of the blood, substantial progress has been made, especially in the development of hemoglobin based oxygen carriers. The perfluorocar-bons are synthetic cyclic or linear hydrocarbons occasionally containing oxygen or nitrogen atoms, and the hydrogen atoms are replaced by fluorine atoms in them. They easily solubilize and release gases without interacting with them. The quantity of gas dissolved is linearly related to its partial pressure. The article presents the results of experimental study and clinical use

    (1984-2010) of perftorane in acute hemorrhage and hemorrhagic shock, traumatic brain injury, postresuscitation disease, acute myocardial infarction, septic shock, acute poisoning, fat embolism, as a component of cardioplegia under cardiosurgi-cal interventions, vascular surgery and transplantology. Potential advantages of the use of blood substitutes with gas transport function as compared to allogeneic blood are demonstrated. The current state of the problem of creating and studying blood substitutes with gas transport function allows us to conclude that at present this group of drugs remains a potential that has not yet been realized, since they are not literally blood substitutes. Existing single drugs with gas transport function that have been used clinically can not completely replace the blood function and do not allow to stop using donor red blood cells, but they allow you to gain precious time, making a decisive contribution to saving patients in critical conditions and to encourage further development of more modern blood substitutes. We are deeply convinced that these blood substitutes, which model the most important oxygen transfer function of the blood, will take a worthy place in the future among various methods that is an alternative to the use of donor blood.

    Keywords: blood substitutes; hemoglobin-based oxygen carriers; perfluororganic compounds; perftorane; intensive care


    Ключові слова: кровозамінників / ПРЕПАРАТИ МОДИФІКОВАНОГО ГЕМОГЛОБІНУ / перфторорганічних З'ЄДНАННЯ / пЕРФТОРАНУ / ІНТЕНСИВНА ТЕРАПІЯ / КРОВОЗАМіННІКІ / ПРЕПАРАТИ МОДІФіКОВАНОГО ГЕМОГЛОБіНУ / ПЕРФТОРОРГАНіЧНі Сполука / інтенсивна терапія / BLOOD SUBSTITUTES / HEMOGLOBIN-BASED OXYGEN CARRIERS / PERFLUORORGANIC COMPOUNDS / PERFTORANE / INTENSIVE CARE

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити