Область наук:

  • ветеринарні науки

  • Рік видавництва: 2012


    Журнал: JSAP / Російське видання


    Наукова стаття на тему 'Крайове висічення мягкотканних сарком у собак з наступною променевою терапією'

    Текст наукової роботи на тему «Крайове висічення мягкотканних сарком у собак з наступною променевою терапією»

    ?ОРИГІНАЛЬНА СТАТТЯ

    Крайове висічення мягкотканних сарком у собак з наступною променевою терапією

    Цілі: оцінити результат в групі собак, які отримували променеву терапію після крайового висічення мягкотканних сарком кінцівок для оцінки параметрів прогностичної значимості.

    Метод: для дослідження вибирали тварин, які перенесли крайове висічення м'якотканинних саркоми кінцівки і подальшу променеву терапію. Променева терапія проводилася Фракціоновані в 4 сеанси раз в тиждень по 8-9 Грей за допомогою установки 4 мВ. Визначали час до місцевого рецидиву. Оцінювали значення ступеня злоякісності пухлини, розміру, числа хірургічних втручань, що проводив операцію хірурга і часу, що пройшов від останньої операції до променевої терапії, як прогностичних показників.

    Результати. У дослідження було включено 56 випадків. Незначні хірургічні ускладнення розвинулися у чотирьох тварин (7%). Місцевий рецидив розвинувся у 10 собак (18%). 14 собак померли з причин, пов'язаних з пухлиною (25%). За допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса було показано, що час від операції до початку променевої терапії є єдиним-

    ВСТУП

    М'якотканні саркоми - неоднорідна група пухлин, що походять з мезенхимной тканини і володіють подібними клінічними і біологічними властивостями. Зазвичай такі пухлини укладені в псевдокапсулу, що складається з здавлених пухлинних клітин з нечітко вираженою гістологічної кордоном [7, 16]. М'якотканні саркоми часто зустрічаються у собак, складаючи приблизно 20% усіх злоякісних пухлин у тварин даного виду в Великобританії [6]. Рекомендованим способом лікування не встигли метаста-зировать мягкотканних сарком є ​​повне хірургічне видалення із захопленням навколишніх здорових тканин [7, 16]. Показано, що відсутність пухлинних клітин на кордоні зрізу є прогностичним показником відсутності рецидиву; для повного видалення пухлинної тканини рекомендується захоплювати 2-3 см здорових оточуючих тканин [3, 13, 18]. Якщо пухлина прилягає до м'яза або фасції, слід розглянути можливість видалення цих тканин на достатню глибину. Однак широка і агресивна резекція може виявитися складним завданням для хірурга, особливо тому, що саркоми часто розвиваються в місцях з обмеженою площею шкіри або можливостями ре-

    вим прогностичним показником рецидиву пухлини (Р = 0,039); ставлення ризиків 8,63. При відстроченні променевої терапії понад чотири тижні результат виявився краще. У трьох собак розвинулися серйозні, але не становлять загрозу для життя місцеві ускладнення: розбіжність шва, самот-равмірованіе і остеонекроз нижележащей кістки.

    Клінічна значимість: крайове висічення з подальшою фракционированной променевою терапією з невеликим числом сеансів - доцільний метод лікування м'якотканинних сарком у собак, що забезпечує хороший довготривалий клінічний результат і низьку захворюваність.

    J.L. Demetriou, M.J. Brearley, F. Constantino-Casas,

    C. Addington and J. Dobson

    Journal of Small Animal Practice (2012) 53, 174-181 DOI: 10.1111 / j.1748-5827.2012.01186.x Прийнято: 30 лютого 2012

    Клініка Королівської ветеринарної школи, факультет ветеринарної медицини, Кембриджський університет, Madingley Road, Кембридж, Кембриджшир CB3 0ES

    конструкції, наприклад на кінцівках [1, 19]. Хоча в таких випадках альтернативним методом лікування вважається ампутація, часто кінцівку зберігають за бажанням власника або розсуд лікуючого лікаря, або ампутація не підходить даному конкретному тварині Як результат, ряд дослідників звернулися до інших можливостей лікування, що забезпечує результат, який можна порівняти з результатом радикального висічення, але зводить до мінімуму захворюваність, пов'язану з хірургічним втручанням. Приклади вивчених методів лікування включають комбінацію хірургічного видалення з хіміотерапією, з променевою терапією, а також повторне висічення рубця для місцевого і системного контролю пухлини [2, 8, 10, 17, 21, 23]. Хіміотерапія для лікування м'якотканинних сарком як самостійний метод або в поєднанні з хірургічним втручанням має обмежене клінічне застосування [10, 21]. Однак дослідження показали можливість успішного застосування післяопераційної променевої терапії у випадках, коли повне видалення пухлини неможливо: повідомляється, що виживаність через один і три роки склала 80-87 і 68-81% відповідно, а медіана часу до розвитку рецидиву - 700 днів або більше [ 8, 17]. Безпосереднє порівняння між такими дослідженнями неможливо

    через їх ретроспективної природи і відмінностей у виборі популяцій. Крім того, в обох вищезгаданих дослідженнях неясно, чи було крайове висічення у будь-яких тварин навмисним або більшість випадків було відібрано за критерієм «неповного» висічення. Крайове висічення визначається як видалення пухлини безпосередньо по межі або за псевдокапсулу. Для опису крайового висічення можна також використовувати поняття «вилущування». В результаті такого видалення можуть залишитися тільки мікроскопічні ознаки пухлини, в той час як при розрізі псевдокапсулу (інтракапсулярную висічення) існує можливість збереження макроскопічних фрагментів пухлинної тканини. М'якотканні саркоми на кінцівках дистальніше ліктьового / колінного суглоба рідко бувають доступними для повної хірургічної резекції. Таким чином, у ветеринарній клініці Королівської ветеринарної школи в останні шість років застосовується протокол лікування таких пухлин шляхом крайового висічення з наступною променевою терапією.

    Отже, метою даного дослідження була оцінка результату в групі собак, які надійшли для променевої терапії після планового крайового висічення мягкотканних сарком кінцівок.

    Для цілей цього дослідження ретроспективно розглядалися випадки крайового висічення м'якотканинних саркоми з наступною променевою терапією за шестирічний період, з вересня 2001 по вересень 2007 р Відбиралися тільки випадки, в яких передопераційний діагноз м'якотканинних саркоми ставився на підставі результатів цитологічного дослідження або біопсії, і крайове висічення з наступною променевою терапією планувалося спочатку після відповідної ухвали стадії хвороби (оцінки регіональних лімфатичних вузлів і рентгенівських знімків або результатів УЗД грудної / черевної порожнини. При цьому для якомога більш точного підтвердження намеренности застосування методу крайового висічення розглядалися результати гістологічного дослідження, записи про операції та додаткові консультації з скерували тварин ветеринарними лікарями. Всі собаки проходили променеву терапію в клініці Королівської ветеринарної школи; операція проводилася або направили тварин лікарями, або також в клініці Королівської ветеринарної школи. Випадки з діагнозом остеосаркоми, саркоми з синовіальних клітин, інвазивної гемангіосаркома і анапластичної саркоми виключалися з дослідження. Також виключалися будь-які випадки, в яких проводилася перед-або післяопераційна хіміотерапія. При розгляді історій хвороби пацієнтів оцінювали такі дані, як порода, стать, вік, тип пухлини і стадія, локалізація (визначається як проксимальная при розташуванні пухлини проксимальніше ліктьового або колінного суглоба або дистальна при її

    розташуванні дистальніше цих суглобів), розмір пухлини (визначали як < 2 см, 2-5 см і > 5 см відповідно до класифікації ТМК), час від постановки діагнозу до операції, число хірургічних втручань, час від завершення останньої операції до початку променевої терапії, протокол променевої терапії і будь-які зазначені ускладнення.

    Тип і ступінь злоякісності пухлини визначали по записаним результатами гістологічного дослідження. Будь-які записи, в яких була відсутня конкретна інформація про ступінь злоякісності пухлини, розглядалися одним патоморфологом ^ СС), і при наявності достатньої інформації пухлина класифікували відповідно до стандартної системою [25]. Брали до уваги такі фактори, як тип і ступінь диф-ференцірованності пухлинних клітин, митотические фігури [в 10 полях зору на великому збільшенні (400х)] і некроз пухлини. За типом і диференційований-ності пухлини оцінювали наступним чином: 1 - саркоми, найбільш подібні до нормальної мезенхимной тканиною дорослих тварин; 2 - саркоми з недостатньою гістологічної диференціацією; 3 - слабодіфференцірованние саркоми нез'ясованого типу. За кількістю митотических фігур пухлини оцінювали наступним чином: 1 - від 0 до 9 митозов; 2 - від 10 до 19 мітозів; 3 - від 20 мітозів і більш в поле зору на великому збільшенні (400х). Некроз пухлини оцінювали наступним чином: 0 - відсутність некрозу; 1 -некроз менше 50% і 2 - некроз від 50% і більше. Остаточну гістологічну оцінку привласнювали наступним чином: ступінь 1 - загальна оцінка 2 і 3; ступінь 2 - загальна оцінка 4 і 5, ступінь 3 - загальна оцінка 6 і більше [25]. По можливості цей же гістолог розглядав гістологічні зрізи.

    Променева терапія

    Всіх собак опромінювали за допомогою лінійного прискорювача 4 мВ. У всіх випадках загальну дозу 32-36 Грей ділили на фракції по 8-9 Грей з інтервалом 7 діб (дні 0, 7, 14 і 21-й). Променева терапія планувалася з 3-4-го тижня після операції за умови загоєння рани. П'ять собак отримали дозу 4 х 8 Грей, одна - 4 х 8,5 Грей, і п'ять - 4 х 9 Грей. План лікування грунтувався на результатах вимірювання пухлини до операції з урахуванням кордону висічення 2-3 см з латеральної сторони і не менше 1 см по глибокій кордоні, щоб визначити планований обсяг, при необхідності дослідники зверталися до фото, зробленим до операції. Оскільки облучаемая зона фактично представляла собою рубець з навколишніми тканинами, опромінення виробляли в одній точці з перпендикулярним напрямком пучка. Планування опромінення було ручним, а не графічним. План складався для опромінення цільового обсягу не менше ніж 95% испускаемой дози. При опроміненні поверхні шкіри використовували тканееквівалентного болюс 0,5-1,0 см, щоб відрегулювати глибину проникнення дози і включити поверхневі тканини в опромінюваний обсяг. Для захисту чутливих

    МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

    або життєво важливих структур, наприклад подушечок лап або Когтевая ложа, використовували свинцеві блоки, якщо це не приводило до зниження дози опромінення потрібного обсягу тканин. Якщо можливо, смужку шкіри закривали від випромінювання, щоб уникнути опромінення всьому колу кінцівки. У всіх випадках власників попереджали про всі можливі ранніх і пізніх побічних явищах, індукованих опроміненням.

    подальше спостереження

    Собак обстежили через 6-8 тижнів після завершення променевої терапії (або раніше при розвитку ускладнень або проблем, пов'язаних з побічними явищами променевої терапії, перерахованих в інструкції, даної власнику при виписці) і через різні інтервали в подальшому, щоб виявити можливі ускладнення терапії, рецидиви або метастази початкової пухлини. Стандартні рекомендації для власників тварин з пухлинами від середньої до високого ступеня злоякісності включали контрольні рентгенівські знімки грудної порожнини через три місяці після лікування і кожні шість місяців в подальшому. Довготривале спостереження проводили або шляхом опитування власників по телефону, або шляхом опитування направив тварина лікаря або власника, а також шляхом відправки власникам анкети з питаннями про час виникнення рецидиву.

    Статистичний аналіз

    Кінець лікування визначали як дату останньої дози опромінення. Час до рецидиву визначали як час від кінця лікування до появи ознак місцевого рецидиву (розвитку пухлини в тому ж місці) і / або метастази-вання. Для порівняння безрецидивного періоду зі стратифікацією за змінними з імовірним впливом на безрецидивний період використовували метод Каплана-Мейера і логарифмічний ранговий критерій. До таких змінних відносили стадію пухлини, розмір, анатомічну локалізацію, число хірургічних втручань до променевої терапії, спеціаліста або ветеринарного лікаря загального профілю, який виконав останню операцію, і час від завершення останньої операції до початку променевої терапії (менше медіани або більше медіани). Якщо змінні ставилися більш ніж до двох груп, їх оцінювали як множинні групи, але скорочували до двох шляхом комбінування тих, які мали подібні перекриваються криві.

    Потім змінні зі значенням Р < 0,3 при аналізі за допомогою логарифмічного рангового критерію оцінювали за допомогою одновимірного регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса для обчислення відношення ризиків (ВР) залишився безрецидивного періоду за час подальшого спостереження і відповідних 95% довірчих інтервалів (ДІ). Щоб доля можливі ускладнюють оцінку чинники, одні і ті ж чинники оцінювали за допомогою багатопараметричного регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса із застосуванням ступеневого аналізу

    (Прямого і зворотного). Змінні вводили в прямий аналіз в порядку значень Р, знайдених при одновимірному аналізі. За статистичну значущість брали значення Р < 0,05. Для будь-якого статистичного аналізу використовували доступний у продажу програмне забезпечення (Microsoft Office Excel 2007 і Statview для Windows v4.57, Abacus Concepts Inc.).

    РЕЗУЛЬТАТИ

    Критеріям включення в даний дослідження задовольняли 56 собак. Серед них було 28 (50%) псів і 28 (50%) сук. Найпоширенішими породами були лабрадор-ретривер (п = 10), коллі (7), золотистий ретривер (6), метис (5) і німецька вівчарка (4). Медіана маси тіла була 29,5 кг (діапазон 9-50 кг), а віку - 8,6 років (діапазон 2,5-13,9 років). Пухлини були класифіковані як недиференційована саркома (26), пухлина піхви периферичного нерва (8), гемангіоперицитома (7), злоякісна фіброзна гістіоцитоми (5), фібросаркома (3), нейрофібросарко-ма (1), міксосаркома (1) і шкірна гемангіосаркома ( 1). Інформація про ступінь злоякісності пухлини була в 54 з 56 випадків. У 18 випадках (32%), в яких не була вказана ступінь злоякісності, збереглися гістологічні препарати, які були розглянуті патоморфологом, класифікувати пухлина. 18 пухлин були віднесені до новоутворень низького ступеня злоякісності (33%), 27 - до проміжної ступеня (50%), а 9 - до новоутворень високого ступеня злоякісності (17%). У всіх випадках оцінка кордону висічення на гістологічних препаратах показала неповне видалення. 17 пухлин (30%) мали проксимальное розташування, а 39 (70%) - дистальное. Інформація про розмір пухлини була в 49 з 56 випадків. Діаметр 4 пухлин (8%) був менше 2 см, 39 пухлин (80%) - від 2 до 5 см, і 6 пухлин - більше 5 см. Медіанний розмір пухлини перед остаточним хірургічним втручанням був в середньому 3,6 см в діаметрі ( діапазон від 1 до 10 см).

    У 10 випадках (18%) пухлини січуть раніше. Друга операція вважалася головною подією для статистичної оцінки, однак при аналізі цих пацієнтів включали в окрему групу для оцінки можливого впливу другої операції на результат. Перша операція проводилася за 14-730 днів до другої (медіана 135 днів). У всіх випадках, коли при першій операції були визначені гістологічні типи і ступінь злоякісності, ці показники залишилися незмінними до часу другого крайового висічення.

    Медіанне час від завершення останньої операції до початку променевої терапії склало 28 днів (середнє 29,7 днів, діапазон від 0 до 84 днів). 35 собак (62,5%) перенесли променеву терапію в період до чотирьох тижнів після операції (група раннього лікування), 21 собака (37,5%) - більш ніж через чотири тижні після операції (група відстроченого лікування). Медіанне час до початку променевої терапії в групах раннього і

    відстроченого лікування склало 21 (діапазон 0-28) і 42 (діапазон 35-84) діб відповідно. Причини відстрочки лікування в одному випадку були пов'язані з хірургічними ускладненнями (часткове розбіжність рани), проте в інших випадках очевидні клінічні причини відстрочки лікування були відсутні.

    Ускладнення, пов'язані з операцією або променевою терапією, розвинулися в 6 з 56 (11%) випадків. Ускладнення після операції і до променевої терапії включали незначну розбіжність рани (3/6) і розвиток сіроми (1). При виписці всіх тварин власників попереджали про можливість легкого почервоніння або лущення облученной зони; проте випадків серйозних шкірних ускладнень, пов'язаних з ефектами променевої терапії, не з'являлися.

    Ускладнення, що розвинулися під час або після променевої терапії, включали самотравмірованіем (1), часткове розбіжність рани після завершення лікування (1) і патологічний перелом зап'ястної кістки в межах поля опромінення через дев'ять місяців після лікування (1). Собака з частковим розбіжністю рани після променевої терапії отримала чотири фракції опромінення по 8 Грей, і розбіжність було помічено через шість тижнів після завершення курсу. Собака з патологічним переломом також отримала дозу 4 х 8 Грей.

    Дані подальшого спостереження

    Повні результати подальшого спостереження були доступні для 53 з 56 собак. Контакт з власниками трьох собак було втрачено через 182, 730 і 2190 днів після завершення лікування, однак на момент останнього контакту у цих тварин були відсутні ознаки хвороби. Місцевий рецидив пухлини розвинувся у 10 з 56 (18%) собак, а метастази з місцевим рецидивом або без - у 5 з 56 (9%). У трьох з п'яти випадків метастази розвинулися в легких, а в останніх двох випадках місце метастази-вання не було вказано. Однак повне посмертне дослідження не проводилося ні в одному випадку.

    На час збору даних 13 з 53 (25%) собак були всі ще живі через 426-2035 (медіана тисячі триста тридцять дев'ять) днів після завершення лікування. У 12 (92%) з цих собак не було ознак місцевого рецидиву або метастазування; у одного собаки стався місцевий рецидив пухлини через два роки після лікування, в зв'язку з чим була проведена повторна резекція. 40 собак (75%) померли; у 12 з 40 (35%) розвинувся рецидив або утворилися метастази у віддалених органах (п = 6). 28 з 40 померлих собак (65%) загинули від незв'язаних причин, ознаки місцевого рецидиву у них були відсутні (діапазон 274-2190, медіана 944 днів). Однак у зв'язку з відсутністю повного посмертного дослідження, яке могло б підтвердити або виключити метастатичне ураження, аналіз виживаності не представляється можливим. Оцінка безрецидивного інтервалу розмножувальним методом Каплана-Мейера показана на рис. 1. Рецидив вказували як подія, при якому цензурувати тварини, втрачені для спостереження, загиблі або живі, які не мали ознак місцевого рецидиву. для

    Час, дні

    Мал. 1. Крива Каплана-Мейера, що показує частоту місцевих рецидивів у всій когорті (показані цензуровані тварини)

    більшості тварин встановити медіану безрецидивного інтервалу не представлялося можливим, оскільки більшість тварин померли без ознак рецидиву пухлини. Частота рецидивів через один, три і п'ять років склала 19, 30 і 35% відповідно.

    За результатами аналізу Каплана-Мейера і аналізу за допомогою логарифмічного рангового критерію (табл. 1) був виявлений ряд параметрів зі значенням Р < 0,3, хоча час від операції до променевої терапії виявилося єдиним параметром, що досягли статистичної значущості (Р = 0,0023). Параметри зі значенням Р < 0,3 оцінювали методом одновимірного регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса; в табл. 2 показані відносини ризиків, 95% ДІ і значення Р для статистичної значущості.

    Хоча час від операції до променевої терапії в підгрупах виявилося незначним (Р = 0,0626) при подальшому аналізі методом ступінчастою багатовимірної регресії пропорційних ризиків Кокса (табл. 3), воно знову досягло значущості. Це показує, що ризик (ВР) рецидиву у пацієнтів, які почали отримувати променеву терапію менш ніж через чотири тижні після операції, був у 8-6 разів вище, ніж у тих, хто почав терапію більш ніж через чотири тижні після операції (ОР 8,603, 95% ДІ: 1,11-67,03; Р = 0,039). У табл. 4 показано

    Таблиця 1. Параметри, визначені методом Каплана-Мейєра і за допомогою логарифмічного рангового критерію, зі значеннями Р

    параметр Р

    Ступінь злоякісності: 1 в порівнянні з 2 і 3 0,293

    Ступінь злоякісності: (1 + 2) в порівнянні з 3 0,118 *

    Локалізація: проксимальная або дистальна 0,163 *

    Розмір: менш медіани або більше медіани (медіана = 3,6 см) 0,273

    Розмір: < 5 см або > 5 см 0,189

    Число операцій: 1 в порівнянні з 2 або більше 0,532

    Ветеринарний лікар: фахівець або загальної практики 0,431

    * Параметри з Р < 0,3 застосовували для прямого аналізу з використанням моделі пропорційних ризиків Кокса.

    Таблиця 2. Ставлення пропорційних ризиків Кокса -одномерний аналіз

    Параметр ЗР Нижній 95% ДІ Верхній 95% ДІ Р

    Час від операції до ЛТ: < 4 тижнів або > 4 тижнів 7,514 0,897 б2,91б 0,0б29

    Ступінь злоякісності: (1 + 2) або 3 2,881 0,828 10,023 0,09б2

    Локалізація: проксимальная або дистальна 2,304 0,732 7,258 0,1538

    Розмір: < 5 см або > 5 см 1,487 0,451 4,907 0,5148

    ОР - відношення ризиків, ДІ - довірчий інтервал, ЛТ - променева терапія.

    вплив цього фактора на ризик за даними аналізу без-рецидивного періоду методом Каплана-Мейєра. На рис. 2 дан графік безрецидивну інтервалів, що показує вплив часу від операції до початку променевої терапії. Можливим обмеженням моделі пропорційних ризиків Кокса є положення про те, що ставлення не залежить від часу і залишається постійним; графік залежності загального ризику іноді не применшує цього.

    ОБГОВОРЕННЯ

    В даному дослідженні ставилося подвійна мета. По-перше, показати, що планове крайове висічення м'я-Коткай сарком у собак з наступною променевою терапією дає хороші довгострокові клінічні результати, з мінімальною захворюваністю і ускладненнями. По-друге, оцінити ряд прогностичних показників, які можуть впливати на результат в цих випадках. Був виявлений один прогностичний фактор; виявлена ​​значуща зв'язок променевої терапії більш ніж через чотири тижні після операції з більш тривалим безрецидивним періодом.

    За загальноприйнятим уявленням, оптимальним способом лікування м'якотканинних сарком у собак є широка або радикальна хірургічна резекція, щоб кордон висічення була вільна від опухо-

    Час, дні

    Мал. 2. Графіки безрецидивну інтервалів (Каплана-Мейера), що показують вплив часу, що пройшов з останньої операції до початку променевої терапії

    Таблиця 3. Ставлення пропорційних ризиків Кокса -многомерний аналіз

    Параметр ЗР Нижній 95% ДІ Верхній 95% ДІ Р

    Час від операції до ЛТ: < 4 тижнів або > 4 тижнів 8, б03 1,11 б7,03 0,0394

    Ступінь злоякісності: (1 + 2) або 3 Немає в моделі 0,0848

    Локалізація: проксимальная або дистальна 0,1450

    Розмір: < 5 см або > 5 см 0,4бб7

    ОР - відношення ризиків, ДІ - довірчий інтервал, ЛТ - променева терапія.

    Таблиця 4. безрецидивну інтервали за методом Каплана-Мейєра, всі випадки, підгрупи ранньої променевої терапії (ЛТ) в порівнянні з відстроченою

    Група безрецидивну інтервал (%)

    1 рік 2 роки 3 роки 5 років n

    Всі випадки 82 74 70 б5 5б

    Рання ЛТ 71 58 52 52 35

    Відстрочена ЛТ 100 100 100 88 21

    лівої тканини [7, 13, 16]. Це можна досягти, якщо в місці локалізації пухлини є досить тканини для реконструкції, однак такі пухлини часто розвиваються в зонах, в яких такі агресивні хірургічні втручання без шкоди для функції органу (наприклад, кінцівки) неможливі. Показано, що променева терапія у собак є ефективним методом лікування у випадках, коли повне видалення пухлини неможливо [8, 17]. Однак з даних цих досліджень не зрозуміло, чи було неповне висічення навмисним чи ні, таким чином, інформація про результат хірургічного втручання недостатня. Частота ускладнень після наших хірургічних втручань була низькою (7%), що, ймовірно, відображає обраний консервативний підхід. Ймовірно, якби в дослідження були включені випадки, в яких застосовувалася повна резекція, т. Е. Агресивніше хірургічне втручання, частота ускладнень була б вищою. Поєднання хірургічного втручання і променевої терапії - один з декількох підходів, що використовуються для лікування м'якотканинних сарком у собак.

    Інші можливості лікування включають поєднання хірургії, променевої терапії та хіміотерапії [23], повторне висічення первинного рубця [2] і тільки хірургічне лікування [3-5, 13, 24]. Наші результати вигідно відрізняються від результатів всіх цих досліджень, так як частота безрецидивну інтервалів один, два і три роки становить 82, 74 і 70% відповідно. Частота місцевих рецидивів склала 18%, а від хвороби померли в цілому 25% собак. Однак безпосереднє порівняння результатів різних досліджень значною мірою неточно через великої кількості різних змінних, і одним з недоліків цього дослідження є відсутність контрольної групи без променевої терапії. Повідомлялося, що хірургічне втручання саме по собі або повторні операції можуть бути прийнятним методом в таких випадках, не дивлячись на неповне висічення, так як частота рецидивів

    залишається низькою [2-5, 13, 24]. Найменша частота рецидивів після тільки хірургічного лікування (10,8%) опублікована в роботі Stefanello and others [24], однак в цих випадках проводилося крайове висічення тільки пухлин низького ступеня злоякісності, і в подальшому було показано, що ступінь злоякісності пухлини за результатами гістологічного дослідження є прогностичним показником рецидиву [18]. У цьому дослідженні не виявлено кореляції між ступенем злоякісності пухлини і безрецидивним періодом, проте в зв'язку з тим, що гістологічні зрізи вивчали різні патоморфології, інтерпретувати ці дані слід з обережністю. За даними іншого дослідження, частота місцевих рецидивів дистальних сарком кінцівок після тільки хірургічного лікування (крайового висічення) склала 37% [4]. Дана частота рецидивів удвічі перевищувала таку в цьому дослідженні, що, ймовірно, є додатковим свідченням на користь променевої терапії. Проте дане значення може бути прийнятним багатьом власникам, якщо дозволяє звести до мінімуму вартість, незручності та можливі побічні явища. В іншому дослідженні, проведеному Chase and others [5] на собаках з клініки загального профілю з різними хірургічно втручаннями (від крайових до радикальних) для лікування веретеновідноклеточних сарком відзначені хороші результати з частотою місцевих рецидивів 28%. Крайове висічення проводилося менш ніж в 50% цих випадків, а широка або радикальна резекція виконувалася більш ніж в 10% випадків. Так як дані про ступінь злоякісності пухлини, хірургічних ускладненнях і виборі хірургічної техніки були відсутні, ці результати складно зіставити з нашими. Крім того, можливо, що через те що лікування в нашому дослідженні проводилося на базі спеціалізованої клініки, в нього увійшли складніші випадки, хоча фактично це могло б внести похибку в сторону більш сприятливих результатів.

    Режим променевої терапії, який використовували в цьому дослідженні, включав мало сеансів (був «паліативним»). Наскільки відомо авторам, це перший опис такого протоколу променевої терапії після операції з видалення мягкотканних сарком у собак, хоча раніше вже було описано його застосування при неоперабельних пухлинах у чотирьох собак [15]. Більшість пацієнтів в цьому дослідженні (89%) отримали чотири сеанси променевої терапії по 8 Грей з тижневим інтервалом, а що залишилися отримали чотири сеанси по 8,5-9 Грей. У попередніх дослідженнях, в яких застосовувалася променева терапія з великим числом сеансів в поєднанні з хірургічним втручанням або «остаточні» протоколи, зазвичай включали відносно менші дози на сеанс щодня або через день, всього 10-21 [8, 17, 23]. За даними Forest and others [8], загальне медіанне час виживання склало 1082 днів (2270 днів при локалізації пухлини не в ротовій порожнині) з медіаною середнього часу до рецидиву більш 798 днів. За даними McKnight and others [17], медіанне час до

    рецидиву склало 700 днів, а Simon and others [23] показали, що загальне медіанне час виживання становить 1129 днів, а медіанне час до рецидиву - 213 днів. Незважаючи на виключення собак, які перенесли супутню хіміотерапію, в цьому дослідженні відзначено велика процентна частка (17%) тварин з саркомами високого ступеня злоякісності в порівнянні з вищевказаними роботами. Основними недоліками застосування променевої терапії з невеликим числом фракцій є зниження ефективності і підвищення ризику відстроченого токсичної дії іонізуючого випромінювання, яке може виявитися значним і включати некроз кістки і пухлини, індуковані випромінюванням [9, 14]. Це дослідження показало, що протоколи променевої терапії з невеликим числом сеансів дозволяють забезпечити хороший контроль захворювання при низькому ризику сповільненій токсичності, якщо доза за один сеанс не перевищує 8 Грей. Причиною частого використання такого режиму в даній установі є те, що зазвичай він добре переноситься тваринами і прийнятний для власників. Ще однією перевагою є менша частота наркозу і, отже, зниження вартості і ризику лікування. З досвіду авторів, коротко-, середньо- і довгострокові побічні явища променевої терапії з малим числом сеансів мінімальні. У цьому дослідженні ускладнення під час або після променевої терапії, які вимагали лікування, розвинулися у трьох (5%) собак. Можливо, дані недооцінені і фактична загальна частота ускладнень може виявитися вище, оскільки власники могли не повідомити про деякі незначні порушення (наприклад, легкі шкірні реакції) або лікувати їх самостійно. Найсерйознішим ускладненням в цьому дослідженні був перелом зап'ястної кістки у одного собаки. До операції або променевої терапії рентгенівський знімок кінцівки не робили. Був поставлений Можливий діагноз некрозу променевої кістки, який лікували консервативно. Проте не слід недооцінювати наслідки такої проблеми, особливо при більш проксимальної локалізації [11]. У цьому дослідженні не робили планових рентгенівських знімків кінцівок перед променевою терапією. У деяких установах прийнято робити рентгенівські знімки планово, щоб переконатися у відсутності вторинного ураження кісткової тканини в результаті зростання пухлини, а також для підтвердження нормального стану кісткової тканини до початку променевої терапії, щоб це було контрольної точкою. У додатку представлена ​​подальша інформація про порівняльних аспектах різних режимів променевої терапії з використанням біологічно ефективних доз [12].

    Найбільш несподіваним в цьому дослідженні виявилося значна різниця графіків безрецідів-них інтервалів Каплана-Мейера при стратифікації за часом від операції до початку променевої терапії (< 4 тижнів або > 4 тижнів) (Р = 0,0023). З 35 собак в групі «ранньої терапії» у 11 розвинувся місцевий рецидив, в той час як в групі «відстроченої терапії» він розвинувся тільки у однієї з 21 собаки. Цей результат, виявлений

    при аналізі з використанням логарифмічного рангового критерію, був підтверджений результатами багатовимірного аналізу пропорційних ризиків Кокса з ОР 8,63 на користь відстроченої променевої терапії. Чотиритижневий період є медіаною, відповідної планованому часу початку терапії через 3-4 тижні згідно з практикою нашої установи. Це засновано на вижиданні протягом 14 днів після зняття швів через 10-14 днів після операції, щоб до початку променевої терапії рана встигла зажити, хоча з причин, що не відносяться до клінічного стану, променева терапія деяких пацієнтів було розпочато раніше або пізніше. Чи є цей результат артефактом дослідження (т. Е. Помилкою I роду) або у нього є біологічне пояснення? Наскільки відомо авторам, рекомендації з чітко встановленим оптимальним часом початку додаткової променевої терапії при м'якотканинних саркомах у собак відсутні. Дійсно, рекомендації можуть варіювати, грунтуючись на рекомендаціях з медичної онкології, проте часто вони майже не мають під собою підстав. В огляді, присвяченому графіком променевої терапії при неузловом раку молочної залози у людей після консервативної резекції, Ruo Redda й а1. [20] процитували кілька робіт, що містять суперечливі дані про частоту місцевого рецидиву при різному періоді від операції до початку променевої терапії (аж до 24 тижнів), з одним аргументом, що затримка променевої терапії може бути пов'язана з ризиком раннього рецидиву. Відповідно до загальноприйнятих рекомендацій, починати променеву терапію слід якомога швидше після загоєння рани, поки залишкова пухлина ще мікроскопічна. Якщо пухлина вже збільшилася до розмірів, що перевищують мікроскопічні, шанс може бути втрачено. Однак оптимальний час для початку додаткової променевої терапії не встановлено. Активно діляться клітини чутливіші до опромінення, ніж покояться [22]. Отже, хороший ефект променевої терапії найбільш вірогідний при пухлинах, що складаються з клітин, чутливих до опромінення, значна частка яких знаходиться в активно що діляться стані. Можливо, що після неповної резекції, коли залишаються мікроскопічні фрагменти пухлинної тканини, оточення залишкових пухлинних клітин залишається несприятливим для їх розподілу протягом якогось періоду через локального набряку, запалення і зменшення кровопостачання Таким чином, можливо, що спочатку виникає лаг-фаза з більш повільним розподілом пухлинних клітин, яка змінюється фазою експоненціального зростання (крива зростання Гомперціана). Цей період від операції до експоненціального зростання невідомий, проте він може пояснити результати цього дослідження. Додатковим поясненням може служити те, що безпосередньо після операції в тканинах більше клітин в стані гіпоксії, яка може підвищити стійкість до опромінення. Обидва пояснення приблизною, і для вивчення отриманих результатів необхідні подальші перспективні дослідження.

    Одним з обмежень цього дослідження є те, що гістологічні препарати, отримані

    від ветеринарних лікарів, що направляли тварин, розглядалися декількома патоморфології, що не дозволяє гарантувати сталості оцінки ступеня злоякісності м'якотканинних саркоми, хоча всі препарати досліджувалися визнаними фахівцями-патоморфології. Описи пухлин без зазначеної ступеня злоякісності (n = 18) розглядалися університетським патоморфологом і класифікувалися згідно з прийнятою системою класифікації м'я-Коткай сарком [18]. Подальшим важливим обмеженням даного дослідження є неточність зазначеної частоти метастазування через нестачу даних і відсутності стандартизованої схеми оцінки токсичності для більш точного документування ускладнень лікування. Так як дослідження було ретроспективним, плановий контрольний рентген грудної клітки і / або розтин або не проводили у всіх випадках, які дані були недоступні для інтерпретації. Ймовірно, це призвело до недооцінки істинної частоти метастазування і смертей, пов'язаних з пухлиною. З цієї причини дані про виживання в цьому дослідженні не повідомляються. Так як місцевий рецидив є більш точним параметром для ретроспективної оцінки і єдиним параметром, на який може безпосередньо впливати променева терапія, він був обраний в якості основного заходу результату в цьому дослідженні. На закінчення, наше дослідження показало, що променева терапія в поєднанні з запланованим крайовим видаленням мягкотканних сарком кінцівок дає хороший довготривалий клінічний результат з низькою частотою рецидивів. Затримка променевої терапії більш ніж на чотири тижні позитивно впливала на локальний контроль пухлини, проте причини цього залишаються неясними. Однак так як успіх пов'язаний з низькою захворюваністю, цю форму лікування слід розглядати як хорошу можливість лікування таких пухлин.

    Подяки

    Автори висловлюють подяку д-ру Мартіну Холмсу за поради по статистичному аналізу.

    література

    1. Aper R. & Smeak D. Complications and outcome after thoracodorsal axial pattern flap reconstruction of forelimb skin defects in 10 dogs, 1989-2001 // Veterinary Surgery, 2003 32, 378-384.

    2. Bacon N.J., Dernell W.S., Ehrhart N., Powers B.E. & Withrow S.J. Evaluation of primary re-excision after recent inadequate resection of softtissue sarcomas in dogs: 41 cases (1999-2004) // Journal of the American VeterinaryMedical Association, 2007, 230, 548-554.

    3. Baker-Gabb M., Hunt G.B. & France M.P. Soft tissue sarcomas and mast cell tumours in dogs; clinical behaviour and response to surgery // Australian Veterinary Journal, 2003 81, 732-738.

    4. Cavanaugh R., Bacon N., Farese J., Dernell W., Ehrart N. & Withrow S. Local recurrence of canine soft-tissue sarcomas of the distal limbs treated by marginal excision alone. Proceedings of the 27th Annual Conference of the Veterinary Cancer Society. Fort Lauderdale, FL, USA, 2007, p 70.

    5. Chase D., Bray J., Ide A. & Poulton G. Outcome following removal of canine spindle cell tumours in first opinion practice: 104 cases // Journal of Small Animal Practice 2009, 50, 568-574.

    6. Dobson J.M., Samuel S., Milstein H., Rogers K. & Wood J.L.N. Canine neoplasia in the UK: estimates of incidence rates from a population of insured dogs // Journal of Small Animal Practice, 2002 43, 240-246.

    7. Ehrhart N. Soft tissue sarcomas in dogs: a review // Journal of the American Animal Hospital Association, 2005, 41, 241-246.

    8. Forrest J., Chun R., Adams W.M., Couley A.J. & Vail D.M. Postoperative radiotherapy for canine soft tissue sarcoma // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2000., 14, 578-582.

    9. Harris D., King G.K. & Bergman P.J. Radiation therapy toxicities // Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 1997, 27, 37-46.

    10. Havlecek M., Straw R.S., Langova V. & Dernell W.S. Intra-operative cisplatin for the treatment of canine extremity soft tissue sarcomas // Veterinary and Comparative Oncology, 2009 7, 122-129.

    11. Hosaya K., Poulson J.M. & Azuma C. Osteoradionecrosis and radiation incuded bone tumors following orthovolvage radiation therapy in dogs // Veterinary Radiology & Ultrasound, 2008, 49, 189-195.

    12. Jones B., Dale R.G., Deehan C., Hopkins K.I., Morgan D.A.L. The role of biologically effective dose (BED) in clinical oncology // Clinical Oncology, 2001., 13, 71-81.

    13. Kuntz C.A., Dernell W.S., Powers B.E., Devitt C., Straw R.S. & Withrow S.J. Prognostic factors for surgical treatment of soft-tissue sarcomas in dogs: 75 cases (1986-1996) // Journal of the American Veterinary Medical Association, 1997, 9, 1147-1151.

    14. Larue S.M. & Gillette E.L. Radiation therapy. In: Withrow and MacEwen's Small Animal Clinical Oncology. 4th edn. Eds S.J. Withrow and D.M. Vail. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 2007, pp 193-210.

    15. Lawrence J., Forrest L., Adams W., Vail D. & Thamm D. Four-fraction therapy for macroscopic soft tissue sarcomas in 16 dogs // Journal of the American Animal Hospital Association, 2008, 44, 100-108.

    16. Liptak J.M. & Forrest L.J. Soft-tissue sarcomas. In: Withrow and MacEwen's Small Animal Clinical Oncology. 4th edn. Eds S.J. Withrow and D.M. Vail. Saunders Elsevier, St. Louis, MO, USA, 2007, pp 425-453.

    17. McKnight J.A., Mauldin G.N., McEntee M.C., Meleo K.A. & Patnaik A.K. Radiation treatment for incompletely resected soft-tissue sarcomas in dogs // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2000., 2, 205-210.

    18. McSporran K.D. Histologic grade predicts recurrence for marginally excised cani-nesubcutaneous soft tissue sarcomas // Veterinary Pathology 2009, 46, 928-933.

    19. Pope E.R. Plastic and reconstructive surgery. In: Complications in Small Animal Surgery. Diagnosis, Management and Prevention. Eds A.J. Lipowitz, D.D. Caywood, C.D. Newton and A. Schwartz. Williams and Wilkins, Baltimore, MD, USA, 1996, pp 641-662.

    20. Ruo Redda M.G., Verna R., Guarneri A. & Sannazzari G.L. Timing of radiotherapy in breast cancer conserving treatment // Cancer Treatment Reviews, 2002 28, 5-10.

    21. Selting K.A., Powers B.E., Thompson L.J., Mittleman E., Tyler J.W., Lafferty M.H. & Withrow S.J. Outcome of dogs with high-grad soft tissue sarcomas treated with and without adjuvant doxorubicin chemotherapy: 39 cases (1996-2004) // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2005, 227, 1442-1448.

    22. Strander H., Turesson I. & Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects in soft tissue sarcoma // Acta Oncologica, 2003 42, 516-531.

    23. Simon D., Ruslander D.M., Rassnick K.M., Wood C.A., Frimberger A.E., Cotter S.M., King N.W. & Moor A.S. Orthovoltage radiation therapy and weekly low dose of doxorubicin for the treatment of incompletely excised soft-tissue sarcomas in 39 dogs // Veterinary Record, 2007, 160, 321-326.

    24. Stefanello D., Morello E., Roccabianca P., Iussich S., Nassuato C., Martano M., Squassi-no C., Avallone G., Romussi S. & Buracco P. Marginal excision of low-grade spindle cell sarcoma of canine extremities: 35 dogs (1996-2006) // Veterinary Surgery, 2008,37, 461-465.

    25. Trojani M., Contesso G., Coindre J.M., Rouesse J., Bui N.B., Mascarel D.E., Goussot A., David J.F., Bonichon M. & Lagarde F.C. Soft-tissue sarcomas of adults; study of pathological prognostic variables and definition of a histopathological grading system // International Journal of Cancer, 1984, 33, 37-42.

    ДОДАТОК

    За лінійно-квадратичної моделі впливу радіації на тканини була виведена концепція біологічно ефективної дози (ЕД), яку можна використовувати для порівняння протоколів променевої терапії.

    ЕД = nd x (1 + d / (a ​​/ p)),

    де n - число фракцій, d-величина фракції, a / p постійна величина.

    Докладне обговорення ЕД і радіаційної біології в цілому виходить за рамки даної статті, проте коротко співвідношення a / p може використовуватися для прогнозування гострих і відстрочених ефектів радіації в нормальних тканинах. До гострих ефектів належить борошно-зит і гостре запалення з тенденцією до вирішення. Як приклад деяких відстрочених ефектів радіації можна привести фіброз сполучної тканини або некроз кістки; зазвичай такі явища не мають тенденції до вирішення. Співвідношення a / p 10 або більше використовується для обчислення ЕД для тканин з гострою реакцією і реакції більшості пухлин; співвідношення a / p 4-менш використовується для тканин з відстроченою реакцією. Коротко, виходячи з обчислень ЕД при співвідношенні a / p 10 і 3 Гр, менший розмір фракції має тенденцію посилювати гострі ефекти, а більший розмір - викликати більш пізні ефекти.

    При порівнянні протоколів ЕД зазвичай обчислюється при співвідношенні a / p 3 (для пізніх ефектів) і 10 (для ранніх гострих ефектів і контролю росту пухлини). У цьому дослідженні при a / p = 3 для оцінки ЕД для тканин з пізньої реакцією було отримано значення 122 Гр3, схоже на опублікованими в роботі McKnight (126 Гр3); дійсно, в обох дослідженнях спостерігали несприятливі пізні побічні явища (2/56 і 1/49 відповідно), в той час як в роботі Forrest середнє значення ЕД нижче і одно 105 Гр3, при цьому не було описано пізніх явищ.

    Щоб оцінити ЕД, яка дозволить ефективно контролювати зростання пухлини, необхідно знати a / p. Зразкових переліків значень a / p для пухлин, а також методу, що дозволяє встановити прогноз, не існує. Щоб оцінити / пояснити відгук пухлини на опромінення, зазвичай вказують співвідношення a / p > 10 Гр, хоча показано, що деякі пухлини у людини є значно меншими значеннями (молочної залози - 4-5 Гр, передміхурової залози -0,8-2,5). Для м'якотканинних саркоми у людини описано співвідношення a / p 1,8-2,0 Гр; для м'якотканинних сарком собак даних немає. Для завершення можна обчислити значення ЕД при a / p = 10 і 2 Гр (в цьому дослідженні 60 Гр10 і 167 Гр2, McKnight -80 Гр10 і 158 Гр2, Forrest - 66 Гр10 і 141 Гр2). Однак можна лише здогадуватися, який протокол теоретично дозволить краще контролювати саркоми, не знаючи відповідного співвідношення a / p!

    Примітка: в цьому дослідженні при обчисленні ЕД використовувалася доза для однієї фракції 8,2 Гр, так як це була середня фракція для 56 собак (діапазон 8-9 Гр).


    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити