Мета даного огляду надати інформацію про причини виникнення одного з найпоширеніших захворювань в світі цукрового діабету II типу, а також оце&amp нитка перспективи сучасних методів лікування. Аналіз досвіду вітчизняних і зару&amp бажаних вчених показав, що клітинна терапія є найбільш перспективним направ&amp ленням лікування і корекції клінічних проявів цукрового діабету і його ускладнений&amp ний. Терапевтичний ефект при цукровому діабеті був експериментально доведений в мо&amp слушних дослідах на лабораторних тваринах, який, як вважають, обумовлений регенера&amp цією острівцевих клітин підшлункової залози, а також відновленням адекватної реакції клітин організму, в тому числі ?&ampклеток і клітин імунної системи на порушення метаболізму вуглеводів і ліпідів.

Анотація наукової статті з фундаментальної медицини, автор наукової роботи - Степанова О. І., Каркіщенко Н. Н., Онищенко Н. А., Степанова Е. А.


Область наук:
  • фундаментальна медицина
  • Рік видавництва: 2005
    Журнал: біомедицина

    Наукова стаття на тему 'Корекція патогенетичних порушень при цукровому діабеті другого типу методами клітинної трансплантації'

    Текст наукової роботи на тему «Корекція патогенетичних порушень при цукровому діабеті другого типу методами клітинної трансплантації»

    ?Illll

    Біомедицини • № 1 2005, с. 35-51

    Корекція патогенетичних порушень при цукровому діабеті другого типу методами клітинної трансплантації

    О.І. Степанова, М.М. Каркіщенко, Н.А. Онищенко, Е.А. Степанова

    Науковий центр біомедичних технологій РАМН, Москва НДІ трансплантології і штучних органів Росздрава, Москва

    Мета даного огляду - надати інформацію про причини виникнення одного з найпоширеніших захворювань в світі - цукрового діабету II типу, а також оцінити перспективи сучасних методів лікування. Аналіз досвіду вітчизняних і зарубіжних учених показав, що клітинна терапія є найбільш перспективним напрямком лікування і корекції клінічних проявів цукрового діабету та його ускладнень. Терапевтичний ефект при цукровому діабеті був експериментально доведений в модельних дослідах на лабораторних тваринах, який, як вважають, обумовлений регенерацією острівцевих клітин підшлункової залози, а також відновленням адекватної реакції клітин організму, в тому числі р-клітин і клітин імунної системи на порушення метаболізму вуглеводів і ліпідів.

    Ключові слова: цукровий діабет, стовбурові клітини головного мозку, регенерація підшлункової залози, дуктального стовбурові клітини, трансплантація.

    Цукровий діабет (ЦД) надзвичайно поширений в сучасному світі. В даний час в світі налічується близько 150 мільйонів хворих на ЦД, причому чисельність хворих постійно збільшується і, за прогнозами ВООЗ, до 2020 року досягне 300 мільйонів. Таким чином, СД

    - це ще одна «епідемія» ХХ (а тепер вже і XXI) століття поряд з атеросклерозом і онкологічними захворюваннями. З ростом захворюваності в усьому світі збільшуються і державні витрати в цих країнах на обстеження, лікування і реабілітацію хворих на ЦД. Особливо великі державні витрати на регулярне забезпечення хворих цукрознижувальними препаратами, шприцами, діагностичними засобами. Однак СД заподіює не тільки матеріальний і моральний, а й значний соціальний збиток суспільству, так як необхідність постійного самоконтролю, дотримання строгих дієтичних і режимних обмежень, труднощі соціальної адаптації хворого в суспільстві (починаючи від вибору професії

    і закінчуючи проблемами створення сім'ї і народження дітей) - все це лягає важким тягарем на сім'ю і органи соцзахисту. Тому не буде перебільшенням вважати, що число осіб, прямо чи побічно страждають від СД, незмірно більше, ніж це відображено в статистичних зведеннях. Існує кілька типів СД, механізм розвитку кожного з яких має свою специфіку:

    I. Інсулінзалежний цукровий діабет (I тип) розвивається через недостатність функції і загибелі острівцевих клітин підшлункової залози.

    II. Інсулінонезалежний цукровий діабет (II тип) розвивається у осіб з ожирінням і нормальною масою тіла в результаті резистентності органів (клітин-мішеней) до інсуліну. Продукція інсуліну Р-клітинами початково не порушена.

    III. Симптоматичний цукровий діабет розвивається:

    - на тлі захворювань підшлункової залози (рак, панкреатит);

    - на тлі інших ендокринних захворювань (хвороба Іценко-Кушинга, дифузно-токсичний зоб);

    - на тлі застосування деяких гормональних препаратів глюкокор-тікоідов (стероїдний діабет);

    - на тлі хронічної інтоксикації (уремія)

    IV Діабет вагітних [8].

    Нижче ми розглянемо етіологію, патогенез і лікування инсулиннезависимого цукрового діабету (ІНЦД) як найбільш поширеної форми СД серед людей старше 40 років.

    1. Сучасні уявлення

    про патогенез ІНЦД і його ускладненнях

    ІНЦД являє собою захворювання, обумовлене резистентністю тканин до інсуліну і розвитком відносного дефіциту інсуліну. Інсулін є поліпептидний гормон, що забезпечує зниження вмісту глюкози в крові шляхом посилення її трансмембранного транспорту в клітини в якості енергетичного субстрату. Стимуляція інсуліном трансмембранного транспорту призводить до збільшення швидкості надходження глюкози всередину клітини в 20-40 разів. Всі метаболічні ефекти інсуліну первинно реалізуються на рівні цитоплазматичної мембрани шляхом зв'язування інсуліну зі специфічними рецепторами [11].

    Проникнення глюкози через мембрану здійснюється за допомогою білків-переносників. Інсулін стимулює переміщення білків-переносників глюкози з ЕПР до цитоплазматичної мембрани. Інсулін знижує гіперглікемію не тільки за рахунок транспорту глюкози в тканини, а й гальмування глюкоонгенеза в печінці. Інсулін прискорює гліколіз в клітинах, сприяє утворенню АТФ і синтезу глікогену

    36

    в печінці і м'язах, а також гальмує в них глікогеноліз.

    При ІНЦД інсулін початково синтезується острівковими клітинами підшлункової залози, проте клітини органів і тканин є резистентними до циркулюючого інсуліну в крові, в результаті чого розвивається гіперглікімія - провідний симптом захворювання. Гіперглікемія стимулює продукцію інсуліну (гіперінсулінемія) і є показником відносного дефіциту цього гормону [4, 24].

    Як правило, ІНЦД вражає людей старше 40 років, і оскільки функція бета-клітин частково або повністю збережена, більшість хворих первоночально не потребує інсулінотерапії [19].

    Розрізняють два типу ІНЦД: з поразкою окремих генів (10-15%) і з ураженням безлічі генів (85-90%), відповідальних в клітинах за зв'язування інсуліну рецепторами клітин, за интернализацию гормоно-рецепторного комплексу, відповідального за автофосфорилювання Р-рецепторів або фосфорилирование інших білкових компонентів мембран. Прикладом множинного пошкодження може служити інсулінорезистентність клітин, обумовлена ​​множинними мутаціями гена рецептора інсуліну. Виявлено до 30 типів мутацій гена [3, 19].

    Те, що клінічні прояви ІНЦД виникають у хворих у другій половині життя (як правило після 40 років), дозволяє вважати, що існуючі генетичні дефекти клітин-мішеней тривало компенсується в організмі за допомогою допоміжних систем регуляції вуглеводного обміну. Факторами, які призводять до декомпенсації цих механізмів, є так звані зовнішні причини, які, циркулюючи в крові, послаблюють дію інсуліну. До них відноситься надлишок контрінсулярних гормонів, аутоантитіла і блокують рецептори інсуліну. Особливо велике значення прида-

    ється надмірному надходженню з їжею в організм і кров цукрів, ліпідів, незбалансованих ліпідів (дисліпідемія), в результаті чого рецептори інсуліну на клітинних мембранах блокуються [4, 9].

    Про важливе значення перерахованих факторів свідчать спостереження з відновлення чутливості клітин до інсуліну в умовах дієтотерапії (обмеження надходження в організм цукрів і ліпідів) і застосування препаратів суль-фанілмочевіни, які пригнічують продукцію глюкози і розщеплення інсуліну в печінці.

    На ранніх стадіях хвороби инсулино-резистентність не супроводжується вираженою гіперглікемією, оскільки Р-кліть-ки секретують достатньо інсуліну, однак, уже в цей час може виявлятися порушення (зниження) толерантності клітин до глюкози. Інсулінорезистентність поступово призводить до посилення секреції інсуліну Р-клітинами. Однак гіперінсу-Лінем зменшує число рецепторів на клітинах-мішенях, і тому інсуліноре-резистентності посилюється.

    У цих умовах Р-клітини підшлункової залози поступово втрачають здатність реагувати на підвищення рівня глюкози. Виснажується відновна регенерація Р-клітин (втрата Р-клітин переважає над їх утворенням), і в результаті виникає відносний дефіцит інсуліну в організмі [11].

    Через дефіцит інсуліну ще більше знижується утилізація глюкози в тканинах, особливо в м'язової, і посилюються глікогеноліз і глюконеогенез в печінці. В результаті з'являється виражена гіперглікемія і наростає енергетичний дефіцит в тканинах. На цій стадії виявляються класичні симптоми цукрового діабету (поліурія, поліфагія, полідипсія) і виникає необхідність застосування екзогенного інсуліну [9, 18, 19].

    Для хворих ІНЦД як з ожирінням, так і без нього, поряд з інсулінорезіс-

    тентности, характерна дісліпопротеіде-мія, особливо гіпертригліцеридемія, оскільки надлишок інсуліну стимулює липогенез і секрецію ліпопротеїдів низької і дуже низької щільності (ЛПНЩ, ЛПДНЩ) в печінці. З іншого боку, дисліпідемія і атеросклероз індукують симптоми ІНЦД, так як ліпідний і вуглеводний обмін метаболічно взаємодіють. Гиперинсулинемия і дісліпі-демія служать безпосередньою причиною розвитку макроангіопатичних (переважно при атеросклерозі і ІХС) і мікроангіопатичною (переважно при ІНЦД: ретинопатія, нефропатія, нейропатія) ускладнень [3].

    У 30% хворих ІНЦД без ожиріння через 5-10 років після прояви захворювання виникає абсолютний дефіцит інсуліну. У частини хворих виявляються аутоантитіла до антигенів Р-клітин, і це дає підстави вважати, що абсолютний дефіцит інсуліну викликаний аутоімунним руйнуванням Р-клітин [9, 19].

    За сучасними уявленнями, атеросклероз є аутоімунним захворюванням, при якому аутоантитіла можуть не виявлятися в крові, але виявляються в регіонарних лімфовузлах поруч з атероматозной бляшкою [17]. Оскільки атеросклероз є супутником ІНЦД, посилює і індукує його клінічні прояви, то можна вважати, що при ІНЦД також має місце аутоімунний процес з переважною локалізацією антитіл спочатку в регіонарних лімфовузлах, прилеглих до підшлунковій залозі, а пізніше вже в крові.

    Зі схеми, наведеної на рис. 1, видно, що для підтримки нормального рівня глюкози в крові в умовах инсу-лінорезістентності клітин потрібно посилена секреція інсуліну. Коли секреторна активність Р-клітин стає недостатньою для подолання інсули-норезістентності, виникають порушення обміну глюкози. Спочатку вони виявляють-

    Мал. 1. Узагальнена схема патогенезу инсулинонезависимого цукрового діабету та синдрому інсулінорезистентності (за даними літератури)

    ся як порушення толерантності до глюкози, а згодом - клінічними ознаками ІНЦД: гіперглікемією, артеріальною гіпертонією, підвищенням рівня тригліцеридів, ЛПНЩ, ЛПДНЩ, зниженням рівня ЛПВЩ, а також посиленням ліполізу і прискоренням атерогенеза в результаті компенсаторно розвилася гіперінсулінемії.

    Інсулінорезистентність клітин печінки призводить до підвищення продукції гепатоцитами глюкози (в основному за рахунок посилення глюконеогенезу). В результаті ще більш підвищується рівень глюкози в крові.

    Через інсулінорезистентності скелетних м'язів і придушення транспорту глюкози різко підвищується рівень глюкози в крові після прийому їжі, так як утилізація глюкози в м'язах є головним механізмом видалення її з крові. Через інсулінорезистентності скелетних м'язів

    38

    відбувається зниження тірозінкіназной активності рецепторів інсуліну в м'язах і зниження активності глікогенсінтета-зи і піруватдегідрогенази. Наслідком цього стає зниження кровотоку в скелетних м'язах, підвищення рівня Амеліна і кальцітоніноподобного пептиду в сироватці, а також порушення процесів транспорту і окислення ліпідів [8,

    9, 18, 19].

    Таким чином, інсулінорезістент-ність клітин-мішеней в організмі є пусковим механізмом розвитку клінічних проявів ІНЦД. З загальнопатологічної точки зору, надмірно накопичуються в організмі білкові продукти порушеного проміжного обміну вуглеводів і ліпідів (глікозильовані білки і ліпопротеїди) стають факторами запуску системної запальної реакції організму на змінені білки і індукції порушень з боку імунної-

    ної системи, які за сучасними уявленнями, мабуть, лежать в основі розвитку важких ускладнень, супутніх ІНЦД [2, 7, 12, 17, 23].

    Тим часом механізми розвитку ускладнень ІНЦД до кінця не з'ясовані. Встановлено, що гіперглікемія призводить до мікроангіопатичною, а супутнє неферментативне гликозилирование білків - до макроангіопатичних ускладнень [25].

    Неферментативне гликозилирование білків, розвивається як компенсаторна реакція для зв'язування цукрів і видалення їх з крові, призводить до утворення глікозильованого гемоглобіну, альбуміну, колагену, білків кришталика, ліпопротеїдів. В результаті порушуються функції цих білків і розпізнавання їх відповідними рецепторами: глікозі-ліровать ЛПНЩ не розпізнає ЛПНЩ-рецепторами в печінці, тому концентрація ЛПНЩ в плазмі зростає. Навпаки, глікозильовані ЛПВЩ метаболізуються в печінці набагато швидше, ніж нормальні ЛПВЩ. Такі порушення метаболізму ліпопротеїдів можуть відігравати важливу роль в патогенезі макро-ангіопатіческіх ускладнень, типових для дислипидемий і атеросклерозу.

    Глікозильований колаген менш розчинний і більш стійкий до колагену-зе, ніж нормальний колаген. Припускають, що потовщення базальної мембрани ендотелію при макроангиопатии і зміни структури шкіри при діабетичної нейропатії обумовлені відкладенням в цих тканинах глікозильованого колагену [10].

    Кілька глікозильованих білків можуть з'єднуватися один з одним через залишки 3-дезоксиглюкозу, при цьому утворюються перехресно зшиті глікозильований-ні білки. Поява таких патологічно змінених білків зв'язування їх рецепторами макрофагів і ендотеліальних клеткок стимулює в організмі систем-

    ву запальну реакцію, синтез і секрецію прозапальних цитокінів, ендотеліну-1 і тканинного фактора: активатор тканинного плазміногену і одночасно інгібітор 1-го типу активатора плазміногену (ІАП-1), які ушкоджують ендотелій, порушують судинний тонус, сприяють розвитку ангіопатій і порушення згортання крові [3].

    Гемодинамічні порушення при цукровому діабеті обумовлені як ураженням ендотелію, так і порушенням нервової регуляції судинного тонусу.

    У підсумку, кінцеві продукти глікіро-вання білків зв'язуються зі специфічними рецепторами на поверхні ендотеліальних клітин і клітин запалення (макрофаги, моноцити), стимулюють секрецію факторів росту провоспалітель-них цитокінів. У зонах пошкодження ендотелію клітини запалення (макрофаги) прикріплюються і проникають в стінку судини, починають захоплювати ліпіди з кровотоку, перетворюючись в пінисті клітини і запускаючи процес атерогенезу [3, 6, 10]. Однак судинні порушення обумовлені не тільки дисфункцією ендотелію, а й розвитком окисного стресу клітин, накопиченням в ендотелії і судинному руслі активних форм кисню, що підсилюють процеси перекисло окислення ліпідів, в тому числі фосфоліпідів клітинних мембран [7, 10].

    Схема патогенезу судинних ускладнень при ІНЦД представлена ​​на рис. 2.

    Як бачимо, центральну роль в патогенезі судинних ускладнень при СД - в розвитку макро- і мікроангіопатій - грає системна запальна реакція, яка, як і при інших хронічних системних захворюваннях, проявляється підвищенням експресії специфічних маркерів запалення (фібриногену, С-реактивного білка і білка амілоїд-1), а також підвищенням рівня цитокінів (інтерлейкіни, а-фактор некрозу пухлин і т.д.) [3].

    Мал. 2. Патогенез розвитку судинних ускладнень при цукровому діабеті II типу

    Самое грізне ускладнення ЦД і найчастіша причина сліпоти - це діабетична ретинопатія, яка розвивається у 60-80% хворих на ЦД.

    Від 20 до 85% хворих на ЦД вражає діабетична нейропатія, яка проявляється сенсорними, руховими і вегетативними порушеннями. Розрізняють декілька клінічних типів нейропатії: периферичну полінейропатію, вегетативну нейропатію, мононейропатій і радикуліт. Діабетична стопа - синдром, обумовлений периферичної нейропатією і макроангіопатій, включає ураження кісток і судин стопи і виразкові ураження стопи.

    У 10-20% хворих на ЦД розвивається діабетична нефропатія. Хворі на інсулінозалежний ЦД (I типу) особливо схильні до цього ускладнення: у 30-40% хворих через 15-20 років після клінічного прояву хвороби розвивається термінальна ниркова недостатність.

    Особливо схильні до діабетичної нефропатії люди, які страждають на артеріальну гіпертонію, інфекцією сечових шляхів, і ті, хто застосовує нефротоксичні лікарські засоби.

    40

    Атеросклероз - типове макроангіо-патической ускладнення ІНЦД, що підвищує ризик інфаркту міокарда та інсульту: поширеність інфаркту міокарда серед хворих на цукровий діабет в два рази вище, ніж серед загальної маси населення [10, 17, 18, 25]. Атеросклеротичні ураження артерій ніг ​​сприяють розвитку діабетичної стопи.

    Незважаючи на те, що в патогенезі ангіопатій при цукровому діабеті I і II типу є загальні риси, різна частота і специфічність ураження окремих судин свідчать про наявність не тільки загальних, але і специфічних механізмів розвитку судинних ускладнень. Таблиця дає уявлення про особливості клінічних проявів ангиопатий при цукровому діабеті I і II типу.

    З таблиці видно, що СД I і II типу характеризується різною частотою, поширеністю і локалізацією патологічного процесу в різних частинах судинної системи.

    Судинні порушення при СД (I і II типів) є наслідком адаптаційних змін в тканинах організму при гіперглікемії і порушення межклеточ-

    ||||| й й й й й й 4. п

    Корекція патогенетичних порушень при цукровому діабеті ...

    Особливості судинних ускладнень при СД I і II типу (за М. І. Балаболкин [3])

    Судинні ускладнення Цукровий діабет I типу Цукровий діабет II типу

    Причини зниження гостроти зору і розвитку сліпоти Мікроангіопатія - проліферативна ретинопатія макулопатія, ретинопатія значно рідше

    Порушення функції нирок (нефропатія) Мікроангіопатія аж до розвитку ХНН Поразка великих судин нирок, пієлонефрит і інша патологія нирок

    Макроангіопатія (ІХС та інфаркт міокарда, інсульт, гангрена нижніх кінцівок) Зустрічається рідко Зустрічається в кілька разів частіше в порівнянні з діабетом I типу

    Частота гіпертензії Зустрічається при наявності клини- У 40-50% хворих є

    но вираженою нефропатії вже при маніфестації діабету

    ного обміну, які призводять до мобілізації захисних систем організму і розвитку системної запальної реакції. Важливою ланкою цієї реакції є ураження судинної вистилки ендотелію і гіперактівізація макрофіт-гальной системи. Оскільки порушення вуглеводного обміну взаємно впливають на порушення ліпідного обміну, то зміни судинного русла при СД II типу близькі до ангіопатія при атеросклерозі, які патологічно характеризуються як макроангиопатия. Для діабету I типу, який відносять до аутоімунних захворювань, характерні микроангиопатии; діабет II типу в пізній стадії розвитку, як і СД I типу, пов'язаний із загибеллю острівці-вої тканини і його також відносять до аутоімунних захворювань.

    Аутоімунний компонент є неодмінним учасником розвитку судинних ускладнень [17].

    Розвиток системної запальної реакції і аутоімунного ураження ос-тровковой тканини підшлункової залози, особливо на пізніх термінах розвитку ІНЦД, дозволяє прийти до висновку, що прогресування ІНЦД і розвиток небезпечних для життя ускладнень є результатом глибокої дисфункції імунної системи, яка, як відомо, в нормі регулює не тільки їм-

    муногенез (підтримання сталості антигенного складу організму), але і морфогенез, тобто відповідальна за процеси відновної регенерації клітин різних органів і тканин [1, 2].

    2. Сучасні методи лікування СД

    Лікування нескладних форм ІНЦД часто може бути ефективним при дотриманні дієти з обмеженням вуглеводів і жирів і режиму фізичного навантаження. Якщо не вдається цими заходами підтримувати нормальні значення глюкози в крові, призначають лікарські препарати - пероральні цукрознижуючі засоби (зазвичай похідні сульфанілмочеві-ни та / або ін'єкції інсуліну). інсулін

    - основний засіб терапії СД I типу.

    2.1. медикаментозна терапія

    Основний механізм дії всіх похідних сульфанілсечовини (глібенкла-мід, гліклазид, глипизид, гликвидон і ін.) Однаковий: вони зв'язуються з АТФ-залежними калієвими каналами в мембранах Р-клітин, блокують ці канали і тим самим стимулюють секрецію інсуліну. Крім того, похідні сульфа-нілмочевіни пригнічують продукцію глюкози і розщеплення глюкогена в печінці,

    а також підвищують чутливість тканин до інсуліну. Всі похідні сульфа-нілмочевіни метаболізуються в печінці і виводяться нирками [19, 25].

    Похідні сульфанілсечовини найкраще підходять для хворих з ожирінням, що не схильних до кетонемії та діабетичного кетоацидозу, старше 50 років, з нормальною осмоляльностью плазми, без важкої гіперглікемії. У таких хворих ці препарати зазвичай знижують рівень глюкози в крові натще до 3,9- 4,4 ммоль / л. Препарати призначають тільки після того, як всі спроби нормалізувати рівень глюкози в крові за допомогою дієти і фізичних навантажень виявилися безуспішними. Похідні суль-фанілмочевіни менш ефективні у хворих без ожиріння і при важких метаболічних порушеннях. Для таких хворих показаний інсулін.

    Приблизно у 5% хворих ІНЦД лікування похідними сульфанілсечовини з самого початку виявляється безуспішним.

    У 15-30% хворих втрата чутливості до похідних сульфанілсечовини спостерігається через 5-10 років після початку лікування. Серед можливих причин вказують на десенсибилизацию калієвих каналів, приховане аутоімунне руйнування Р-клітин, недотримання режиму лікування і дієти. У таких випадках похідні сульфанілсечовини скасовують і переходять до інсулінотерапії [25].

    Найчастішими ускладненнями при медикаментозному лікуванні є гіпоглікемії в результаті передозування препарату, пропуску прийому їжі, важкого фізичного навантаження і вживання алкоголю.

    Деякі лікарські засоби взаємодіють з похідними суль-фанілмочевіни, посилюючи їх гіпогліке-Мізір дію. До таких засобів відносяться саліцилати, варфарин, феніл-бутазона, фенітоїн, сульфаніламіди. Одночасний прийом таких ліків мо-

    42

    жет викликати важку гіпоглікемію.Воз-можна побічні ефекти від застосування сульфанілсечовини: алергічні реакції (свербіж, кропив'янка, набряк Квінке), лейкопенія, тромбоцитопенія, гіпо- хромная анемія, шлунково-кишкові розлади (нудота, блювота, холестаті-чна жовтяниця).

    Існує ряд протипоказань для лікування препаратами сульфанілсечовини, серед яких інсулінозалежний цукровий діабет, діабетичний кетоацил-доз, прекома, кома, тяжка діабетична нефропатія, печінкова недостатність, лейкопенія, тромбоцитопенія, вагітність, лактація і алергія до даного препарату та інших похідних сульфанілсечовини, сульфаніламідів. При зазначених станах і ускладненнях зазвичай переходять до інсулінотерапії.

    Інсулінотерапія є ефективним засобом боротьби з СД I і II типу, проте при тривалій терапії інсуліном виникає ряд ускладнень, серед яких найбільш серйозними є ослаблення терапевтичного ефекту інсуліну за рахунок розвитку антитіл до використовуваного інсуліну. Крім того, важливо точно дозувати інсулін, так як неадекватна доза препарату може вести до розвитку як гіпо-, так і гіперглікемія-чеських станів. Важливо підкреслити, що інсулін малоефективний при лікуванні ан-гіопатіческіх ускладнень. Терапія цим препаратом вимагає постійних, щоденних введень і регулярного контролю адекватності використовуваної дози.

    Обмеження, пов'язані з медикаментозною терапією СД, в останні роки сприяли розробці нових методів терапії, які засновані на застосуванні клітинних технологій. Основною перевагою цих технологій є можливість біологічної саморегуляції рівня глюкози в організмі (система зі зворотним зв'язком).

    2.2 Клітинна терапія цукрового діабету

    Успіхи клітинної біології останніх десятиліть створили наукові і практичні передумови для розвитку нової галузі трансплантології - клітинної трансплантації.

    Завдяки клітинної трансплантації з'явилася можливість відшкодування відсутніх клонів спеціалізованих клітин, а також активізації в зберігши -шіхся клітинах органу власного резерву регенерації і проліферації [21, 36].

    2.2.1. Терапія диференційованими фетальними і неонатальними острівковими клітинами підшлункової залози

    Терапія СД донорськими острівковими клітинами (ОК) підшлункової залози (ПЖ) розробляється вже більше 30 років. Для терапії використовуються донорські ОК, алогенних або ксеногенні, причому в якості донора використовується фетальні, неонатальні тканини ПЖ. Терапія донорськими ОК, яка відшкодовує дефіцит клонів Р-клітин у реципієнта, виявилася досить ефективною для лікування ЦД I типу. Спочатку для корекції СД I типу в клініці використовували алогенних гостро-вковие клітини плодів людини, однак через дефіцит донорського матеріалу, довелося перейти на використання ксе-ногенних донорських клітин. Ці роботи проводяться дослідницькими групами в ряді країн світу (США, Канада, Індія, Японія та ін.), В тому числі і в Росії. Особливо великий досвід по застосуванню гормонально-активних культур Аллогія-них і ксеногенних ОК ПЖ є в ФГУ НИИТ і ІВ Росздрава [24]. До теперішнього часу в цьому інституті виконано понад 1500 трансплантацій, а в якості донорського матеріалу стали найбільш широко використовуватися ОК ПЖ новонароджених кроликів. Шляхом трансплантації донорських ОК у хворих на ЦД I типу вдавалося протягом 8-12 місяців знизити ги-

    перглікемію, стабілізувати перебіг лабільних форм СД і отримати виражений клінічний ефект в лікуванні ускладнень ЦД [20, 21, 22, 24].

    У той же час невирішеність етичних і юридичних проблем використання людського фетального матеріалу, з одного боку, і небезпека перенесення інфекцій від тварини людині ксено-генного донорського матеріалу - з іншого, не дозволяють в даний час рекомендувати метод трансплантації алло-і ксе-ноостровкових клітин ПЖ для широкого застосування в практиці лікування ЦД. Крім того, при використанні чужих ОК виникає проблема несумісності пари донор-реципієнт, яка скорочує терміни терапевтичного ефекту. Для лікування ЦД II типу цей метод не застосовувався, і це, очевидно, пов'язано з тим, що трансплантація ОК проводиться для відшкодування дефіциту островковой тканини у реципієнта, яка у хворих ІНЦД не спостерігається. Ми вважаємо, що трансплантація острівцевих тканини могла б бути терапевтично корисною завдяки продукції ОК в процесі життєдіяльності комплексу регуляторних тканеспецифических пептидів, які могли б здійснити відновлення порушеної регуляції метаболізму вуглеводів і ліпідів [5, 6, 14, 42]. З розробкою вчення про стовбурові клітини з'явилася надія і можливість регуляції ліпідного та вуглеводного обміну в організмі за допомогою аутологічних стовбурових клітин кісткового мозку [13, 14].

    2.2.2. Корекція стовбуровими клітинами

    Стовбуровими клітинами (СК) в даний час називають клітини, здатні пролиферировать без диференціювання і перетворюватися, по крайней мере, в два типи клітин. Вважають, що саме з СК відбуваються всі спеціалізовані клітини різних органів і тканин ембріона, плода і дорослої людини. за походжу-

    ня розрізняють дві групи СК: ембріональні і дорослі (або регіонарні СК), потенції генома яких істотно різняться між собою. Ембріональні СК, отримані з ембріона на стадії морули або бластоцисти (кілька днів гестації), мають потенціями до проліферації і диференціюються в усі відомі типи клітин. Завдяки то-тіпотентності ці клітини привертають найбільшу увагу дослідників, але при цьому залишається не вирішеним ряд правових та етичних проблем застосування ембріональних стовбурових клітин. Відсутність законодавства щодо їх використання і небезпеку утворення в дорослому організмі тератокарціномних пухлин змусили дослідників звернутися до вивчення терапевтичних можливостей дорослих СК.

    Хоча дорослі СК мають обмежену здатність до самовідновлення (репопуляціі) і диференціюються переважно в той тип клітин, який зумовлений ембріональним пелюсткою їх походження, дорослі СК мають ту гідність, що можуть бути отримані і застосовані аутогенно, і таким чином знімається проблема пошуку адекватного донора. Крім того, дорослі СК мають властивість хомінг, в результаті чого вони можуть засівати при введенні в кровотік ідентичні органи дорослої людини. Мембрани дорослих СК мають властивість, що дозволяє цим клітинам зливатися з мембранами соматичних диференційованих клітин і утворювати гібридні (поліплоїдні) клітини, що володіють більш високими адаптивними і компенсаторні можливості.

    Джерелом отримання дорослих СК є кістковий мозок, периферична і пуповинна кров, а також біопсійний матеріал з органів [16].

    Для лікування ЦД стовбуровими клітинами в експерименті використовують регіонарні (дорослі) стовбурові клітини [27, 31, 33, 38,

    40]. Такі клітини були виділені з епітелію проток і з самої тканини ПЖ. Можливість їх диференціювання в Р-клітини продемонстрована Катдаре (Ка1ёаге) і ін. [33]. На рис. 3 показана можливість диференціювання дуктального епітеліальних клітин ПЖ в інсулінпродуцірующіх клітини, виявлення яких здійснювалося шляхом забарвлення дитизоном.

    Стовбурові клітини проток ПЖ, диференційовані в інсулінпродуцірующіх-щие клітини, були використані у мишей-самців (лінія БЛЬБ / е) з СД I типу, викликаного стрептозотоцином (8Т7). Клітини вводили в хвостову вену в кількості 500 острівців на 1 тварина.

    Мал. 3. (Етапи диференціювання епітеліальних клітин проток підшлункової залози мишей в інсулінпродуцірующіх клітини (по Камаґая et а1., 2004):

    А - культура фрагментів клітин з проток ПЖ; В - забарвлення дуктального епітеліальних клітин антитілами апАСК-19 (маркер епітеліальних клітин); З - дуктального клітини після 2-тижневої інкубації і забарвлення дитизоном Фти) Моношар поки не продукує інсулін; D -дуктальние клітини після 4-тижневої інкубації, забарвлення DTZ. Поява інсулінпродуці-ючий клітин відзначено білими стрілками

    Контроль рівня глюкози у мишей-реципієнтів инсулинпродуцирующих клітин здійснювали в динаміці на 3, 5 і 20-й день після трансплантації. динамічних-

    44

    Корекція патогенетичних порушень при цукровому діабеті ...

    Дні після трансплантації

    Мал. 4. Динаміка зміни вмісту глюкози крові у мишей з діабетом (1) і у мишей з діабетом на тлі трансплантації инсулинпродуцирующих клітин (2)

    ка змін рівня глюкози у цих мишей представлена ​​на рис. 4.

    З рис. 4 видно, що інсулінпродуці-рующие клітини, отримані з аллогенной ПЖ, дозволяють коригувати рівень глюкози в крові. Хоча стовбурові клітини з проток ПЖ можуть виявитися ефективними для корекції не тільки СД I типу, а й для ІНЦД, використання їх для лікування ЦД, мабуть, не матиме практичного застосування. Описані спостереження лише підтверджують положення про те, що дорослі стовбурові клітини можуть диференціюватися в цей тип клітин, який зумовлений ембріональним пелюсткою походження.

    Ми вважаємо, що перспективним для лікування інсулінозалежного ЦД, як і ІНЦД, є застосування стовбурових клітин аутологичного кісткового мозку. Кістковий мозок - найважливіший орган імунної системи і його клітинам властива

    не тільки висока міграційна, але і проліферативна активність. З кісткового мозку можуть бути отримані гемопоеті-етичні стовбурові клітини, які є джерелом клітин крові і стромальних (мезенхімальних) стовбурових клітин, з яких можна отримати клітини, що диференціюють в клітини опорно-рухового апарату: остеобласти, хондроблас-ти, фібробласти, міобласти, кардіомі- Аваков для і ін. Вважаємо, що стромальні клітини є джерелом отримання ендотеліоцитів, які беруть участь в процесах неоангенеза. Оскільки стромаль-ні клітини створюють кістяк різних органів і, інтегруючись з паренхіматозними клітинами, забезпечують їх функціонування, то стає зрозумілим, чому стовбурові клітини кісткового мозку стали широко використовувати в терапевтичних цілях при різних патологіях. Для лікування ЦД є найбільш пров-

    перспективного використання не стромаль-ної фракції стовбурових клітин, а (моно-нуклеарной) фракції гемопоетичних стовбурових клітин [16].

    Це пов'язано з тим, що мононуклеари-ва фракція клітин кісткового мозку містить значну кількість прогінітор-них клітин, що складаються з клітин лімфоїдного ряду різного ступеня зрілості. Ці клітини здатні не тільки мігрувати і пролиферировать, але і індукувати регенерацію паренхіматозних органів і клітин, виділяючи в процесі життєдіяльності регуляторні пептиди і фактори, що сприяють репаративної і фізіологічної регенерації [2].

    Регуляторні пептиди органів, особливо імунної системи, здійснюють передачу інформаційних сигналів з надклеточних рівня всередину клітини і від клітини до клітини, виконуючи роль месенджерів міжклітинних взаємодій [1, 5, 12, 14].

    В умовах хронічної патології організму, пов'язаної з пошкодженням того чи іншого органу, слабшає взаємодія між надклеточних і внутрішньоклітинним рівнем регуляції, в результаті чого порушується інформаційний і структурний гемостаз органів, порушуються процеси їх репаративної регенерації, що посилює дисфункцію пошкодженого органу [23].

    Вище ми вказали, що СД є хронічною патологією з глибокої дісрегу-ляцією моноцитарно-макрофогальной і імунної системи: різко активована системна запальна реакція на тлі прогресуючого аутоімунного процесу.

    Все вищевикладене дозволяє припустити, що стовбурові клітини кісткового мозку можуть виявитися ефективними для лікування ЦД шляхом корекції порушень, обумовлених розвилася системної запальної реакцією і імунним дисбалансом [29, 34].

    46

    Дійсно, було показано [34], що нефракціонований кістковий мозок, отриманий з стегнової кістки здорових мишей, здатний коригувати рівень цукру в крові у мишей-реципієнтів (швейцарські миші-альбіноси) з СД

    I типу, викликаним 8Т /.

    Цим тваринам вводили в хвостову вену по 1 млн. Клітин одноразово або багаторазово з інтервалом в 6 днів. Виявилося, що як при одноразовому, так при багаторазовому введенні клітин кісткового мозку досягалася нормалізація рівня глюкози в крові. Такий рівень глюкози тримався не більше 30 днів у тварин з одноразовим введенням, а при багаторазовому введенні зберігався до кінця експерименту (4 місяці).

    Дослідження толерантності цих тварин до глюкози (рис. 5) показало, що при трансплантації клітин кісткового мозку виникла адекватна реакція (як у здорових тварин) на введення глюкози, і хоча вона була менш вираженою, проте, вірогідно відрізнялася від реакції у тварин з СД без клітинної терапії.

    Час (хв)

    Мал. 5. Динаміка вмісту глюкози крові у мишей з СД без і після в / в введення клітин кісткового мозку

    Гістологічне дослідження ПЖ показало, що у тварин з СД і введенням клітин кісткового мозку був чітко виражений ефект її регенерації. На рис. 6

    Мал. 6. Гістологічний зріз тканини ПЖ здорових мишей (а) і мишей з СД після введення клітин кісткового мозку (Ь)

    показано утворення нових острівців (білі стрілки) ПЖ у експериментальних тварин з СД після введення клітин кісткового мозку.

    Результати цих досліджень продемонстрували, таким чином, не тільки зниження рівня глікемії, але і поліпшення морфології ПЖ.

    У дослідженні, виконаному Д. Хесом і ін. [29], була показана можливість корекції цукрового діабету за допомогою стовбурових клітин кісткового мозку. Для доказу цього в якості донорів були використані здорові миші GFP з геном зеленого білка. Клітини цих мишей використовувалися для виявлення при-жівляемості клітин кісткового мозку у реципієнтів, якими були миші лінії С57В1 / 6 зі стрептозотоцинового (8Т7) на цукровий діабет [29].

    Через 7 днів після введення стовбурових клітин спостерігалося зниження рівня глюкози в крові до нормальних значень, а також була виявлена ​​внутрішньоклітинна регенерація ОК ПЖ, причому донорські клітини виявлялися як в дуктальной, так і в островковой частинах ПЖ мишей-реципієнтів (рис. 7). З рис. 7 видно, що стовбурові клітини кост-

    ного мозку від донорів GFP мігрують при внутрішньовенному введенні в дуктального і островковую частина ПЖ, і це доводить їх участь в процесі регенерації пошкодженої ПЖ.

    У 2002 році Н.Енде і ін. [30] застосували ксенотрансплантацію мононуклеарів-них клітин з пуповинної крові людини для зниження рівня глікемії і нормалізації функції нирок у трансгенних мишей (В6 ^^ ер-о'е8е), що є моделлю цукрового діабету II типу. Цим тваринам вводили по 200 млн. Клітин в ретроорбітальной венозний сплетіння, контролювали рівень глікемії, вага тварин і вивчали морфологію нирок до та протягом 9 місяців після трансплантації клітин, без застосування імуносупресії.

    Було встановлено, що одноразова трансплантація клітин стабільно знижувала рівень глюкози в крові у експериментальних тварин протягом усього терміну спостереження. До кінця експерименту рівень глюкози в крові у контрольних тварин (без трансплантації) становив 344 мг / дл., А у експериментальних - 262 мг / дл (близько до норми). Виживання тварин в експериментальній групі

    О.І. Степанова, М.М. Каркіщенко, Н.А. Онищенко, Е.А. Степанова

    Мал. 7. Люмінесцентна мікроскопія зрізів протоки і острівцевих клітин ПЖ у мишей з СД після введення донорських стовбурових клітин мишей GFP - носіїв гена зеленого білка [29]

    також була вище, ніж у контрольній (аналіз виживаності за методом Каплана-Мейера). До кінця експерименту (392 дня) в контрольній групі «вижили» тільки два тварин, а в експериментальній - п'ять. При вивченні морфології нирок було виявлено, що клітинна трансплантація сприяла зниженню вираженості гіпертрофії клубочків і ділати-ції канальців. Крім того, контрольні тварини значно швидше набирали зайву вагу, ніж експериментальні.

    Головним результатом цього дослідження було довготривале зниження (9 місяців) рівня глюкози до субнормальних цифр навіть після одноразового введення стовбурових клітин. На відміну від трансплантації клітин кісткового мозку при трансплантації диференційованих инсулинпродуцирующих клітин, отриманих від здорових фетальних плодів, мишам з стрептозотоцинового моделлю СД спостерігалося лише короткочасне зниження рівня глікемії до норми; у 40% мишей через 12 тижнів цифри глікемії поверталися на колишній підвищений рівень [30, 39].

    Порівняльний аналіз результатів використання фетальних інсулінпродуці-ючий клітин і стовбурових клітин кісткового мозку у тварин з моделями СД I і

    II типу дозволив встановити, що одночасне введення клітин кісткового мозку і одноразова трансплантація фетальних клітин тваринам з СД I типу приводила до короткострокової нормалізації вуглеводного обміну, а багаторазове введення клітин кісткового мозку пролонгувала позитивний клінічний ефект у тварин з СД I типу. Особливо виражений ефект спостерігався у мишей з СД II типу при введенні стовбурових клітин кісткового мозку, кількість яких перевершувало кількість клітин в інших дослідах у багато разів. Ці спостереження дозволяють прийти до висновку, що для відновлення функції ураженого органу за допомогою клітинної терапії необхідно, щоб маса біологічної активності донорського матеріалу була достатньою для індукування власного резерву регенерації пошкодженого органу. У той же час маса тканини органів-мішеней також повинна бути достатньою для сприйняття

    48

    Bio-Medicine-1-2005.pmd Аоёуаоё Оіоёетоа®еётйё херТйё

    Illll

    проліферативних і регуляторних сигналів від використовуваного біоматеріалу. У зв'язку з цим ми вважаємо, що СД II типу, при якому відсутня дефіцит тканини ПЖ, а порушені лише механізми адаптації і компенсації органів-мішеней, що беруть участь в регуляції вуглеводного та ліпідного обміну, виявиться більш сприятливою формою СД для терапевтичного застосування клітинних технологій.

    Серед клітин, які використовуються для клітинної терапії, більш виражений ефект при СД II типу слід очікувати від стовбурових клітин кісткового мозку, які здатні брати участь в регенеративних процесах, і не тільки тому, що вони наділені властивостями стовбурових клітин, але і тому, що вони мають властивості клітин імунної системи, які завжди беруть участь в регуляції процесів регенерації і на всіх етапах онтогенетичного розвитку організму. За рахунок регуляції імунітету і гальмування ознак системної запальної реакції повинен наступити регрес клінічних проявів СД, в тому числі важких діабетичних ускладнень.

    За допомогою клітинної технології, особливо із застосуванням клітин аутологичного кісткового мозку, може бути досягнута не тільки медична і соціальна реабілітація хворих, але можуть бути відсунуті терміни або попереджено наступ інвалідності, а також збільшена тривалість життя хворих з СД.

    література

    1. Бабаєва А. Г. Регенерація і система імуногенезу. М .: Медицина 1985, с. 285-286.

    2. Бабаєва А.Г. Єдність і протилежність цитогенетичної активності лімфоцитів і їх антітелообразующіх функції при відновних процесах в органах. Бюлл. експер. біол. мед. № 11, 1999, с. 484-490.

    3. Балаболкин М.І. Молекулярні основи патогенезу судинних ускладнень цукрового діабету. Медична кафедра, №1 (9), 2004, с. 48-57.

    4. Балаболкин М.І. Цукровий діабет. М .: Медицина, 1994, с. 384-387.

    5. Берснев А.В., Крашенініков М.Є., Кобозева Л.П., Аврамов П.В. Клітинна і пептидная терапія ранніх стадій атерогенезу. Укр. трансплантол і мистецтв. органів, № 3-4, 2002, с. 89-90.

    6. Берснев А.В., Крашенініков М.Є., Онищенко Н.А. Клітинна терапія дислипидемий і атеросклерозу. Укр. трансплантол і мистецтв. органів, № 2, 2002, с. 46-53.

    7. Джеральд М. Фаллер, Шилдс Д. Молекулярна біологія клітини. Молекулярну будову і функціональні компоненти клітинних мембран. М .: Біном-Пресс, 2004, с. 27-55.

    8. Жданова О., Стефанович І. Цукровий діабет без ілюзій і ускладнень. СПб .: БВХ-Петербург, 2005, с. 45-101.

    9. Зайчик А.Ш ,. Гурильов Л.П. Інсулінонезалежний цукровий діабет (ІНЦД). Основи патохімії. СПб .: ЕЛБІ-СПБ, 2001..

    10. Зайчик А.Ш ,. Гурильов Л.П. Атереосклероз. Основи патохімії. СПб .: ЕЛБІ-СПБ,

    2001, с. 162-173.

    11. Кендиш І.М. Регуляція вуглеводного обміну. М .: Медицина, 1985, с. 270-271.

    12. Новікова В.С. Програмована клітинна загибель. СПб .: Наука, 1996..

    13. Онищенко Н.А. Інфузія регуляторних пептидів селезінки, трансплантація стовбурових клітин кісткового мозку як два підходи до відновного лікування пошкоджених органів. Укр. трансплантол і мистецтв. органів, № 3, 2002, с. 91-92.

    14. Онищенко Н.А. Пептидная біоціркуляція відновних процесів в пошкоджених органах. Укр. трансплантол. і мистецтв. органів, № 3-4, 2001, с. 87-93.

    15. Онищенко Н.А. Клітинні технології і сучасна медицина. Укр. трансплантол. і мистецтв. органів, № 3, 2004, с. 2-10.

    16. Онищенко Н.А., Крашенинников М.Є. Сучасні уявлення про біології стовбурових клітин кісткового мозку і крові в аспекті їх клінічного застосування. Вест. трансплантол. і мистецтв. органів, № 4,

    2004, с. 50-55.

    17. Пігаревскій П.В, Мальцева С.В., Селівест-рова В.Г. Імунна система, атеросклероз і персистуюча інфекція. Вісник РАМН, 2005, № 2, с. 17-22.

    18. Романова О.О., Чапова О.І. Цукровий діабет. М .: Ексмо, 2004, с. 31-35.

    19. Саланс С. Інсулінонезалежний цукровий діабет: діагностика та лікування. В кн .: Ендокринологія. Під ред. М.Лавіна. М .: Практика, 1999, с. 925-941.

    20. Скалецкий М.М. Гончарова Т.Н., засмічуючи-наЛ.В., Кірсанова Л.А., Скалецька Г.Н., Новіков В.К. Ксенотрансплантація культур острівцевих клітин на шляху досягнення тривалої ІНСУЛІННЕЗАЛЕЖНОГО у хворих цукровому діабетом 1 типу. Укр. трансплантол. і мистецтв. органів, № 3,

    2002, с. 85-86.

    21. Скалецкий М.М. Онищенко Н. А. Клітинна трансплантація: досягнення і перспективи. Укр. трансплантол. і мистецтв. органів, № 3-4, 2001, с. 94-102.

    22. Скалецкий М.М. Шумаков В.І. Лікування інсулінозалежного цукрового діабету методом трансплантації острівцевих клеткок підшлункової залози плодів і новонароджених. Транспланто. фетальних тканин і клітин. 1996, с. 33-40.

    23. Хавінсон В.Х., Кветковой І.М. Пептидні біорегулятори інгібують апоптоз. БЕБМ,

    2000, т. 130, № 12, с. 657-659.

    24. Шумаков В.І. Скалецький М.М. Регуляція вуглеводного обміну та корекція його порушень при цукровому діабеті. В кн .: Нариси по фізіологічних проблем трансплантології і штучних органів. Під ред. акад. В.І.Шумакова. Тула: Репранікс,

    1998, с. 93-118.

    25. Ейдельмана С. Перспективи діагностики та лікування цукрового діабету. В кн .: Ендокринологія. Під ред. М.Лавіна. М .: Практика,

    1999, с. 960-972.

    26. Suzuki A., Nakauchi H., Taniguchi H. Prospective isolation of multipotent pancreatic progenitors using flow-cytomectric cell sorting. J. Diabetes, 2004, vol. 53, 2143-2152.

    27. Bouwens Luc, Braet Filip, Heimberg Harry. Indetification of rat pancreatic duct cells by their histochemistry and cytochemistry. Endocrinology, 1995, vol. 43, 3, 245-253.

    28. Choi J.B., Uchino H., Azuma K. et al. Little evidence of transdifferentiation of bone marrow-derived cells into pancreatic beta cells. Journal Diabetologia, 2003 vol. 46, 1366-1374.

    29. Hess D., Li L., Martin M., Sakano S., et al. Bone marrow - derived stem cells initiate pancreatic regeneration. Nature Biotechnology,

    2003 Vol. 21, 7, 763-769.

    30. Ende N., Chen R., Mack R. NOD / LtJ type 1 diabetes in mice and the effect of stem cells derived from human umbilical cord blood. J. Med, 2002 No. 33, 181-187.

    31. Gmyr V., Kerr-Conte J., Vandewalle B. et al. Human pancreatic ductal cells: large scale isolation and expansion. Cell Transplantation,

    2001, No. 10, 109-121.

    32. Hardikar A.A., Karandikar M.S., Bhonde R.R. Effect of partial pancreatectomy on diabetic status in BALA / C mice. Journal of Endocrinology, 1999, No. 162, 189-195.

    33. Katdare M.R., Bhonde R.R., Parab P.B. Analysis of morphological and functional maturation of neoislets generated in vitro from pancreatic ductal cells and their suitability for islet banking and transplantation. Journal of Endocrinology, 2004, No. 182, 105-112.

    34. Banerjeea M., Kumar A., ​​Bhonde R. Reversal of experimental diabetes by multiple bone marrow transplantation. Biochemical and Biophysical Research Communications (BBRC),

    2005, No. 328, 318-325.

    35. Quesenberry, P. et al. Studies on the regulation of hemopoiesis. Exp. Hematol., 1985, 13, 43-48.

    36. Raffii S., Lyden O. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration. J. Nat. Med., 2003 No. 9, 702-712.

    37. Ramiya V.K., Maraist M., Afors K.E. et al. Reversal of insulin dependent diabetes using islets generated in vitro from pancreatic stem cells. Nature Medicine, 2000., No. 6, 278-282.

    38. Githens S. Pancreatic duct cell cultures. Annu. Rev. Physiol, 1994, No. 56, 419-443.

    39. Soria M. et al. Znsulin-secreting cells derived from embryonic stem cells normalize glycemia in streptozotocin-induced diabetic mice. J. Diabetes, 2000., No. 49, 157-182.

    40. Bonner-Weir S., Taneja M., Weir G. et al. In vitro cultivation of human islets from expanded ductal tissue. PNAS, 2000., vol. 97, No. 14, 7999-8004.

    50

    41. Wang, Х. et al. Cell fusion is the principal 43. Zysset T., Sommer L. Diabetes alters drug me-

    source ofbone-marrow-derived hepatocytes. J. Nature, 2003 No. 422, 897-901.

    42. Yechoor Y., Chan L. Gene therapy progress and prospects. Gene therapy for diabetes mellitus. J. Gene Therapy, 2005, No. 12, 101-107.

    tabolism - in vivo studies in a streptozotozin-diabetic rat model. J. Experientia, 1986, No. 42, 560-562.

    NON-INSULIN-DEPENDENT DIABETES MELLITUS AND PERSPECTIVE METHODS OF TREATMENT

    O.I. Stepanova, N.N. Karkischenko, N.A. Onischenko, E.A. Stepanova

    Research Center for Biomedical Technology of RAMS, Moscow

    One of the most widespread diseases in the modern world, diabetes mellitus, is reviewed. Here the purpose is to classify information on pathogenesis and origin of this disease and outline the prospects of up-to-date methods of therapy. To generalize the experience of the research groups, the experimental results of stem cells transplantation for the diabetes therapy have been analyzed. The researchers cultivate different types of stem cell. Using the pancreas of adult BALB / c mice, the ductal stem cells were cultivated / extracted. With transgenic GFP mice as donors, the bone marrow stem cells were cultivated. In some cases the umbilical human blood was used to refine the mononuclear cells cultures. It was found that all types of stem cells can produce therapeutic effects (pancreatic regeneration, reducing glucose blood level and regeneration of p-cells functions). The cell transplantation is a new alternative in medical treatment of diabetes.

    Key words: diabetes mellitus, bone marrow stem cells, transplantation.

    pancreatic regeneration, ductal stem cells,


    Ключові слова: ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ / стовбурові клітини головного мозку / регенерація під& шлункової залози / дуктального стовбурові клітини / ТРАНСПЛАНТАЦІЯ / diabetes mellitus / bone marrow stem cells / pancreatic regeneration / ductal stem cells / transplantation

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити