Область наук:
  • фундаментальна медицина
  • Рік видавництва: 2006
    Журнал: біомедицина

    Наукова стаття на тему 'Корекція L-NAME-індукованої ендотеліальної дисфункції при використанні синтетичних донорів оксиду азоту'

    Текст наукової роботи на тему «Корекція L-NAME-індукованої ендотеліальної дисфункції при використанні синтетичних донорів оксиду азоту»

    ?Корекція ИИАМЕ-індукованої ендотеліальної дисфункції при використанні синтетичних донорів оксиду азоту

    Л.В.Корокіна, В.Г.Гранік, В.А.Макаров, В.І.Кочкаров, YO.Б.Артюшкова, Т.Г.Покровская, М.В.Покровскій, Л.І.Маяков, М. С.Бруснік

    Курський державний медичний університет, Курськ

    Ключові слова: донори оксиду азоту, ендотеліальна дисфункція, щури.

    Результати сучасних досліджень вказують, що одним з провідних патогенетичних механізмів розвитку серцево-судинного континууму, є ендотеліальна дисфункція (ЕД). Ендотеліальна дисфункція характеризується дисбалансом між чинниками релаксації та констрикції, прокоагулянтнимі і антікоагулян-тнимі субстанціями і між прозапальних-ми і антизапальними медіаторами [4,5].

    Доведено ендотеліопротектівние ефекти основних груп антигіпертензивних препаратів. Також слід зазначити про існуючі потенційних коректорах ендотеліальної дисфункції: фуростанолового пшкозіди з культури клітин Діоскора, безпечні антиоксиданти, природний донор оксиду азоту - L-аргінін і синтетичні донатори оксиду азоту,

    По механізму впливу на серцево-судинну систему нітрати відносяться до прямих Вазодилятатор. В основі вазоділятірующее активності нітратів лежить їх здатність в результаті біотрансформації вивільняти окис азоту - N0, яка асоціюється з ендотеліальних релаксуючим фактором (ЕРФ), відкритим в 1980 [3]. В даний час набуває особливий інтерес вивчення ефектів синтетичних донорів оксиду. Перспективним є аналіз ендотеліопротектівного дії зазначених субстанцій для терапії серцево-судинних захворювань.

    Метою дослідження було вивчення ендо- теліопротекшвних властивостей синтетичних донорів оксиду азоту, які належать до груп нітро-бензофураніл (ГЯЛ 163, ГЯЛ 169), нітроіндолов (ГЯЛ247, ГЯЛ 262, ГЯЛ 279, ГЯЛ 474), карбаматов (RE1-418, RE1-419 , RE1-420, ОВ113-121), аміно-нітропіразол (AMS 277), пірімідофуроксан (AMS 133 НС1), які були надані Російським науковим центром по антибіотиків, (РНЦА) м.Москва.

    Матеріали та методи. Для реалізації поставленої мети було проведено моделювання дефіциту оксиду азоту. Досліди проводилися на щурах-самцях Wistar масою 200-300 г. N-нітро-Ь-аргінін метиловий ефір (L-NAME, Sigma - неселективний блокаторNO синтази) вводився щодня один раз на добу, внутрібрю-шинно, в дозі 25 мг / кг . Тваринам інтактаой групи вводився фізіологічний розчин в тому ж обсязі. Досліджувані речовини вводили щод-

    невно внутрибрюшинно в дозі 50 мг / кг.

    На 7 день від початку експерименту під наркозом (етамінал-натрію 50 мг / кг) катетерізіровать сонну артерію для реєстрації показників гемодинаміки, болюсне введення фармакологічних агентів здійснювали в стегнову вену. Показники гемодинаміки: систолічний артеріальний тиск (САТ), діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) і частоту серцевих скорочень (ЧСС) вимірювали безперервно за допомогою датчика P23ID "Gould" США, АЦП L-154 і комп'ютерної програми "Bioshell" в результаті, а також на тлі ряду функціональних проб. Функціональні проби: внутрішньовенне введення ацетилхоліну (АХ) (40мкг / кг) - ендотелійзалежної вазодилатації (ЕЗВ) і нитропруссида натрію (НП) -ендотелійне-залежна вазодилатація (ЕНЗВ) (30 мкг / кг) [1].

    Результати. Для оцінки ендотелійзавісімих реакцій (ЕЗР) нами досліджена функціональна проба з введенням дози 40 мкг / кг ацетилхоліну (АХ) і ендотелійнезавісімая реакція (ЕНЗР) оцінювалися за допомогою фармакологічної проби з введенням нитропруссида (НП) в дозі 30 мкг / кг [2].

    Блокада NO-синтази за допомогою щоденного, протягом 7-діб, внутрішньочеревно введення LN АМЕ (N-нітро-Ь-аргінін метиловий ефір в дозі 25 мг / кг) приводила до достовірного зниження інтеграла відновлення АТ після введення АХ в порівнянні з інтактною групою тварин (табл.1). Навпаки, ЕНЗР, що є відображенням реакції на введення НП збільшилася в 2 рази (табл.).

    Для оцінки ступеня ендотеліальної дисфункції ми розраховували «коефіцієнт ендотеліальної дисфункції (КЕД)», що є відношенням інтеграла ЕНЗР відновлення АТ у відповідь на введення НП до інтеграла ЕЗР відновлення АТ у відповідь на введення АХ.

    Розраховувався КЕД у кожної тварини интактной групи, і щурів після моделювання блокади NO-синтази і отримали різницю КЕД в 5 разів - відповідно 1,1 ± 0,1 у інтактних і 5,4 ± 0,6 у тварин, які отримували L-NAME ( табл. 1).

    При застосуванні синтетичних донорів оксиду азоту мало місце зниження КЕД в діапазоні значень від 1,8 ± 0,1 до 2,9 ± 0,23 (табл. 1)

    Порівняння показників САТ і ДАТ виявили виражене достовірне розвиток артеріальної гіпертензії при дефіциті оксиду азоту та її корекцію за допомогою досліджуваних субстанцій

    Вплив синтетичних донорів оксиду азоту на гемодинамічні показники Таблиця при моделюванні Ь-ІАМЕ індукованої дисфункції ендотелію.

    Групи тварин Фушсц. проби САД, мм рт.ст. ДАТ, мм рт. ст. Інтеграл судинної реакції (усл.ед) КЕД

    Інтактен Вихідні 137,7 ± 3,7 101,9 ± 4,3 1,1 * 0,1

    ЛГ 84,3 ± 4,5 38,7 ± 2,8 1268,0 * 74,8

    МП 83,0 ± 3,7 42,1 ± 4,4 1375,3 * 93,7

    Отримували Ь-NAME (25 мг / кг) Вихідні 190,3 ± 6,7 * 145,0 ± 3,9 * 5,4 * 0,6 *

    АХ 110,6 ± 5,2 82,8 ± 6,6 695,3 * 87,6

    НП 88,7 ± 4,7 50,8 ± 4,2 3322,7 ± 116,7

    Отримували Гял 163 (50 мг / кг) Вихідні 141,5 * 4,5 ** 106,5 ± 3,3 ** 2,2 * 0,2 **

    АХ 84 ± 7,1 48,5 ± 1,8 941,1 * 102,5

    НП 110,2 ± 4,7 60,8 ± 5,1 2072,6 * 280,4

    Отримували Гял 169 (50 мг / кг) Вихідні 153,6,13,3 ** 110,8 ± 7,8 ** 2,4 * 0,3 **

    АХ 100,1 ± 6,6 48,3 ± 2,1 1521,8 ± 166,3

    НП 111,0 * 8,4 50,3 * 3,3 3166,5 * 187.5

    Отримували Гял 247 (50 мг / кг) Вихідні 147,2 ± 12,1 ** 116,6 = 8,2 ** 2,9 * 0,23 **

    АХ 92,4 ± 5,3 63,0 ± 4 997,6 * 99,6

    НП 91,9 ± 5 60,9 ± 2,2 2937,4 * 222,5

    Отримували Гял 262 (50 мг / кг) Вихідні 166,7 ± 7,8 122,3 ± 6,6 2,6 ± 0,21 **

    АХ 89,8 ± 3,9 54,8 ± 2,1 1198,2 * 88,9

    НП 88,5 * 5,8 45,3 * 3,1 3068,9 * 211,4

    Отримували Гял 279 (50 мг / кг) Вихідні 156,3 ± 8,9 ** 116,9 ± 11,3 ** 1,8 * 0,1 **

    АХ 88,9 ± 3,1 56,0 ± 3,9 1663,0 * 151,5

    НП 108,9 ± 9,3 56,5 ± 3,4 2959,7 * 187,5

    Отримували Яе 1 418 (50 мг / кг) Вихідні 132,6 * 11,6 ** 100,2 * 10,2 ** 2,9 * 0,3 **

    АХ 80,8 ± 2,1 42,7 ± 5,2 1072,2 ± 101,3

    НП 80,4 ± 7,8 39,0 * 3,1 3105,3 * 221,5

    Отримували Яе 1 419 (50 мг / кг) Вихідні 103,5 ± 5,3 ** 71,5 * 3,2 ** 2,6 * 0,18 **

    АХ 73,2 ± 3,3 37,3 ± 4,1 694,2 ± 82,6

    НП 81,0 ± 2,3 36,2 ± 4,6 1809 * 145,6

    Отримували Яе 1 420 (50 мг / кг) Вихідні 148,8 * 10,3 ** 124,5 * 4 Л ** 1,9 ± 0,2 **

    ЛГ 72,3 ± 2,5 59,8 ± 5,9 1296,5 * 82,3

    НП 85,8 ± 3,8 64,3 ± 6,1 1634,1 * 88,6

    Отримували ОВЛ 3 121 (50 мг / кг) Вихідні 150,6 ± 8,2 ** 111,4 ± 6,4 ** 1,8 * 0,14 **

    АХ 89,1 ± 2,1 43,3 ± 3,2 1314,7 * 111,8

    НП 98,0 ± 6,7 41,0 * 2,7 2365,6 * 181,7

    Отримували АМБ 133 НС1 (50 мг / кг) Вихідні 142,3 ± 12,1 ** 108,4 ± 6,6 ** 2,2 * 0,18 **

    АХ 84,6 ± 7,2 45,6 * 3,9 1347,1 * 78,9

    НП 88,3 ± 6,3 44,0 * 4,1 3188,3 * 238,6

    Отримували АМБ 277 (50 мг / кг) Вихідні 165,8 * 10,2 135,6 * 8,6 2,3 * 0,26 **

    АХ 74,5 ± 4,2 46,1 * 2,1 1559,5 * 102,9

    НП 84,0 ± 5,2 51,9 * 2,5 3585,7 * 286,8

    (Табл.1).

    Висновки. Проведені дослідження показали, що щоденне внутрішньоочеревинне введення досліджуваних препаратів в дозі 50 мг / кг викликає різного ступеня вираженості корекцію експериментальної ендотеліальної дисфункції.

    Всі досліджувані синтетичні донори оксиду азоту викликають зниження показників артеріального тиску, достовірно відрізняється від САТ і ДАТ тварин з блокадою N0 синтази, і наближається до рівня іюактних тварин.

    Таким чином, досліджувані субстанції можуть бути використані в якості коректорів дисфункції ендотелію. Цікавим для дослідження є сумісне використання відомих антигіпертензивних препаратів в мінімальних терапевтичних дозах исин-

    тетических донорів оксиду азоту.

    література

    1. Галаган М.Є. Гіпотензивну дію оксиду азоту, що виділяється з екзо- і ендогенних джерел / М.Е.Галаган, А.В.Шіроколова, А.Ф. Ванін // Вопр.мед. хімії. -1991. Т.37.№1.С. 67-70.

    2. Покровський М. В. Новий погляд на корекцію ендотеліальної дисфункції / М.В. Покровський, В.І. Кочкаров, Т.Г. Покровська і співавт. // Російський журнал імунології. 2006. Т. 9. С. 60-61.

    3. Furchgott R.E., Zawadzki, J.V. / Nature., 1980. -V.288.-P.373-376.

    4. Jean-Batiste Michel. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis 1999 Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris.

    5. Regulation of the cerebral circulation: role of D.D.Heistad // Physiol Rev.-тисячі дев'ятсот дев'яносто вісім. Vol.78 (l). P. 53-97 endothelium and potassium channels / FM. Faraci,

    Correction L-NAME-of the induced endothelial dysfunction at use of synthetic donors of nitrogen oxideL.V.Korokina, V.G.Granik, V.A.Makarov, V.I.Kochkarov, E.B.Artjushkova, T.G.Pokrovskaya, M.V.Pokrovskiy, A.I.Majakov, M.Brusnik

    Kursk State Medical University, Kursk Key words: donors nitrogen oxide, endothelial dysfunction, rats.

    It is carried out research of effects of synthetic donors nitrogen oxide (the State centre of science on antibiotics, Moscow) at experimental endothelial dysfunction. Investigated substances cause a different degree of an expression correction of experimental deficiency nitrogen oxide. The best parameters CED have been found out in substances Gayl 279, RE 1 420 and OBR 3121 (CED it is peer 1,8; 1,9). All investigated synthetic donors nitrogen oxide cause depression of parameters of the BP, authentically differing from the systolic arterial pressure and diastolic arterial pressure animals with blockade NO sinthase, andcoming nearer to a level of intact animals.


    Ключові слова: донори оксиду азоту / ендотеліальна дисфункція / ЩУРА

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити