В огляді детально висвітлені роль і місце дисбіозу шкіри в патогенезі атопічного дерматиту. Зміна нормальної мікробіоти шкірних покривів з масивної колонізацією Staphylococcus aureus може грати ключову роль в захворюванні. Результати досліджень показали, що бактерії-комменсали (наприклад, Staphylococcus epidermidis) можуть пригнічувати запальний відповідь в шкірі за рахунок активації продукції антигенпрезентуючими клітинами IL10. Описано нові терапевтичні підходи, в тому числі застосування топічних емолентов з активними речовинами, що виявляють імуномодулюючу дію і позитивно впливають на шкірний мікробіом дітей з атопічний дерматит.

Анотація наукової статті з фундаментальної медицини, автор наукової роботи - Левіна Ю. Г., Алексєєва А. А., Ефендієва К. Е., Вишнева Е. А., Намазова-Баранова Л. С.


Correction of the skin microbiome dysbiosis as an integral part of causative treatment of atopic dermatitis

The review details the role of the skin microbiome dysbiosis in the pathogenesis of atopic dermatitis. Changes in the normal microbiota of the skin with massive colonization with Staphylococcus aureus may play a key role in the disease. Studies have shown that commensal bacteria (for example, Staphylococcus epidermidis) can suppress the inflammatory response in the skin by activating production of IL10 by antigen-presenting cells. New therapeutic approaches are described, including the use of topical emollients containing active substances that have an immunomodulatory effect and positively affect the skin microbiome of children with atopic dermatitis.


Область наук:

  • фундаментальна медицина

  • Рік видавництва: 2019


    Журнал: педіатрична фармакологія


    Наукова стаття на тему 'Корекція дисбіозу шкіри як невід'ємна складова частина патогенетичної терапії атопічного дерматиту'

    Текст наукової роботи на тему «Корекція дисбіозу шкіри як невід'ємна складова частина патогенетичної терапії атопічного дерматиту»

    ?В практику педіатра

    DOI: 10.15690 / pf.v16i2.2006

    Ю.Г. Левіна1, А.А. Алексеева1, К.Є. Ефендіева1, 2, Е.А. Вішнёва1 '2, Л.С. Намазова-Баранова1, 2

    1 Центральна клінічна лікарня Російської академії наук, Москва, Російська Федерація

    2 Російський національний дослідницький медичний університет імені М.І. Пирогова, Москва, Російська Федерація

    Корекція дисбіозу шкіри як невід'ємна складова частина патогенетичної терапії атопічного дерматиту

    Контактна інформація:

    Левіна Юлія Григорівна, кандидат медичних наук, провідний науковий співробітник, лікар алерголог-імунолог педіатричного відділення КДЦ Центральної клінічної лікарні Російської академії наук

    Адреса: 119333, Москва, вул. Фотієва, д. 10, тел .: +7 (499) 137-01-97, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. Стаття надійшла: 3.04.2019 р, прийнята до друку: 14.05.2019 р.

    В огляді детально висвітлені роль і місце дисбіозу шкіри в патогенезі атопічного дерматиту. Зміна нормальної мікробіоти шкірних покривів з масивної колонізацією Staphylococcus aureus може грати ключову роль в захворюванні. Результати досліджень показали, що бактерії-комменсали (наприклад, Staphylococcus epidermidis) можуть пригнічувати запальний відповідь в шкірі за рахунок активації продукції антигенпрезентуючими клітинами IL10. Описано нові терапевтичні підходи, в тому числі застосування топічних емолентов з активними речовинами, що виявляють імуномодулюючу дію і позитивно впливають на шкірний мікро-биом дітей з атопічний дерматит.

    Ключові слова: атопічний дерматит, діти, емоленти, мікробіота шкіри, дисбіоз шкіри.

    (Для цитування: Левіна Ю.Г., Алексєєва А.А., Ефендієва К.Є., Вишнева Е.А., Намазова-Баранова Л.С. Корекція дисбіозу шкіри як невід'ємна складова частина патогенетичної терапії атопічного дерматиту. Педіатрична фармакологія. 2019; 16 (2): 97-100. doi: 10.15690 / pf.v16i2.2006)

    97

    АКТУАЛЬНІСТЬ

    Атопічний дерматит (АТД) у дітей - хронічне запальне захворювання шкіри, що протікає з вираженим свербінням і найчастіше виникає в сім'ях, члени яких страждають і іншими атопіче-ськими хворобами (на бронхіальну астму та / або алергічний риніт і / або алергічним рінокон'юн-ктівітом і т . Д.).

    Поширеність атопічного дерматиту у дітей в більшості країн світу в 2,5-10 разів вище, ніж у дорослих, - 20 і 2-8% відповідно [1].

    Перші симптоми атопічного дерматиту зазвичай проявляються в ранньому дитинстві, але можуть відзначатися і в дорослому віці (особливо в разі важкого перебігу), значно знижуючи якість життя пацієнтів. Так, в 45% всіх випадків АТД виникає в перші 6 міс,

    Yuliya G. Levina1, Anna A. Alekseeva1, Kamilla E. Efendiyeva1,2, Elena A. Vishneva1,2, Leyla S. Namazova-Baranova1, 2

    1 Central Hospital of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation

    2 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow Russian Federation

    Correction of the skin microbiome dysbiosis as an integral part of causative treatment of atopic dermatitis

    The review details the role of the skin microbiome dysbiosis in the pathogenesis of atopic dermatitis. Changes in the normal micro-biota of the skin with massive colonization with Staphylococcus aureus may play a key role in the disease. Studies have shown that commensal bacteria (for example, Staphylococcus epidermidis) can suppress the inflammatory response in the skin by activating production of IL10 by antigen-presenting cells. New therapeutic approaches are described, including the use of topical emollients containing active substances that have an immunomodulatory effect and positively affect the skin microbiome of children with atopic dermatitis.

    Key words: atopic exema, children, emolents, skin microbiota, skin dysbiosis

    (For citation: Levina Yuliya G., Alekseeva Anna A., Efendiyeva Kamilla E., Vishneva Elena A., Namazova-Baranova Leyla S. Correction of the skin microbiome dysbiosis as an integral part of causative treatment of atopic dermatitis. Pediatricheskaya farmakologiya - Pediatric pharmacology. 2019; 16 (2): 97-100. doi: 10.15690 / pf.v16i2.2006)

    в 60% - в перший рік життя, в 85% - проявляється до досягнення 5-річного віку [2].

    В останні роки в фокусі уваги дослідників - мікробіом людини. Вважається, що нормальна мікробіота дитини - головний базис для формування його здоров'я, тоді як зміни мікробіоценозу індивідуума лежать в основі розвитку багатьох хвороб, перш за все імунозапальних.

    ПАТОФІЗІОЛОГІЯ атопічного дерматиту

    Патогенетическими особливостями АТД є поєднання генетичних і набутих дефектів. При атопічний дерматит пошкоджені всі складові захисного бар'єру шкіри. Перш за все, для АТД характерний дефект бар'єрної функції шкіри ( «суха шкіра), який може бути пов'язаний з дефектом гена, що кодує синтез гідрофільного білка епідермісу - філаггріна [1]. Крім того, мають місце зниження синтезу ліпідів, неадекватний вроджений імунну відповідь на алергени і патогени, а також активація ТІ2-лімфоцитів з підвищенням продукції імуноглобуліну (Ig) класу E і ингибицией вироблення антимікробних пептидів кератиноцитами [3]. Поява описаних змін і ступінь їх вираженості багато в чому визначаються станом мікробіома шкіри.

    У здоровій шкірі взаємодія між мікробіоло-тій і резидентними клітинами, включаючи кератиноцити, дендритні клітини (клітини Лангерганса) і CD4 + T-клітини, сприяє підтримці дермогомеостаза. При атопічний дерматит в шкірі пацієнтів виявляється значно більшу кількість антігенпрезентірующіх дендритних клітин в порівнянні зі здоровою шкірою, що відбиває протягом иммуновоспалительного процесу [4].

    дисбіозу шкіри

    ПРИ атопічний дерматит

    Накопичені до теперішнього часу наукові дані переконливо свідчать про те, що мікробіота шкіри відіграє значну роль в патофізіології ато-піческого дерматиту [5, 6]. Так, Метагеномний аналіз мікробіома здорової і атопічною шкіри виявив, що у пацієнтів з атопією має місце достовірне переважання колоній бактерій Staphylococcus aureus [7]. До 90% пацієнтів з атопічним дерматитом навіть при наявності мабуть чистої шкіри колонізовані золотистим стафілококом. Шкірний дисбиоз і S. aureus можуть відігравати ключову роль у захворюванні, причому визнається також, що рівень шкірної колонізації золотистим стафілококом прямо корелює з тяжкістю захворювання. S. aureus можна вважати одним з основних тригерів АТД, тому що саме він сприяє формуванню запалення в результаті секреції суперантігенов, які призводять до активації суперан-тігенспеціфіческіх і аллергенспецифических Т-клітин, експресії IgE антистафілококових антитіл та інших ефектів. Дійсно, пов'язуючи молекулу головного комплексу гістосумісності (МНС) класу II на дендритних клітинах або кератиноцитах і T-клітинний рецептор на ТІ2-лімфоцитах, суперантігена може індукувати величезну поліклональних активацію клітин Th2. Величина цієї відповіді в тисячі разів більше, ніж нормального відповіді, викликаного специфічним антигеном. Отже, це призводить до вивільнення великої кількості інтерлейкінів (interleukin, IL) 4, 13 і 31, відповідальних за дисфункцію шкірного бар'єру і свербіж шкіри [8]. Колонізація S. aureus сприяє збільшенню Т1Т2-клітин з інгібуючим ефектом на

    продукцію антимікробних пептидів кератиноцитами і супресивну активність регуляторних T-клітин (Treg) [9, 10]. В цілому ці умови можуть створити і підтримувати порочне коло, який сприяє появі і підтримці запалення і посилює тяжкість захворювання.

    У декількох роботах повідомляється, що стафілококи-комменсали, такі як Staphylococcus epidermidis, грають важливу роль в підтримці гомеостазу шкіри і можуть забезпечити захист шкіри в результаті взаємодії з резидентними дендритними клітинами. Комменсали пригнічують запальну відповідь і сприяють формуванню толерантності за допомогою безлічі механізмів, включаючи секрецію IL10 дендритними клітинами і регуляторними T-клітинами [11]. Негативний вплив S. aureus на розвиток симптомів у пацієнтів з атопічним дерматитом посилюється дефіцитом комменсалов. Більш того, недавнє дослідження показало, що колонізація шкіри новонароджених комменсальнимі стафілококами, включаючи S. epidermidis, корелює зі зниженням ризику розвитку АТД на першому році життя [12].

    У дітей 1-3 років з атопічний дерматит, сенсибілізованих до кліща домашнього пилу Dermatophagoides pteronyssinus, був проведений аналіз складу шкірної мікробіоти, представлена ​​характеристика маркерів запалення та імунної відповіді. Проведене дослідження підтвердило, що присутність S. aureus може викликати і підтримувати запалення в шкірі дітей з атопічний дерматит через супутню активацію Т1Т2-лімфоцитів і зниження активності резидентних Treg-клітин. У той же час такий комменсал, як S. epidermidis, може протидіяти цим ефектам, індукуючи вивільнення IL10 дендритними клітинами шкіри [3].

    ОСОБЛИВОСТІ ТЕРАПІЇ

    атопічного дерматиту

    Метою зовнішньої терапії АТД є купірування запалення і свербежу, відновлення водно-ліпідного шару і бар'єрної функції шкіри, а також забезпечення правильного і щоденного догляду за нею. Емоленти входять в сучасний «золотий стандарт» терапії атопіче-ського дерматиту [13].

    Індукція толерантності до алергену при атопічний дерматит повинна бути заснована одночасно на анергии Т1Т2-клітин і активації / індукції Treg-клітин. Нові терапевтичні підходи полягають в зовнішньому застосуванні емолентов, в складі яких є речовини, здатні протидіяти ефектам золотистого стафілокока через активацію імунних клітин-резидентів, які продукують протизапальні цитокіни, такі як IL10.

    НОВІ емолентов В ТЕРАПІЇ

    атопічного дерматиту

    В останні роки з'явився новий клас емолентов, так звані емоленти-плюс, c активними компонентами, що містять, наприклад, бактеріальні лізу-ти з Aquaphilus dolomiae, які позитивно впливають на шкірний мікробіом при атопічний дерматит [1, 14, 15]. I-modulia - новий активний компонент, що складається з цукрів, липополисахаридов клітинної стінки, амінокислот, синтезованих A. dolomiae - ендеміком джерела з термальною водою Авен, компенсуючий дисбаланс мікробіоти шкіри, що спостерігається у пацієнтів з АТД. У дослідженні була вивчена потенційна

    98

    Мал. 1. Вироблення цитокінів IL10 дендритними клітинами в присутності I-modulia Fig. 1. The production of IL10 cytokine by dendritic cells in the presence of I-modulia

    moDC

    Про

    24 ч

    I-modula

    m

    про

    H

    4000-1

    3000

    2000

    1000-

    p = 0,0002

    NT

    SE

    60 6

    ADE

    иммуносупрессивная активність екстракту A. dolomiae, зокрема вплив екстракту мікроорганізмів на проліферацію клітин T CD4 +, індукованих секретом S. aureus.

    Водний екстракт A. dolomiae (ADE, 60 мкг / мл) додавали до дендритних клітин, отриманих з моноцитів людини (MoDC), на 24 год. Оцінювали експресію HLA-DR, CD86 і CD83 методом проточної цітофлуорі-метрії, а вміст цитокінів (IL10 , IL12) - цито-метричних аналізом з використанням частинок CBA (суШтеШс bead array). Проліферацію алогенних, мічених флуоресцентною міткою CFSE CD4 + Т-клітин, стимульованих ADE-обробленими MоDC і секретом золотистого стафілокока, аналізували за допомогою проточної цитометрії. MoDC, піддані впливу екстракту A. dolomiae, експресували більш низькі рівні HLA-DR і CD86, ніж необроблені клітини; CD83 були відсутні і наголошувалося ледь детектіруемих кількість IL12 і високе - IL10 (n = 12, p<0,0002). Проліферативний ефект секретома S. aureus на CD4 + Т-клітини був знижений (р<0,001) в присутності дендритних клітин, оброблених екстрактом A. dolomiae. Що стосується секреції IL10, то екстракт A. dolomiae індукував вироблення величезної кількості цитокінів, навіть на більш високих рівнях, ніж ті, які спостерігалися у S. epidermidis. Ці результати вказують на потужні імуномодулюючі властивості A. dolomiae [16] (рис. 1).

    Наведені дані in w'tro-ефективності нового імуномодулюючої кошти підкріплюються результатами досліджень за участю пацієнтів, в тому числі дитячого віку. Так, в міжнародному мультицентровом рандомізованому контрольованому дослідженні за участю 54 дітей у віці від 1 року до 4 років з легким перебігом атопічного дерматиту (SCORAD 5-20 балів) вивчалася ефективність емолентов-бальзаму Ксеракалм AD Авен (П'єр Фабр, Франція), що містить екстракт I -modulia, по відношенню до різних клінічних характеристик (SCORAD, ксероз шкіри, свербіж), функції шкірного бар'єру, мікрофлори шкіри, балансу S. aureus і S. epidermidis. Пацієнти наносили стандартний емолент (n = 26) або емолент-плюс (n = 28) 2 рази на день протягом 28 днів. У групі, де пацієнти використовували бальзам на основі екстракту I-modulia, вже через 15 днів застосування

    відзначалося значне і дуже швидке зниження ступеня вираженості симптомів АТД (на 36% через 15 днів, на 48% через 28 днів) і свербіння (на 49% через 15 днів, на 75% через 28 днів); стабільно високий результат щодо зниження вираженості симптомів АТД і свербіння зберігався і після одного місяця застосування. Клінічно значуще поліпшення щодо SCORAD (p<0,001), свербіння (p = 0,06) і ксероза шкіри (p = 0,06) відзначалося в групі пацієнтів, які отримували емолент-плюс, в порівнянні зі стандартним емолентом в групі контролю.

    Застосування бальзаму Ксеракалм АТ призвело до зниження трансепідермальній втрати води через 15 днів від початку використання, що свідчить про відновлення бар'єрної функції шкіри.

    У 0-й і 28-й дні проводився мікробіологічний та бактеріологічний аналіз шкіри: проби брали в області ліктьового згину - там, де найчастіше відзначається загострення атопічного дерматиту. У 0-й день в досліджуваній області S. aureus був виявлений у 8 (29%) пацієнтів в групі, які отримували препарат на основі екстракту I-modulia, і у 7 (27%) в контролі, а S. epidermidis - в 100% випадків. На 28-й день використання коштів спостерігалося значно меншу кількість колоній S. аureus у пацієнтів, які отримували емолент, в порівнянні з контрольною групою (в 6,5 раз, p = 0,01). Бальзам-емолент не впливав на ріст і розвиток S. epidermidis - основну бактерію мікробіома шкіри. Застосування препарату 2 рази на день у дітей з легким атопічний дерматит захищало шкіру від проліферації S. aureus і зберігало профіль мікробіоти здорової шкіри [17] (рис. 2).

    ВИСНОВОК

    Таким чином, в умовах шкірного дисбіозу у пацієнтів з атопічним дерматитом, що характеризується переважанням в шкірі S. aureus, екстракт A. dolomiae може компенсувати дефіцит протизапальних комменсалов і допомогти знизити тяжкість захворювання, значно зменшити вираженість свербежу. I-modulia має високий потенціал для корекції стану шкіри при атопічний дерматит.

    Дослідження мікробіома шкіри відкриває перспективи для розвитку нових підходів до лікування атопічного дерматиту.

    (Про

    1

    про

    1 0 2

    про

    про

    se <

    5

    Р

    <

    в

    до <

    se і

    ш т s

    Р

    I-<

    s Ч ш

    0

    99

    Мал. 2. Профіль мікробіоти шкіри Fig. 2. Skin microbiota profile

    X6,5 p = 0,01

    2000,000 1500,000

    1000,000

    500,000

    A 0,000

    I

    600,000 450,000 300,000 150,000 Б 0,000

    Засіб гігієни емолентов

    (N = 7) (n = 8)

    S. epidermidis

    Примітка. Вплив засобів гігієни на ріст і розвиток S. epidermidis (А) і S. aureus (Б). Note. The impact of hygiene products on growth of S. epidermidis (A) andS. aureus (B).

    Засіб гігієни емолентов

    (N = 7) (n = 8)

    S. aureus

    ДЖЕРЕЛО ФІНАНСУВАННЯ

    Не вказано.

    FINANCING SOURCE

    Not specified.

    КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ

    Автори підтвердили відсутність конфлікту інтересів, про який необхідно повідомити.

    CONFLICT OF INTERESTS

    Not declared.

    ORCID

    Ю.Г. Левіна

    https://orcid.org/0000-0002-2460-7718 А.А. Алексєєва

    https://orcid.org/0000-0002-8023-2543 К.Є. Ефендієва

    https://orcid.org/0000-0003-0317-2425 Е.А. Вишнева

    https://orcid.org/0000-0001-7398-0562 Л.С. Намазова-Баранова

    http://orcid.org/0000-0002-2209-7531

    100

    СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

    1. EADV [Internet]. Consensus based European Guidelines for Treatment of Atopic Eczema (Atopic Dermatitis) in Adults and Children. Part I. EDF-Guidelines; 2018. Available from: http: // www. turkderm.org.tr/turkdermData/Uploads/files/EDF-guideline-Atopic-Eczema-update%202018.pdf.

    2. Bieber T. Atopic dermatitis. N Engl J Med. 2008; 358 (14): 1483-1494. doi: 10.1056 / nejmra074081.

    3. Laborel-Preneron E, Bianchi P Boralevi F, et al. Correction: effects of the Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis secretomes isolated from the skin microbiota of atopic children on CD4 + T cell activation. PLoS One. 2015; 10 (11): e0144323. doi: 10.1371 / journal.pone.0144323.

    4. Левіна Ю.Г., Намазова-Баранова Л.С., Алексєєва А.А., і ін. Місце топического глюкокортикостероїду метілпреднізо-лона ацепонату в зовнішній терапії атопічного дерматиту у дітей // Педіатрична фармакологія. - 2017. - Т.14. - №6. - С. 520-526. [Levina YG, Alekseeva AA, Vishneva EA, et al. The role of topical glucocorticosteroid methylprednisolone aceponate in external therapy of atopic dermatitis in children. Pediatric pharmacology. 2017; 14 (6): 520-526. (In Russ).] Doi: 10.15690 / pf.v14i6.1836.

    5. Allen HB, Vaze ND, Choi C, et al. The presence and impact of biofilm-15 producing staphylococci in atopic dermatitis. JAMA Dermatol. 2014; 150 (3): 260-265. doi: 10.1001 / jamadermatol.2013.8627.

    6. Williams MR, Gallo RL. The role of the skin microbiome in atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2015; 15 (11): 65. doi: 10.1007 / s11882-015-0567-4.

    7. Kong HH, Oh J, Deming C, et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 2012; 22 (5): 850-859. doi: 10.1101 / gr.131029.111.

    8. Cornelissen C, Marquardt Y, Czaja K, et al. IL-31 regulates differentiation and filaggrin expression in human organotypic skin models. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129 (2): 426-433, 433.e1-8. doi: 10.1016 / j.jaci.2011.10.042.

    9. Cardona ID, Goleva E, Ou LS, Leung DY. Staphylococcal enterotoxin B inhibits regulatory T cells by inducing glucocorticoid-induced TNF receptor-related protein ligand on monocytes.

    J Allergy Clin Immunol. 2006; 117 (3): 688-695. doi: 10.1016 / j. jaci.2005.11.037.

    10. Gittler JK, Shemer A, Suarez-Farinas M, et al. Progressive activation of T (H) 2 / T (H) 22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130 (6): 1344-1354. doi: 10.1016 / j. jaci.2012.07.012.

    11. Naik S, Bouladoux N, Linehan JL, et al. Commensal-dendritic-cell interaction specifies a unique protective skin immune signature. Nature. 2015; 520 (7545): 104-108. doi: 10.1038 / nature14052.

    12. Kennedy EA, Connolly J, Hourihane JO, et al. Skin micro-biome before development of atopic dermatitis: Early colonization with commensal staphylococci at 2 months is associated with a lower risk of atopic dermatitis at 1 year. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139 (1): 166-172. doi: 10.1016 / j.jaci.2016.07.029.

    13. Намазова-Баранова Л.С., Баранов А.А., Кубанова А.А., і ін. Атопічний дерматит у дітей: сучасні клінічні рекомендації з діагностики та терапії // Питання сучасної педіатрії. - 2016. - т.15. - №3. - С. 279-294. [Namazova-Baranova LS, Baranov AA, Kubanova AA, et al. Atopic dermatitis in children: current clinical guidelines for diagnosis and therapy. Voprosy sovremennoi pediatrii - Current Pediatrics. 2016 року; 15 (3): 279-294. (In Russ).] Doi: 10.15690 / vsp.v15i3.1566.

    14. Aries MF, Hernandez-Pigeon H, Vaissiere C, et al. Antiinflammatory and immunomodulatory effects of Aquaphilus dolomiae extract on in vitro models. Nature. 2015; 520 (7545): 104-108. doi: 10.1038 / nature14052.

    15. Fostini AC, Georgescu V, Decoster CJ, Girolomoni G. A cream based on Aquaphilus dolomiae extracts alleviates non-histaminergic pruritus in humans. Eur J Dermatol. 2017; 27 (3): 317-318. doi: 10.1684 / ejd.2017.2994.

    16. Martin H, Laborel-Preneron E, Fraysse F, et al. Aquaphilus dolomiae extract counteracts the effects of cutaneous S. aureus secretome isolated from atopic children on CD4 + T cell activation. Pharm Biol. 2016 року; 54 (11): 2782-2785. doi: 10.3109 / 13880209.2016.1173069.

    17. Bianchi P, Theunis J, Casas C, et al. Effects of a new emollient-based treatment on skin microflora balance and barrier function in children with mild atopic dermatitis. Pediatr Dermatol. 2016 року; 33 (2): 165-171. doi: 10.1111 / pde.12786.


    Ключові слова: АТОПІЧНИЙ ДЕРМАТИТ /ДІТИ /емолентов /мікробіоти ШКІРИ /дисбіозу шкіри /ATOPIC EXEMA /CHILDREN /EMOLENTS /SKIN MICROBIOTA /SKIN DYSBIOSIS

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити