У 130 жителів Томська вивчена асоціація атопічних ознак (рівень загального сироваткового IgE, специфічна сенсибілізація до побутових, епідермальних і рослинним алергенів, наявність атопічних захворювань в анамнезі) з поліморфними варіантами генів біотрансформації: GSTT1, GSTM1, CYP2C19, CYP2E1. Розподіл генотипів і частоти алелей вивчених генів у вибірці з Томська в цілому не відповідали таким в інших європеоїдних популяціях. Не встановлено статистично значущою зв'язку досліджених молекулярно-генетичних варіантів з рівнем загального сироваткового IgE, вираженим у вигляді кількісної або якісної змінної, а також з наявністю специфічної сенсибілізації за даними шкірних алергопроби і атопічний захворюваннями в анамнезі. Показана тенденція до асоціації W / M поліморфізму гена CYP2C19 зі специфічною сенсибилизацией (р

Анотація наукової статті з фундаментальної медицини, автор наукової роботи - Фрейдин М. Б., Брагіна Е. Ю., Петровський Ф. І., Петровська Ю. А., Кобякова О. С.


Association of the GSTT1, GSTM1, CYP2C19 and CYP

In 130 inhabitants of Tomsk the association of atopic signs (common serum IgE levels, specific sensitization to household, epidermal and plant allergens, atopic diseases in anamnesis) with polymorphic variants of biotransformation genes GSTT1, GSTM1, CYP2C19, CYP2E1 was investigated. On the whole, the distribution of genotypes and the allelic frequencies of the genes in the sample did not correspond to those in other Caucasoid populations. We have not established the significant association of the studied genetic variants with common serum IgE levels expressed as quantitative or qualitative variable, as well as with the presence of specific sensitization by skin-prick tests and with atopic diseases in anamnesis. There was a trend to association between the W / M polymorphism of the CYP2C19 gene with specific sensitization to household, epidermal, and plant allergens (p


Область наук:
  • фундаментальна медицина
  • Рік видавництва: 2003
    Журнал: медична імунологія

    Наукова стаття на тему 'Аналіз зв'язку поліморфізму генів GSTT1, GSTM1, CYP2C19 і СYР2Е1 з атопією у жителів Томськ'

    Текст наукової роботи на тему «Аналіз зв'язку поліморфізму генів GSTT1, GSTM1, CYP2C19 і СYР2Е1 з атопією у жителів Томськ»

    ?Медична Імунологія 2003 Т. 5, № 1-2, стор 107-112 © 2003 СПбРОРААКІ

    короткі повідомлення

    АНАЛІЗ ЗВ'ЯЗКУ поліморфізму генів GSTT1, GSTM1, CYP2C19 І CYP2E1 з атопією У ЖИТЕЛІВ м Томську

    Фрейдин М.Б. *, Брагіна Є.Ю. *, Петровський Ф.И. **, Петровська Ю.А. **, Кобякова О.С. **, Огородова Л.М. **, Пузирьов В.П . * ***

    * НДІ медичної генетики Томського наукового центру Сибірського Відділення Російської Академії Медичних Наук.

    * * Кафедра факультетської педіатрії з курсом дитячих хвороб Сибірського державного медичного університету.

    * * * Кафедра медичної генетики Сибірського державного медичного університету.

    Резюме. У 130 жителів Томська вивчена асоціація атопічних ознак (рівень загального сироваткового IgE, специфічна сенсибілізація до побутових, епідермальних і рослинним алергенів, наявність атопічних захворювань в анамнезі) з поліморфними варіантами генів біотрансформації: GSTT1, GSTM1, CYP2C19, CYP2E1. Розподіл генотипів і частоти алелей вивчених генів у вибірці з Томська в цілому не відповідали таким в інших європеоїдних популяціях. Не встановлено статистично значущою зв'язку досліджених молекулярно-генетичних варіантів з рівнем загального сироваткового IgE, вираженим у вигляді кількісної або якісної змінної, а також з наявністю специфічної сенсибілізації за даними шкірних алергопроби і атопічний захворюваннями в анамнезі. Показана тенденція до асоціації W / M поліморфізму гена CYP2C19 зі специфічною сенсибилизацией (р < 0,100). В цілому, отримані дані свідчать про відсутність вираженого впливу вивчених генів на прояви атопії.

    Ключові слова: атопия, глутатіоп S-трапсферази, цитохром Р-450, гени ферментів біотрансформації, поліморфізм.

    Freidin М.В., Bragina E.Yu., Petrovskiy F.I., Petrovskaya Yu.A., Kobyakova O.S., Ogorodova L.M., Puzyrev V.P. ASSOCIATION OF THE GSTT1, GSTM1, CYP2C19 AND CYP2E1 GENES POLYMORPHISM WITH ATOPY

    Abstract. In 130 inhabitants of Tomsk the association of atopic signs (common serum IgE levels, specific sensitization to household, epidermal and plant allergens, atopic diseases in anamnesis) with polymorphic variants of biotransformation genes GSTT1, GSTM1, CYP2C19, CYP2E1 was investigated. On the whole, the distribution of genotypes and the allelic frequencies of the genes in the sample did not correspond to those in other Caucasoid populations. We have not established the significant association of the studied genetic variants with common serum IgE levels expressed as quantitative or qualitative variable, as well as with the presence of specific sensitization by skin-prick tests and with atopic diseases in anamnesis. There was a trend to association between the W / M polymorphism of the CYP2C19 gene with specific sensitization to household, epidermal, and plant allergens (p<0.100). On the whole, the obtained data testify to absence of the essential influence of the investigated genes on atopy expression. (Med.Immunol., 2003 vol.5, N1-2, pp 107-112)

    Адреса для листування:

    634050, м Томськ, вул. Набережна р. Ушайкі, 10. Тел .: (3822) 51-22-28, факс (3822) 51-37-44. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Вступ

    Атопією називають схильність до гіперпроізводству ^ Е у відповідь на внешнесредовимі антигени. Цей стан лежить в основі ряду тя-

    желих хронічних алергічних захворювань, в тому числі бронхіальної астми (БА) і екземи. Інтенсивні дослідження останніх десятиліть привели до істотного розуміння імунологічних механізмів IgE-опосередкованих алергічних реакцій. Встановлено, що в цьому процесі важлива роль належить цитокинам (IL-4, IL-5, IL-15 і т.д.), медіаторів запалення (гістамін, простагландини, лейкотрієни і т.д.), факторів хемотаксису (eotaxin, RANTES і т.д.) і інших молекул [12].

    З точки зору генетики атопия є мульти-факторним станом, обумовленим взаємодією великої кількості спадкових і внешнесре-дових чинників [17]. Генетичні дослідження встановили важливу роль у формуванні атопії багатьох генів, в тому числі кодують інтерлейкінового ліганди і рецептори (IL4, IL4RA, IL13) [23], бета субодиницю високоафінного рецептора до IgE (FCER1B) [16, 24], антигени головного комплексу гістосумісності ( HLA-DR, HLA-DQ)

    [19,21] і т.д. Відносно недавно з'явилися роботи, присвячені вивченню зв'язку з атопією і алергічними захворюваннями генів ферментів біотрансформації (ФБ), або генів зовнішнього середовища (environmental genes). Вони кодують великий спектр ензимів, які здійснюють поетапну деградацію різних екзогенних речовин (ксенобіотиків) і ендогенних субстратів, в тому числі медіаторів запалення, задіяних в патогенезі алергічних захворювань. Гени ФБ високополіморфних, крім того в регуляції їх експресії задіяні механізми альтернативного сплайсингу, що визначає широкий ізозімний спектр їх білкових продуктів, індивідуальний для кожної людини. Фенотипічно це характеризується неоднаковою здатністю різних людей до метаболізму ксенобіотиків і ендогенних речовин, а на популяційному рівні - наявністю груп «швидких», «проміжних» і «повільних» метаболізеров. Передбачається, що відмінності в швидкості деградації різних субстратів ферментами біотрансформації можуть лежати в основі неоднаковою схильності поширених захворювань, в тому числі алергічних.

    Поліморфізм генів ФБ в даний час привертає особливу увагу в онкогенетики. Встановлено зв'язок ряду алелей генів глутатіон S-ТРАНСФ-раз (GST), N-ацетилтрансферазою (NAT), мікросомаль-ної епоксідгідролази (ЕРНХ), цитохромів Р-450 (CYP) і інших ФБ з багатьма онкологічними нозологіями [14, 20, 22 , 27]. У той же час, дослідження, присвячені оцінці ролі поліморфізму цих генів у формуванні схильності до алергічних захворювань, поки нечисленні.

    У цій роботі проведено аналіз асоціації поліморфізму за нульовими аллелям генів глутатіон S-транс-фераз 91 і ц1 (GSTT1 і GSTM1 відповідно), а так-

    ж однонуклеотидних поліморфізмів генів цитохромів Р-450 2С19 і 2Е1 (CYP2C19 і CYP2E1 відповідно) з показниками атопії у жителів м Томська.

    матеріали та методи

    Дослідження проводили на вибірці з 130 неспоріднених, російських жителів м Томська (63 чоловіки, середній вік ± S.D. склав 39,8 ± 13,5 років і 67 жінок, середній вік ± S.D. склав 38,3 ± 13,1 років). Клінічне обстеження включало збір сімейного анамнезу, проведення шкірних алергопроби до поширених побутових, епідермальних і рослинним алергенів і визначення титру загального сироваткового IgE.

    В анамнезі враховували наявність атопічного дерматиту, алергічного риніту, кропив'янки, лікарської і харчової алергії, полінозу і набряку Квінке. Шкірні алергопроби проводили за стандартною методикою з наборами алергенів, що поставляються ВО «Біомед» (Москва) і «ImmunoTek» (Іспанія). Рівень IgE визначали в свіжій сироватці за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу з наборами «Veda Lab» (Франція). Діагностично значущим щодо атопії вважали рівень IgE, рівний або перевищує 100 ME.

    Для генотипування використовували зразки ДНК, виділені з цільної периферичної крові зі стандартною фенол-хлороформно очищенням [8]. Генотипування проводили за допомогою полімеразної ланцюгової реакції та рестрикционного аналізу за опублікованими методиками [13,20,25]. Для генів GSTT1 і GSTM1 визначали спадковість по нульовим аллелям ( «0/0») і гетерозиготность або гомозиготность за нормальними аллелям ( «+») [25]. Нульові аллели цих генів є протяжні делеції, фенотипически проявляються відсутністю ферментативної активності відповідних білків. Імовірно, патогенетичну значимість матиме тільки гомозиготность за нульовими аллелям, у гетерозигот слід очікувати компенсацію відсутності одного аллеля за рахунок другої, нормальної копії гена.

    Для CYP2C19 визначали поліморфізм, пов'язаний з наявністю в п'ятому екзоні гена «мутантного» або «дикого типу» алелей (М і W відповідно), що характеризуються відповідно відсутністю або наявністю сайту рестрикції для Sma I [13].

    Для CYP2E1 визначали поліморфізм, пов'язаний з наявністю в шостому интроне гена алелів С і D, що характеризуються відповідно наявністю або відсутністю сайту рестрикції для Dra I [20].

    Рестріктази, використані в роботі, зроблені НВО «Сібензім» (Новосибірськ). Через низьку якість деяких зразків ДНК не вдалося встановити генотип дев'яти осіб по гену CYP2C19 і шести чоловік по гену CYP2E1.

    Статистична обробка даних включала оцінку відповідності розподілів генотипів рівноваги Харді-Вайнберга (РХВ) і аналіз таблиць спряженості за допомогою точного тесту Фішера [3,10], порівняння середніх значень розподілів рівня ^ Е по Манну-Уїтні і розрахунок коефіцієнта кореляції Спірмена [5].

    Результати та обговорення

    Поліморфізм генів ФБ характеризується популяційної специфічністю, що відбиває як особливості етногенезу різних народів, так і, можливо, селективну значимість їх алелей. В дослідженій вибірці з м Томська частоти гомозигот за нульовими аллелям генів С57ТУ і СБТМ1 склали відповідно 16,2 і 71,5% (табл. 1). Для СБТП подібна ситуація описана в більшості вивчених російських популяціях європейської частини Росії [4, 9], а також у жителів Новосибірська [1]. У той же час частка нульового генотипу С5ГМ / в Томську помітно вище, ніж в інших європеоїдних популяціях; її значення близькі до оцінок, отриманих для монголоїдів [28], а також для мордвин [2]. Крім того, подібні величини частоти цього генотипу показані для хворих на бронхіальну астму в Санкт-Петербурзі [4], а також хворих Б А та іншої вибірки здорових жителів Томська, вивчених раніше [11]. Мабуть, підвищена частота гомозигот за нульовим аллелю С5ГМ1 характерна для російських Том-ска і пов'язана з генетико-демографічними особливостями регіону (значна домішка монголоїдної компоненти) або випадковими чинниками.

    На відміну від С57ТУ і С5ТМ1, гени СУР2С19 і СУР2Е1 у російських вивчені вперше. Розподіл генотипів за дослідженими поліморфізму цих генів відповідали очікуваним при РХВ

    (Табл.2). Частота алеля М гена СУР2С19 склала 17,4%, що, за даними літератури, вище, ніж в інших вибірках європеоїдів (8-9%) і ближче до оцінок, отриманих для монголоїдів (22%) [26]. Це підтверджує специфіку генофонду російських Томського регіону, пов'язану з високою домішкою монголоїдної компоненти. Встановлено, що аллель М пов'язаний із заміною в на А в п'ятому екзоні гена, яка створює аберантних сайт сплайсингу і призводить до формування укороченого, нефункціонального протеїну; саме цей дефект є однією з головних причин значно зниженою здатності до деструкції противосудорожного препарату мефенітоіна [13].

    В дослідженій вибірці аллель С гена СУР2Е1 значно переважав перед альтернативним (табл.2). Аналогічна ситуація відзначена для всіх вивчених раніше європеоїдних популяцій, в той час як у монголоїдів частота алелі С, як правило, значно нижче (близько 40-50%) [20]. Важливо відзначити, що з аллелем Б часто асоційовані рідкісні мутації, що впливають на експресію гена і каталітичну активність відповідного білка [18].

    Для оцінки ролі поліморфізму досліджених генів щодо атопії було проведено порівняння середнього рівня загального сироваткового ^ Е у носіїв різних генотипів, а також порівняння розподілів генотипів і частот алелей в групах, що розрізняються за наявністю атопічних ознак: а) алергічні захворювання в анамнезі; б) позитивні шкірні алергопроби; в) високий (рівний або більше 100 МО) загальний ^ Е; г) принаймні один з перерахованих ознак атопії.

    Рівень загального сироваткового ^ Е був встановлений у 107 осіб у дослідженій вибірці; він ва-

    Табл.1. РОЗПОДІЛ нульовим ( «0/0») І ненульова ( «+») генотип ГЕНОВ 6577 / І 0Ш1 У РОСІЯН ЖИТЕЛІВ м Томську

    гени

    показник

    ЮТЛ

    «0/0» «+» «0/0» «+»

    Кількість осіб, п (%) 109 (83,8) 21 (16,2) 37 (28,5) 93 (71,5)

    Табл. 2. розподіл генотипів І частоти алелів генів СУР2СШ СУР2Е1У РОСІЯН Томськ

    Гени Генотипи, п (%) Частоти алелей,% Р *

    СУР2С19 Ш \ Л / М ММ М 0,515

    81 (66,9) 38 (31,4) 2 (1,7) 82,6 17,4

    СУР2Е1 СС СО ОЕ С0 0,576

    100 (80,6) 24 (19,4) 0 (0,0) 90,3 9,7

    * - відповідність розподілу генотипів очікуваному при рівновазі Харді-Вайнберга (по точному тесту Фішера [3]).

    рьіровал від 0,0 до 800,0 МО (медіана склала 72,0 МО). Відмінності за цим показником між чоловіками і жінками не показані (р = 0,183). Не встановлено також кореляції рівня з віком обстежуваних (коефіцієнт кореляції Спірмена склав 0,103; р = 0,291).

    В дослідженій вибірці не показані статистично значущі відмінності середнього рівня у носіїв різних генотипів генів СБТП, СБТМ1, СУР2С19 і СУР2Е1 (табл.З), що говорить про відсутність істотного впливу їх поліморфізму на варіювання цього показника.

    Крім того, встановлена ​​інваріантність в розподілі генотипів і в частотах алелей вивчених генів ФБ в групах з різним статусом щодо атопії (табл. 4, 5), хоча слід зазначити гетерогенність частот алелей гена СУР2С19 у осіб, що розрізняються по наявності / відсутності позитивних шкірних алергопроби : диференціація частот алелей тут досягає 10% прир = 0,090. при-

    ніж «патологічний» аллель М переважає в осіб з наявністю специфічної сенсибілізації. Можливо, потужність дослідженої вибірки виявилася недостатньою, щоб встановити статистично значимий зв'язок цього алеля з позитивними алергопроби. В цьому випадку, мабуть, патогенетична значимість алелі М гена СУР2С19 щодо атопії виражена відносно слабко і може бути з упевненістю встановлена ​​тільки на великих вибірках.

    В цілому, отримані результати свідчать про відсутність значущого вкладу поліморфізму вивчених генів ФБ в формування атопії.

    Роботи, присвячені аналізу зв'язку поліморфізму генів зовнішнього середовища з атопічний захворюваннями нечисленні. Багаторічні дослідження, проведені в НДІ молекулярної біології і біофізики СО РАМН (Новосибірськ), показали істотну роль поліморфізму генів С57Т /, СБТМ1, СУР1А1 і ИАТ2 у формуванні

    Табл. 3. СРВДНІЙ РІВЕНЬ ЗАГАЛЬНОГО сироваткових 1дЕ У НОСІЇВ різних генотипів за генами 6577 /, С&1М1, СУР2С19 \ Л СУР2Е1В Томськ

    Ген Генотип п Рівень іде, МО Р *

    <ЙТТ1 «+» 90 166,08 0,280

    «0/0» 17 84,18

    ЄБТМ1 «+» 28 122,89 0,106

    «0/0» 79 163,76

    СУР2С19 "т 64 158,31 0,628

    І / М + ММ 35 157,14

    СУР2Е1 СС 84 165,69 0,395

    СО 18 114,94

    * - досягнутий рівень значимості тесту Манна-Уїтні для порівняння середніх значень рівня іде у носіїв різних генотипів; ** - через нечисленність гомозигот ММ об'єднали з гетерозиготами УМ

    Табл.4. РОЗПОДІЛ нульовим ( «0/0») І ненульова ( «+») генотип ДО (%)) ГЕНОВ 6577 / І ^ Ш / ВУЛИЦЬ, що розрізняються за наявності / відсутності атопічний ОЗНАК.

    ознаки

    Гени Генотипи атопічний захворювання в анамнезі 'Позитивні шкірні алергопроби Високий загальний | де "Будь атопічний ознака *"

    Є Немає Є Немає Є Немає Є Немає

    (КТТ1 «0/0» «+» р * "* 6 (13,1) 40 (86,9) 0,6 15 (18,1) 68 (81,9) 20 6 (15,8) 32 ( 84,2) 0,9 11 (16,9) 54 (83,1) 99 4 (9,8) 37 (90,2) 0,2 13 (19,7) 53 (80,3) 76 12 ( 15,4) 66 (84,6) 0,7 6 (18,2) 27 (81,8) '80

    ЄБТМІ «0/0» «+» р "" 31 (67,4) 15 (32,6) 0,4 62 (74,7) 21 (25,3) 16 27 (71,1) 11 (28, 9) 0,9 47 (73,3) 18 (27,7) 99 34 (82,9) 7 (17,1) 0,1 45 (68,2) 21 (31,8) 15 58 (74, 4) 20 (25,6) 0,6 23 (69,7) 10 (30,3) 44

    * - атопічний дерматит, алергічний риніт, лікарська і харчова алергія, поліноз, кропив'янка, набряк Квінке;

    ** - рівний 100 МО або більше;

    *** - атопическое захворювання в анамнезі, позитивні шкірні алергопроби, високий загальний 1дЕ;

    **** - рівень значущості для порівняння частот генотипів в відповідних групах (по точному тесту Фішера [10]).

    Табл. 5. розподіл генотипів ДО (%)) І частота алелі (%) ГЕНОВ СУР2С19 І СУР2Е1У ОСІБ, що розрізняються за наявності / відсутності атопічний ОЗНАК

    Генотипи і Ознаки

    Гени атопічний Позитивні шкірні Високий загальний Будь атопічний

    аллели захворювання в анамнезі * алергопроби igE "ознака ***

    Є Немає Є Немає Є Немає Є Немає

    WW 27 (60,0) 54 (72,0) 19 (52,8) 43 (71,7) 24 (61,5) 40 (66,7) 46 (62,2) 20 (71,4)

    WM 17 (37,7) 20 (26,7) 16 (44,4) 16 (26,7) 14 (35,9) 19 (31,7) 26 (35,1) 8 (28,6)

    ММ 1 (2,2) 1 (1,3) 1 (2,8) 1 (1,7) 1 (2,6) 1 (1,7) 2 (2,7) 0 (0,0)

    CYP2C19 Р 0,362 0,115 0,839 0,811

    W 78,9 85,3 75,0 85,0 79,5 82,5 79,7 85,7

    М 21,1 14,7 25,0 15,0 20,5 17,5 20,3 14,3

    Р 0,218 0,090 0,709 0,4 21

    СС 37 (84,1) 62 (78,5) 30 (81,1) 49 (80,3) 35 (89,7) 49 (77,8) 63 (84,0) 23 (74,2)

    CD 7 (15,9) 17 (21,5) 7 (18,9) 12 (19,7) 4 (10,3) 14 (22,2) 12 (16,0) 8 (25,8)

    DD 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)

    PVDOC1 Р 0,488 0,999 0,182 0,279

    ОТГ ^ И С 92,1 89,2 90,5 90,2 94,9 88,9 92,0 87,1

    D 7,9 10,8 9,5 9,8 5,1 11,1 8,0 12,9

    Р 0,655 0,999 0,204 0,304

    * - атопічний дерматит, алергічний риніт, лікарська і харчова алергія, поліноз, кропив'янка, набряк Квінке;

    ** - рівний 100 МО або більше;

    *** - атопическое захворювання в анамнезі, позитивні шкірні алергопроби, високий загальний 1дЕ;

    **** і ***** - рівні значущості для порівняння частот генотипів і частот алелей відповідно в групах, що розрізняються по наявності / відсутності атопічного ознаки (по точному тесту Фішера [10]).

    схильності до атопічної БА і особливостей її клінічного фенотипу, в тому числі валентності сенсибілізації [1,6,7]. Зв'язок поліморфізму за нульовими аллелям С57ТУ і СБТМ1 з Б А виявлена ​​і в Санкт-Петербурзі [4], однак автори цього дослідження не уточнили, чи мало захворювання атопічний характер, що ускладнює зіставлення результатів. У Томську асоціації цього поліморфізму з атопічною БА не показано [І]. Нарешті, встановлена ​​асоціація поліморфізму гена ИАТ2 з харчовою алергією: аллели, характерні для повільних ацетиляторів, виявилися пов'язані як з підвищеним ризиком розвитку алергії цього типу, так і з більш важкої її формою [15].

    Нечисленність наявних даних про значущість генів ФБ для атопії, а також їх суперечливий характер свідчать про необхідність продовження таких досліджень з розширенням спектра генів, нозологій та атопічних ознак кількісної та якісної природи. Це тим більш актуально, що для генів ФБ в ряді випадків можна точно встановити фактори зовнішнього середовища, що зумовлюють їх патологічний ефект [1,6]. У свою чергу, це відкриває перспективи для цілеспрямованої «генотип-специфічної» профілактики атопічних хвороб, що, безсумнівно, важливо для розвитку індивідуалізованої медицини.

    Подяки

    Робота виконана за часткової фінансової підтримки грантів РФФД 01-04-48213 та 00-15-97876.

    Список літератури

    1. Вавилин В.А., Макарова С.І., Ляхович В.В., Гавалов С.М. Асоціація поліморфних генів ферментів біотрансформації ксенобіотиків зі схильністю до бронхіальної астми у дітей зі спадковою обтяжень і без такої // Генетика. - 2002. - Т. 38. - № 4. - С. 539-545.

    2. Вахитова Ю.В., Султанаева З.М., Вікторова Т.В., Бікмаева А.Р., Хуснутдинова Е.К. Аналіз поліморфізму гена глутатіон-5-трансферази в популяціях Волго-Уральського регіону // Генетика. -

    2001. - Т. 37. - № 2. С. 268-270.

    3. Вейр Б. Аналіз генетичних даних: (пров. З англ.). - М .: Світ, 1995. - 400 с.

    4. Іващенко Т. Е., Седелева О.Г., Петрова М.А., Гембицький Т.Є., Орлов А.В., Баранов B.C. Генетичні чинники схильності до бронхіальної астми // Генетика. - 2001. - Т. 37. - № 1. - С. 107-111.

    5. Лакіна Г. Ф. Біометрія. Учеб. посібник для Біологічний. спец. вузів. - М .: Вища. школа, 1990. -300 с.

    6. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.І., Гавалов С.М., Рябова О.А., Часовникова О.Б., Гут-кіна Н.І. Роль ферментів біотрансформації в схильності до бронхіальної астми та формуванні особливостей її клінічного фенотипу // Укр. РАМН. - 2000. - № 12. - С. 36-41.

    7. Макарова С.І., Вавилин В.А., Ляхович В.В., Гавалов С.М. Аллель NAT2 * 5 - фактор стійкості до захворювання на бронхіальну астму у дітей // Бюлл. експ. біол. мед. - 2000. - Т. 129. - № 6. - С. 677-679.

    8. Маніатіс Т., Фрич Е., Сембрук Дж. Методи генетичної інженерії. Молекулярне клонування: (пров. З англ.). - М .: Світ, 1984. - 480 С.

    9. Попова С.Н., Сломінскій П.А., Галушкин

    С.Н., Спіцин В.А., Гусєва І. А., Бебякова Н. А., Лім-Борська С.А. Поліморфізм глутатіон-5-ТРАНСФ-раз Ml Т1 в ряді популяцій Росії // Генетика. -

    2002. - Т. 38. - № 2. - С. 281-284.

    10. Флейс Дж. Статистичні методи для вивчення таблиць часткою і пропорцій: (пров. З англ.). -М .: Фінанси і статистика, 1989. - 319 с.

    11. Фрейдин М.Б., Брагіна Є.Ю., Огородова Л.М., Пузирьов В.П. Поліморфізм генів глутатіон-трансфераз01 іц1 (GSTT1 і GSTM1) у хворих на атопічну бронхіальну астму в Західно-Сібірс-ком регіоні // Молекулярна біологія. - 2002. -Т. 36. - № 4. - С. 630-634.

    12. Соггу D.B., Kheradmand F. Induction and regulation of the IgE response // Nature. - 1999. - Vol. 402. Suppl. - B18-B23.

    13. de Morais S.M.F., Wilkinson G.R., Blaisdell J., Nakamura K., Meyer U.A., Goldstein J.A. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in human // J. Biol. Chem. -1994. - Vol. 269. - P. 15419-15422.

    14. Delfino RJ, Sinha R., Smith S., West J., White E "Lin HJ, Liao S.-Y., Gim JSY, Ma HL, Butler J., Anton-Culver H. Breast cancer, heterocyclic aromatic amines from meat and jV-ac.etyltransferase 2 genotype // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. - P. 607-615.

    15. Gawronska-Szklarz B., Pawlik A., Czaja-Bulsa G., Gomik W "Luszawska-Kutrzeba Т., Wrzesniewska J. Genotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in children with immunoglobulin E-mediated food allergy / / Clin. Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 69. - P.372-378.

    16. Hill M.R., Cookson W.O.C.M. A new variant of the 3 subunit of the high-affinity receptor for immunoglobulin E (FceRI-p E237G): associations with measures of atopy and bronchial hyper-responsiveness // Hum. Mol. Genet. - 1996. - Vol. 5. - P. 959-962.

    17. Hopkin J.M. Genetics of atopy // Peidatr. Allergy Immunol. - 1995. - Vol. 6. - P. 139-144.

    18. Hu Y., Oscarson М., Johansson I., Yue Q.-Y., Dahl M.-L., Tabone М., Arinco S., Albano E., Ingel-

    man-Sundberg M. Genetic polymorphism of human CYP2E1: a characterization of two variant alleles // Mol. Pharmacol. - 1997. - Vol. 51. - P. 370-376.

    19. Lara-Marquez ML, Yunis JJ, Layrisse Z., Ortega F., Carvallo-Gil E., Montagnani S., Makhatadze NJ, Pocino М., Granja C., Yunis E. Immunogenetics of atopic asthma: association of DRB1 * 1101 DQA1 * 0501 DQB10301 haplotype with Dermatophagoides spp.-sen-sitive asthma in a sample of the Venezuelan population // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol. 29. - P. 60-71.

    20. Lin D.-X., Tang Y.-M., Peng Q., Lu S.-X., Am-brosone C.B., Kadlubar F.F. Susceptibility to esophageal cancer and genetic polymorphisms in glutathione S-transferases Tl, PI, and Ml and cytochrome P450 2E1 // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1998. -Vol. 7.-P. 1013-1018.

    21. Moffatt M.F., Schou C., Faux J. A., Abecasis G.R., James A., Musk W.A. Cookson W.O.C.M. Association between quantitative traits underlying asthma and the HLA-DRB1 locus in a family-based population sample // Eur. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 9. - P. 341-346.

    22. Rollinson S., Roddam P., Kane E., Roman E., Cartwright R., Jack A., Morgan G.J. Polymorphic variation within the glutathione S-transferase genes and risk of adult acute leukemia // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. - P. 43-47.

    23. Shariakawa Т., Deichmann K.A., Izuhara K., Mao X.-Q., Adra C.N., Hopkin J.M. Atopy and asthma: genetic variants of the IL-4 and IL-13 signalling // Immunol. Today. - 2000. - Vol. 21. - P. 60-64.

    24. Shirakawa Т., Li A., Dubowitz М., Dekker J.W., Shaw A.E., Faux J.A., Ra C., Cookson W.O.C.M., Hopkin J.M. Association between atopy and variants of the P subunit of the high-affinity immunoglobulin E receptor // Nature Genet. - 1994. - Vol. 7. - P. 125-130.

    25. Spurdle AB, Webb PM, Purdie DM, Chen X., Green A., Chenevix-Trench G. Polymorphisms at the glutathione S-transferase GSTM1, GSTT1, and GSTP1 loci: risk of ovarian cancer by histological sub-type // Carcinogenesis. - 2001. - Vol. 22. - P. 67-72.

    26. Wilson J.F., Weale M.E., Smith A.C., Gratrix F., Fletcher B., Thomas M.G., Bradman N., Goldstein

    D.B. Population genetic structure of variable drug response // Nature Genet. - 2001. - V. 29. - P. 265-269.

    27. Wu X., Gwyn K "Amos C.I., Makan N., Hong W.K., Spitz M. The association of microsomal epoxide hydrolase polymorphisms and lung cancer risk in African-Americans and Mexican-Americans // Carcinogenesis. - 2001. - Vol. 22. - P. 923-928.

    28. Yim J.-J., Park G.-Y., Lee C.-Т., Kim Y.W., Han

    S.K., Shim Y.-S., Yoo C.-G. Genetic susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease in Koreans: combined analysis of polymorphic genotypes for microsomal epoxide hydrolise and glutathione S-transferase Ml and Tl // Thorax. - 2000. - Vol. 55. - P. 121-125.

    надійшла до редакції 20.09.2002 прийнята до друку 30.12.2002


    Ключові слова: атопія / Глутатіон S-трансферази / ЦИТОХРОМ Р-450 / Гени ФЕРМЕНТОВ біотрансформації / поліморфізм

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити