Ми провели аналіз ассоциированности промоторної регіону гена IL6 (-174 G / C) з класичними факторами ризику ССЗ у чоловіків, які проживають в західносибірських регіоні з інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі. Нами виявлено зниження частоти IL6 * -174 GG генотипу в групі з ІМ в анамнезі щодо здорових. Частота цього ж генотипу знижена і при аналізі пацієнтів, що палять щодо некурящих здорових. З іншого боку, виявлено збільшення індексу маси тіла і артеріального тиску у пацієнтів з IL6 * -174 G в генотипі відносно здорових. Отже, аналізований поліморфізм промоторної регіону гена IL6 можна розглядати як додатковий конституційний фактор схильності до розвитку судинних ушкоджень.

Анотація наукової статті з фундаментальної медицини, автор наукової роботи - Шевченко Алла Володимирівна, Голованова О. В., Коньонков В. І., Воєвода М. І., Максимов В. Н.


Analysis of correlation between il6 gene polymorphism (-174 g / c) and classic risk factors in patients with previous myocardial infarctions

We have carried out a prevalence analysis of IL6 (-174 G / C) gene promoter polymorphism and traditional cardiovascular risk factors in male patients living in the West Siberia that survived myocardial infarction (MI) in their anamnesis. Analysis of genotype frequencies have shown decrease of * -174 GG genotype in the patients with MI. Frequency of the same genotype is decreased among smoking patients as compared to healthy non-smokers. On other hand, an increased body weight and arterial pressure indexes increase is found in IL6 * -174 G patients, versus healthy population. Hence, the analyzed IL6 (-174 G / C) polymorphism may be considered as an additional predisposition factor for development of vascular damage.


Область наук:
  • фундаментальна медицина
  • Рік видавництва: 2009
    Журнал: медична імунологія

    Наукова стаття на тему 'Аналіз взаємозв'язку поліморфізму гена IL6 (-174 G / C) і класичних факторів ризику у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда в анамнезі'

    Текст наукової роботи на тему «Аналіз взаємозв'язку поліморфізму гена IL6 (-174 G / C) і класичних факторів ризику у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда в анамнезі»

    ?Медична Імунологія 2009 Т. 11, № 6, стор. 557-566 © 2009 СПб РВ РААКІ

    оригінальні статті

    АНАЛІЗ взаємозв'язку поліморфізму ГЕНА IL6 (-174 G / C) І КЛАСИЧНИХ ФАКТОРІВ РИЗИКУ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА У АНАМНЕЗІ

    Шевченко А.В.1, Голованова О.В.1, Коньонков В.І.1, Воєвода М.І.2, Максимов В.Н.2, Толкачова О.М.3

    1 НДІ клінічної та експериментальної лімфології СО РАМН, Новосибірськ

    2 НДІ терапії СО РАМН, Новосибірськ

    3 МУЗ Міська клінічна лікарня № 29, м Новокузнецьк

    Резюме. Ми провели аналіз ассоциированности промоторної регіону гена IL6 (-174 G / C) з класичними факторами ризику ССЗ у чоловіків, які проживають в західносибірських регіоні з інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі. Нами виявлено зниження частоти IL6 * -174 GG генотипу в групі з ІМ в анамнезі щодо здорових. Частота цього ж генотипу знижена і при аналізі пацієнтів, що палять щодо некурящих здорових. З іншого боку, виявлено збільшення індексу маси тіла і артеріального тиску у пацієнтів з IL6 * -174 G в генотипі відносно здорових. Отже, аналізований поліморфізм промоторної регіону гена IL6 можна розглядати як додатковий конституційний фактор схильності до розвитку судинних ушкоджень.

    Ключові слова: інфаркт міокарда, поліморфізм IL-6, класичні фактори ризику ІМ.

    Shevchenko A.V., Golovanova O.V., Konenkov V.I., Voevoda M.I., Maximov V.N., Tolkacheva O.M. ANALYSIS OF CORRELATION BETWEEN IL6 GENE POLYMORPHISM (-174 G / C) AND CLASSIC RISK

    factors in patients with previous myocardial infarctions

    Abstract. We have carried out a prevalence analysis of IL6 (-174 G / C) gene promoter polymorphism and traditional cardiovascular risk factors in male patients living in the West Siberia that survived myocardial infarction (MI) in their anamnesis. Analysis of genotype frequencies have shown decrease of * -174 GG genotype in the patients with MI. Frequency of the same genotype is decreased among smoking patients as compared to healthy non-smokers. On other hand, an increased body weight and arterial pressure indexes increase is found in IL6 * -174 G patients, versus healthy population. Hence, the analyzed IL6 (-174 G / C) polymorphism may be considered as an additional predisposition factor for development of vascular damage. (Med. Immunol., Vol. 11, N 6, pp 557-566)

    Адреса для листування:

    Шевченко Алла Володимирівна,

    НДІ клінічної та експериментальної лімфології СО РАМН

    630117, Новосибірськ, вул. Академіка Тімакова, 2. Тел .: (383) 227-01-94.

    Факс: (383) 227-01-96.

    E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Вступ

    Загальновизнаною стає точка зору, що одним з факторів як ініціації і прогресування атеросклеротичного процесу, так і розвитку його гострих клінічних проявів є запалення, а дестабілізація атеросклеротичної бляшки визначається високою

    557

    Шевченко А.В. ін.

    медична Імунологія

    активністю поточного в ній хронічного запалення [29]. Процес запалення супроводжується продукцією широкого спектра цитокінів та інших медіаторів, що утворюють регуляторну мережу, в якій окремі елементи мають синергическим або антагоністичною дією, що впливає на патологічний процес, варіанти його перебігу і наслідків. У цьому контексті IL-6 як ключовий медіатор запальної відповіді, що продукується в основному активованими макрофагами, може відігравати важливу роль в сукупних процесах запалення та атерогенезу. IL-6 надає різноманітне і дуже істотний вплив на багато органів і системи організму: кров, печінку, імунну та ендокринну системи, а також на обмін речовин. Показано, що IL-6 впливає на синтез білків гострої фази запалення гепатоцитами і сприяє збільшенню концентрації С-реактивного білка (СРБ), одного з маркерів розвитку запалення і гострого інфаркту міокарда [23]. Слід зазначити, що пік концентрації СРБ корелює з максимальним збільшенням концентрації IL-6 [1]. Підвищені рівні IL-6 пов'язують з розвитком [24] і вагою коронарної хвороби [13], з розвитком процесів в атеросклеротичної бляшці і подальшим гострим коронарним випадком [9]. Висловлюються думки, що, незважаючи на те що подібні процеси характеризуються активністю білків гострої фази, підвищення концентрації IL-6 може бути додатковим маркером розвитку патологічного процесу в судинному руслі [8].

    У ряді досліджень виявлено значні порушення балансу між прозапальних (TNFa, IL-6, IL-8) і протизапальними цитокінами (IL-4) у хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) і дис-ліпідемія (підвищеним рівнем холестерину (ХС) і ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ)) [3]. Виявлено лінійну залежність між сироватковим рівнем IL-6 і рівнем ЛПДНЩ [10].

    Припускають, що IL-6 впливає на функції жирової тканини і плазмові рівні ліпідів [18]. За деякими даними, до 30% сироваткового IL-6 секретується саме жировою тканиною, що не можна не враховувати, оскільки надлишкова маса тіла є одним з факторів ризику серцево-судинної патології та розвитку гострого коронарного випадку - можливо, за рахунок активації і посилення запального процесу [ 19, 32].

    Встановлено зв'язок між підвищенням систолічного пульсового і середнього АТ з рівнем

    IL-6 [3]. Показані індивідуальні відмінності в плазмовому рівні IL-6 серед європеоїдів, причому в скринінгових дослідженнях виявлено, що рівень IL-6 був вище у тих осіб, хто згодом переніс інфаркт міокарда [5]. У пацієнтів з самого початку високим рівнем IL-6 спостерігалася більш висока смертність протягом 5 років після гострого коронарного випадку [19]. У хворих з Q позитивним ІМ більше виражена запальна активність на відміну від хворих з ІМ без зубця Q, про що свідчить збільшення в сироватці крові рівнів IL-6 [4].

    З рівнем продукції цього прозапального білка пов'язують алельних поліморфізм промоторної регіону гена IL6, зокрема в позиції * -174 G / C, причому, за результатами ряду досліджень, IL6 * C алельних варіант гена асоційований з більш низькими плазмовими рівнями IL6 [6, 19], а за іншими, навпаки, ^ 6 * СС генотип асоційований з більш високим плазмовим рівнем білка [8, 20].

    Крім регіонально-етнічних особливостей, одне з можливих пояснень цього протиріччя - недосконалість транскрипционной моделі «in vitro», не вільною від додаткових регулюючих елементів. Крім того, елементи кожної генетичної конструкції можуть відрізнятися використовуваними клітинними лініями [8]. Це свідчить на користь того, що силу і характер імунної відповіді при запаленні, відносний ризик розвитку ІМ і тяжкість його перебігу в більшій мірі можуть відображати генетичні особливості індивіда.

    Мета цього дослідження полягала в аналізі ассоциированности генотипів IL6 в позиції * -174 G / C у пацієнтів європеоїдної походження з інфарктом міокарда в анамнезі з факторами ризику ІМ.

    матеріали та методи

    Пацієнти. Набір хворих здійснювався на базі кардіологічних відділень лікарень м Новокузнецька. Всі вони були працівниками металургійних комбінатів - працювали в несприятливих умовах праці. Нами були обстежені 200 чоловіків європеоїдної походження, які постійно проживають в сибірському регіоні з ІМ в анамнезі у віці від 31 до 70 років. Серед всіх пацієнтів з інфарктом міокарда у 77,6% пацієнтів був діагностований інфаркт міокарда з зубцем Q і у 22,4% - без зубця Q ( «ІМ з Q» - великовогнищевий або трансмуральний, «ІМ без Q» - дрібновогнищевий або

    558

    2009 Т. 11, № 6

    Поліморфізм IL-6 при ІМ

    субендокардіальний). Діагностика ІМ проводилася за стандартними показниками: ЕКГ, ЕхоКГ, АСТ, АЛТ, лейкоцити, ШОЕ, ЛДГ, КФК. З дослідження були виключені особи, які страждають на цукровий діабет.

    Контрольну групу склали 95 практично здорових осіб, етнічно й географічно відповідні досліджуваній групі пацієнтів. Крім того, з огляду на, що фактор професійної шкідливості значущий для розвитку ССЗ, контрольна група була набрана з працівників цих же підприємств, щорічно проходять профілактичний медичний огляд, порівнянних за статтю та віком, що не мають ніяких захворювань серцево-судинної системи. Загальна характеристика пацієнтів і групи контролю представлена ​​в таблиці 1.

    Методи. Опитування про куріння проводили по стандартизованого опитувальником, регулярним курцем вважали обстежуваного, що викурює хоча б одну сигарету в день. Індекс курця розраховували як ІК = 12 х N, де N - кількість сигарет в день. Індекс маси тіла (ІМТ) обчислювали за формулою:

    ІМТ (кг / м2) = вага (кг) / рост2 (м2)

    Маса тіла вважалася надлишкової при перевищенні ІМТ 25 кг / м2, ожиріння - ІМТ > 30 кг / м2. За артеріальну гіпертензію приймалися систолічний АТ > 140 мм рт. ст., діастолічний АТ > 90 мм рт. ст. або будь-які цифри АТ на тлі прийому гіпотензивних препаратів. Біохімічні дослідження (АСТ, АЛТ, КФК, ЛДГ, загальний холестерин, ліпопротеїди, цукор крові) проводилися в лабораторіях стаціонарів за стандартними методиками. Індекс атерогенності розраховували як відношення різниці загального і ХС-ЛПВЩ до ХС-ЛПВЩ (ІА = (ХС - ХС ЛПВЩ) / ХС ЛПВЩ). Все гострофазових показники визначалися відразу ж при надходженні хворого в відділення серцево-судинної патології, а ліпідний профіль, білкові фракції - на наступний день вранці в плановому порядку.

    SNP поліморфізм промоторної регіону гена IL-6 досліджувався в позиції -174 G / С. Ге-нотіпірованіе алельних варіантів IL6 здійснювали методом рестріктного аналізу продуктів ампліфікації (RFLP-аналіз). Ділянка промоторної регіону гена IL6 амплифицируют-вали з використанням пари специфічних праймерів [11], потім продукти ампліфікації піддавалися гідролізу ендонуклеази рестрикції SfaNI ( «СібЕнзім», Новосибірськ).

    Статистична обробка результатів включала розрахунок частот генотипів IL6 і тестування

    їх розподілу на відповідність рівноваги Харді-Вайнберга (РХВ) з використанням критерію хі-квадрат, відносний ризик (OR - odds ratio) захворювання по конкретному генотипу обчислювали як відношення шансів [7].

    Аналіз рівня таких показників, як маса тіла, індекс маси тіла, систолічний та діастолічний артеріальний тиск, загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів високої щільності, тригліцериди, індекс атерогенності у носіїв різних генотипів проводили за допомогою тесту Манна-Уїтні (при порівнянні двох груп) і Круськала -Уолліса (більше двох груп), вважаючи, що досліджуваний ознака не відповідав критеріям нормального розподілу. Використовувався пакет прикладних програм SPSS 13,0. Дослідження схвалено локальним етичним комітетом НДІ клінічної та експериментальної лімфології СО РАМН.

    результати

    Нами виявлені достовірні відмінності між групами здорових і пацієнтів з ІМ за такими показниками, як маса тіла і індекс маси тіла, рівнем артеріального тиску. За такого фактору ризику, як куріння, достовірних відмінностей між групами не спостерігалося (табл. 1). Частоти генотипів гена IL6 (-174 G / C) в досліджуваних групах знаходяться в рівновазі Харді- Вайнберга. Особливості розподілу частот генотипів у пацієнтів з ІМ щодо групи здорових представлені в таблиці 2. Виявлено достовірне зниження генотипу * -174 GG у пацієнтів з ІМ щодо здорових осіб.

    Припускаючи, що поліморфізм IL6 (-174 G / C) асоційований з факторами ризику розвитку ІМ і рядом показників ліпідного обміну, ми провели аналіз ассоциированности куріння, маси тіла та індексу маси тіла, сироваткового рівня загального холестерину, ХС-ЛПВЩ, тригліцеридів і індексу атероген ність у пацієнтів, які перенесли ІМ, і здорових осіб з різними генотипами IL6 (-174 G / C) (табл. 3).

    Нами виявлено тенденцію збільшення маси тіла, індексу маси тіла та індексу атерогенності, рівня діастолічного тиску і зниження індексу курця у пацієнтів з ІМ і генотипом * -174 GG. У донорської групі тенденція до збільшення маси тіла та індексу маси тіла, збільшення діастолічного АТ у носіїв * -174 GG генотипу зберігається, що може свідчити про можливу ассоциированности

    559

    Шевченко А.В. ін.

    медична Імунологія

    ТАБЛИЦЯ 1. Загальна характеристика ОБСТЕЖЕНИХ ПАЦІЄНТІВ З ІМ В АНАМНЕЗІ І ЗДОРОВИХ ОСІБ

    Параметри Здорові особи (n = 95) Пацієнти, які перенесли ІМ (n = 200) р

    Вік, років 51,990 ± 4,208 53,701 ± 7,815 0,058

    Стаж куріння, років 23,150 ± 15,400 21,093 ± 15,203 0,390

    Індекс курця 162,840 ± 111,401 158,269 ± 120,846 0,800

    Маса тіла, кг 74,350 ± 10,076 78,038 ± 13,914 0,025

    ІМТ 24,893 ± 2,894 26,550 ± 4,393 0,001

    АТ систолічний, мм рт ст. 124,190 ± 9,478 143,227 ± 24,435 0,000

    АТ діастолічний, мм рт ст. 79,300 ± 5,397 92,539 ± 13,103 0,000

    ТГ мг / дл - 149,400 ± 107,195 -

    Загальний холестерин, мг / дл - 217,933 ± 48,316 -

    Х-ЛВЩ - 50,380 ± 13,082 -

    Індекс атерогенності 3,872 ± 1,689 -

    Примітка. Дані в таблицях 1,3,4 представлені у вигляді середніх арифметичних ± стандартне відхилення (M ± SD). p - величина досягнутого рівня значущості для тесту Манна-Уїтні для таблиць 1,4 і тесту Круськала-Уолліса для таблиці 3.

    аналізованих показників з досліджуваним поліморфізмом, незалежно від патології.

    Порівняльний аналіз за окремими факторами ризику між групою пацієнтів з ІМ і здоровими (табл. 4) виявив ряд достовірних відмінностей у носіїв різних генотипів. При аналізі залежності факторів ризику ІМ від генотипу IL6 (-174 G / C) виявлені певні закономірності. У групах з * -174 СС генотипом між пацієнтами і контролем зберігаються достовірні відмінності за такими факторами ризику, як індекс маси тіла і діастолічний АТ. У носіїв * -174G в генотипі відмінності за цими показниками значно більші. Різниця в рівнях систолічного артеріального тиску між хворими та здоровими, характерна для загальних груп, виявляється тільки для пацієнтів з * -174 CG і * -174 GG генотипами.

    З огляду на, що в сформованій нами групі здорових чоловіків більшість були

    курцями, причому індекс курця в групі був досить високий, ми проаналізували куріння як фактор ризику ІМ в двох групах в залежності від досліджуваного генотипу (табл. 5). При порівнянні групи пацієнтів, що палять з некурящими здоровими наявність * -174С в генотипі було додатковим фактором ризику захворювання.

    Обговорення

    Фактори ризику ІМ, піддаються корекції, включають дислипидемию, гіпертонію, діабет, куріння, ожиріння і метаболічний синдром. До факторів, які піддаються корекції, крім віку і статі, відносять і генетичні особливості індивіда. Комбінації різних факторів ризику можуть посилювати серйозність ССЗ, ризику ІМ і смертності [31].

    таблиця 2. особливості розподілу генотипів IL6 у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, і здорових осіб

    поліморфізм IL6-174 ІМ,% n = 200 Здорові,% n = 95 OR 95% CI Достовірність відмінностей

    C / C 21,5 12,6 1,89 0,91 < OR > 4,03 X2 = 6,23 p = 0,0444

    C / G 53,0 49,5 1,15 0,69 < OR > 1,93

    G / G 25,5 37,9 0,56 0,32 < OR > 0,98

    560

    2009 Т. 11, № 6

    Поліморфізм IL-6 при ІМ

    ТАБЛИЦЯ 3. ПОРІВНЯЛЬНИЙ АНАЛІЗ ФАКТОРІВ РИЗИКУ І ПОКАЗНИКІВ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ у Їм-пацієнта і здорових з різними генотипами IL6 (-174)

    Параметри Поліморфізм IL6-174

    Генотип IL6 (-174) C / C C / G G / G Р

    Пацієнти з ІМ в анамнезі

    n = 43 n = 106 n = 51

    Вік, років 54,091 ± 9,132 53,564 ± 7,603 53,662 ± 7,202 0, 796

    Стаж куріння, років 19,231 ± 15,659 23,033 ± 14,637 18,961 ± 16,112 0,436

    Індекс курця 175,382 ± 126,004 168,950 ± 113,204 130,960 ± 130,750 0,339

    Маса тіла, кг 77,362 ± 13,563 77,793 ± 14,141 79,141 ± 14,008 0,825

    Індекс маси тіла 26,290 ± 3,868 26,587 ± 4,987 26,719 ± 3,505 0,824

    АТ систолічний, мм. рт. ст 136,416 ± 17,896 145,529 ± 25,578 145,000 ± 27,336 0,394

    АТ діастолічний, мм. рт. ст 89,041 ± 9,406 93,172 ± 13,851 94,857 ± 14,447 0,283

    Загальний холестерин 206,569 ± 47,936 222,918 ± 51,064 216,545 ± 41,445 0,241

    Х-ЛВЩ 48,944 ± 12,243 51,261 ± 13,025 49,590 ± 14,506 0,723

    Індекс атерогенності 3,742 ± 1,827 3,846 ± 1,632 4,076 ± 1,746 0,756

    Тригліцериди 149,871 ± 78,566 145,421 ± 77,585 158,523 ± 175,119 0,721

    здорові

    n = 12 n = 49 n = 36

    Вік, років 52,640 ± 5,836 51,960 ± 4,107 51,830 ± 3,861 0,920

    стаж куріння, років 21,000 ± 14,731 24,980 ± 14,121 21,370 ± 17,285 0,798

    Індекс курця 169,091 ± 96,068 177,454 ± 104,642 141,267 ± 123,551 0,296

    Маса тіла, кг 72,450 ± 10,482 74,430 ± 10,025 74,860 ± 10,247 0,489

    Індекс маси тіла 23,941 ± 2,885 24,857 ± 2,854 25,242 ± 2,962 0,474

    АТ систолічний, мм. рт. ст. 126,360 ± 8,090 122,660 ± 9,883 125,570 ± 9,217 0,299

    АТ діастолічний, мм. рт. ст. 78,940 ± 5,983 79,092 ± 3,015 79,861 ± 5,397 0,746

    Ми провели аналіз ассоциированности поліморфізму промоторної регіону гена IL6 (-174 G / С) у пацієнтів з ІМ в анамнезі з факторами ризику розвитку ССЗ. По ряду літературних даних виявлено асоціації функціонального поліморфізму гена IL6 (-174 G / С) як з класичними факторами ризику ССЗ, так і з ризиком розвитку ІМ [19]. Інші джерела вказують на те, що функціональний поліморфізм промоторної регіону досліджуваного гена не тільки не пов'язаний з традиційними серцево-судинними факторами ризику, а й рівні IL6

    не пов'язані з поліморфізмом в даному регіоні, а розподіл генотипів не відрізняється у ІМ-пацієнтів і здорових осіб [21].

    Нами виявлені достовірні відмінності між групою пацієнтів, які перенесли ІМ, і здоровими особами за рівнем систолічного і діастолічного АТ. Порівняльний аналіз всередині групи пацієнтів з ІМ і всередині групи здорових не виявив достовірних відмінностей в залежності від поліморфізму гена IL6 (-174 G / С). Можна було б вважати ці фактори незалежними. Однак при аналізі рівня артеріального тиску у пацієнтів

    561

    Шевченко А.В. ін.

    медична Імунологія

    ТАБЛИЦЯ 4. Порівняльний аналіз ОКРЕМИХ ФАКТОРІВ РИЗИКУ МІЖ ГРУПОЮ ІМ ПАЦІЄНТІВ

    і групою здорових осіб з різними генотипами

    Параметри Пацієнти з ІМ Здорові особи Р

    Генотип IL6-174 СС

    n = 43 n = 12

    Вік, років 54,09 ± 9,132 52,64 ± 5,836 0, 369

    Стаж куріння, років 19,23 ± 15,659 21,000 ± 14,731 0,791

    Індекс курця 175,38 ± 126,004 169,091 ± 96,068 0,624

    Маса тіла, кг 77,36 ± 12,822 72,450 ± 10,482 0,175

    Індекс маси тіла 26,29 ± 3,868 23,941 ± 2,885 0,049

    АТ систолічний, мм. рт. ст. 136,416 ± 17,896 126,360 ± 8,090 0,107

    АТ діастолічний, мм. рт. ст. 89,041 ± 9,406 78,940 ± 5,983 0,002

    Генотип IL6-174 CG

    n = 106 n = 47

    Вік, років 53,56 ± 7,603 51,96 ± 4,107 0,189

    стаж куріння, років 23,03 ± 14,637 24,980 ± 14,121 0,295

    Індекс курця 168,95 ± 113,204 177,454 ± 104,642 0,706

    Маса тіла, кг 77,79 ± 14,141 74,43 ± 10,025 0,218

    Індекс маси тіла 26,59 ± 4,987 24,857 ± 2,854 0,038

    АТ систолічний, мм. рт. ст. 145,530 ± 25,578 122,660 ± 9,883 0,000

    АТ діастолічний, мм. рт. ст. 93,172 ± 13,851 79,921 ± 3,015 0,000

    Генотип IL6-174 GG

    n = 51 n = 35

    Вік, років 53,66 ± 7,202 51,83 ± 3,861 0,240

    стаж куріння, років 18,96 ± 16,112 21,370 ± 17,285 0,476

    Індекс курця 130,96 ± 130,750 141,267 ± 123,551 0,737

    Маса тіла, кг 79,14 ± 14,008 74,860 ± 10,247 0,275

    Індекс маси тіла 26,72 ± 3,505 25,242 ± 2,962 0,047

    АТ систолічний, мм. рт. ст. 145,00 ± 27,336 125,57 ± 9,217 0,006

    АТ діастолічний, мм. рт. ст. 94,857 ± 14,447 79,861 ± 5,397 0,000

    з різними генотипами щодо групи здорових осіб з тим же генотипом з'ясувалося, що при наявності * -174 СС генотипу достовірні відмінності виявляються лише для показника діастолічного тиску. При наявності генотипу * -174 СG або * -174 GG існують достовірні відмінності між пацієнтами і здоровими і за рівнем систолічного тиску, і за рівнем діастолічного тиску, причому рівень достовірності у носіїв * -174 G за останнім показником істотно вище, ніж при наявності * -174 СС генотипу. Показано, що підвищення

    систолічного тиску крові на 1 mmHg збільшує ризик інфаркту міокарда на 2% [25]. У нашому дослідженні різниця в рівнях систолічного тиску у пацієнтів з IL6 * -174 G в генотипі була приблизно на 10 mmHg вище, ніж у пацієнтів з IL6 * -174 СС, що теоретично значно збільшує ризик розвитку гострого коронарного випадку. Передбачається безліч можливих механізмів впливу IL-6 на АД. Детально охарактеризовано вплив IL-6 на продукцію фібриногену та інших білків гострої фази запалення, концентрація

    562

    2009 Т. 11, № 6

    Поліморфізм IL-6 при ІМ

    ТАБЛИЦЯ 5. РЕЗУЛЬТАТИ АНАЛІЗУ асоціювання ГЕНОТИПУ IL6-174 З КУРІННЯМ

    Поліморфізм IL6 (-174) Здорові, куріння + (%) n = 70 Здорові, куріння - (%) n = 27 OR 95% CI Достовірність відмінностей

    C / C 14,28 7,41 2,08 0,63 < OR > 7,62 X2 = 2,25 p = 0,325

    C / G 52,86 44,44 1,40 0,53 < OR > 3,76

    G / G 32,86 48,15 0,53 0,19 < OR > 1,43

    ІМ, куріння + (%) n = 67 ІМ, куріння - (%) n = 56

    C / C 22,39 14,28 1,73 0,62 < OR > 4,94 X2 = 2,18 p = 0,337

    C / G 53,73 51,79 1,08 0,50 < OR > 2,34

    G / G 23,88 33,93 0,61 0,26 < OR > 1,44

    ІМ, куріння + (%) n = 67 здорові, куріння - (%) n = 27

    C / C 22,39 7,41 3,61 1,13 < OR > 12,81 X2 = 6, 39 p = 0,041

    C / G 53,73 44,44 1,45 0,54 < OR > 3,92

    G / G 23,88 48,15 0,34 0,12 < OR > 0,96

    яких корелює зі ступенем в'язкості крові і рівнем артеріального тиску [22, 30]. Інший ймовірний механізм - стимулювання секреції ангиотензиногена і збільшення концентрації ангіотензину II, який є потужним вазоконстрикторів і сприяє високому АТ [27]. Не можна виключати і ймовірний вплив високого плазмового рівня IL-6 на посилення синтезу колагену і зменшення його деградації в судинній стінці з атеросклеротичним пошкодженням, що приводить до підвищення (місцевим або системному) артеріального тиску [26].

    До числа найбільш значущих регульованих факторів ризику ІМ відносять ожиріння. Виявлено певна залежність смертності від ССЗ і надлишкової маси тіла [17]. При наявності достовірних відмінностей маси тіла між пацієнтами і контролем нами не виявлено будь-яких відмінностей в залежності від генотипу в обох групах, однак простежується тенденція збільшення маси тіла у носіїв * -174 G в генотипі незалежно від патології. Що стосується індексу маси тіла, який переважно використовують для визначення ступеня ожиріння, нами показано збільшення достовірності відмінностей між хворими та здоровими, причому достовірність відмінностей вище між пацієнтами і здоровими з * -174 G в генотипі. За деякими даними, саме наявність IL6 * -174 G корелює з розвитком ожиріння

    іінсулінорезистентністю [16]. Оскільки до 30% плазмового рівня IL-6 забезпечується жировою тканиною, передбачається, що збільшення кількості жирової тканини може призводити і до збільшення плазмового рівня IL-6 і таким чином посилювати системний прозапальний процес [19]. Можливо, що наявність у пацієнтів з високим індексом маси тіла генотипу, що відповідає за високий рівень транскрипції, підсилює ризик розвитку патології.

    Важлива роль в атерогенезе належить запаленню, проте відмітними ознаками атеросклеротичного процесу є характерні зміни метаболізму ліпопротеїнів [3]. Ми не виявили значущих відмінностей за рівнями тригліцеридів, ХС-ЛПВЩ у пацієнтів в залежності від функціонального поліморфізму IL-6. Аналогічні дані були отримані як у здорових осіб [10], так і при аналізі рівня загального холестерину, ЛПВЩ, тригліцеридів у пацієнтів з ожирінням але без діабету на відміну від пацієнтів з ожирінням, і СД. Автори припустили, що ассоциированность поліморфізму IL6 (-174 G / C) можлива саме з наявністю діабетичної компоненти у огрядних пацієнтів [14, 28]. Однак ми врахували можливий вплив фактора інсулінорезистентності, тому з нашого дослідження були виключені індивіди з наявністю ЦД. Оскільки не тільки гіперліпідемія (ги-

    563

    Шевченко А.В. ін.

    медична Імунологія

    перхолестерінемія і гіпертригліцеридемія), але і дисліпідемія, а саме зміна співвідношення окремих фракцій ліпопротеїнів крові можуть відігравати суттєву роль в процесі атерогенезу, ми розглянули ассоциированность індексу атерогенності у пацієнтів з ІМ і з різними генотипами, проте будь-яких закономірностей нами виявлено не було. Ймовірно, дія IL-6 на ліпідтранспортную систему не пряме, а опосередковане посиленням синтезу острофазних білків або наявністю інших факторів [2].

    Істотним фактором ризику ССЗ вважається куріння. В аналізованих нами групах як з ІМ, так і здорових осіб відсоток курців був великий. Достовірних відмінностей між групами хворих і здорових осіб в залежності від генотипу нами не виявлено. Однак, виділивши із загальної групи здорових осіб лише некурящих і курців з групи з патологією, ми показали, що наявність * -174 СС гомозиготного варіанти у курців підсилює ризик розвитку гострого коронарного випадку. Однією з гіпотез патогенетичних ефектів куріння вважається його здатність збільшення плазмових рівнів тригліцеридів та загального холестерину [12]. Однак в нашій групі пацієнтів з ІМ не виявлено достовірних відмінностей в рівнях загального холестерину, ХС-ЛПВЩ, тригліцеридів і індексі атерогенності між кращим і некурящими, в тому числі з різними генотипами. Не виявлено будь-якої кореляції між курінням і рівнем тригліцеридів у пацієнтів з ІМ і різними генотипами і в ряді інших досліджень [31].

    Таким чином, наші результати виявили неоднозначність ассоциированности факторів ризику розвитку ІМ з функціональним поліморфізмом гена IL6 (-174 G / C). З одного боку, нами виявлено зниження частоти IL6 * -174 GG генотипу в групі з ІМ в анамнезі щодо здорових осіб, що підтверджує отримані на аналогічних групах дані [15]. Частота цього ж генотипу знижена і при аналізі пацієнтів, що палять щодо некурящих здорових осіб. З іншого боку, ми виявили збільшення індексу маси тіла і артеріального тиску у пацієнтів з IL6 * -174 G в генотипі відносно здорових осіб з цим же генотипом, що теж знаходить підтвердження в багатьох представлених вище публікаціях.

    Отже, можна припустити, що аналізований поліморфізм промоторної регіону гена IL6 можна розглядати як генетичний фактор ризику розвитку ССЗ у російських

    чоловіків, які палять, як додатковий конституційний фактор схильності до розвитку судинних ушкоджень.

    Список літератури

    1. Богова О.Т., Чукаева І.І. Інфаркт міокарда. Запалення і прогноз // Російський кардіологічний журнал 2003. - № 4. - С. 18-23.

    2. Доценко Е.А., Юпатов Г.І., Чиркин А.А. Холестерин і ліпопротеїни низької щільності як ендогенні імуномодулятори // Імунопатологія, алергологія, Інфектологія. - 2001. - № 3. - С. 6-15.

    3. Лутай М.І. Атеросклероз: з-

    тимчасовий погляд на патогенез. -http: //www.rql.kiev.ua/cardio_j/2004/1/lutay.htm.

    4. Школяр В.В. Динаміка рівня інтерлейкіну-6 у хворих з гострим інфарктом міокарда при лікуванні інгібіторами ангіо- тензінпревращающего ферменту // Україн-ський терапевтичний журнал. - 2004. - № 1. - С. 74-76.

    5. Basso F., Lowe G.D.O., Rumley A., McMahon A.D., Humphries S.E. Interleukin-6174 G > C Polymorphism and Risk of Coronary Heart Disease in West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), on behalf of the WOSCOPS Group // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. - 2002. - Vol. 22. - P 599-604.

    6. Bennermo M., Held C., Stemme S., Ericsson C.-G., Silveira A., Green F., Tornvall P. Genetic Predisposition of the Interleukin-6 Response to Inflammation: Implications for a Variety of Major Diseases ? // Clinical Chemistry. - 2004. - ЛИ. 50, - N 11.- P 2136-2140.

    7. Bland J. M., Altman D.G., Education and debate. The odds ratio // BMJ. - 2000. - Vol. 320. - P 1468.

    8. Brull D.J., Montgomery H.E., Sanders J., Dhamrait S., Luong L., Rumley A., Lowe G.D.O., Humphries S.E. Atherosclerosis and Lipoproteins Interleukin-6 Gene -174 G > C and -572 G > C Promoter Polymorphisms Are Strong Predictors of Plasma Interleukin-6 Levels After Coronary Artery Bypass Surgery // Arterioscler Thromb Vasc Biol.-2001. - Vol. 21. - P 1458-1463.

    9. Crea F., Biasucci LM, Buffon A., Liuzzo G., Monaco C., Caligiuri G., Kol A., Sperti G., Cianflone ​​D., Maseri A. Role of inflammation in the pathogenesis of unstable coronary artery disease // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 80. - P 10-16.

    10. Fernandez-Real J.-M., Broch M., Vendrell J., Bal Richart C., Ricart W Interleukin-6 Gene Polymorphism and Lipid Abnormalities in Healthy

    564

    2009 Т. 11, № 6

    Поліморфізм IL-6 при ІМ

    Subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 1334-1339.

    11. Fernandez-Real J.-M., Vendrell J.N, Ri-chart C., Gutierrez C., Ricart W. Platelet count and Interleukin 6 Gene polymorphism in healthy subjects // BMC Medical Genetics. - 2001. - Vol. 2, N 6. - P. 1471-2350.

    12. Freeman D.J., Griffin B.A., Murray E. Smoking and plasma lipoproteins in man: effects on low density lipoprotein cholesterol levels and high density lipoprotein subfraction distribution // Eur. J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 23. - P. 630-640.

    13. Gabriel A, S., Ahnve S., Wretlind B., Martins-son A. IL-6 and IL-1 receptor antagonist in stable angina pectoris and relation of IL-6 to clinical findings in acute myocardial infarction // J . Intern. Med. - 2000. - Vol. 248. - P. 61-66.

    14. Cardellini M., Perego L., D'Adamo M.,

    Marini M.A., Procopio C., Hribal M.L., Andreozzi F., Frontoni S., Giacomelli M., Paganelli M.,

    Pontiroli A.E., Lauro R., Folli F., Sesti G. C -174G Polymorphism in the Promoter of the Interleukin-6 Gene Is Associated With Insulin Resistance // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 2007-2012.

    15. Georges J.-L., Loukaci V, Poirier O.,

    Evans A.L.G., Ruidavets D.A.J.-B., Cambien F., Tiret L. Interleukin-6 gene polymorphisms

    and susceptibility to myocardial infarction: the ECTIM study // J. Mol. Med. - 2001. - Vol. 79. - P. 300-305.

    16. Goyenechea E., Parra D., Martinez J.A. Role of IL-6 and its-174 G > C polymorphism in weight management and in the metabolic comorbidities associated with obesity // An Sist. Sanit. Navar. - 2005. - Vol. 28, N 3. - P. 357-366.

    17. Goyenechea E., Parra D., Martinez J.A. Impact of interleukin 6-174 G > C polymorphism on obesity-related metabolic disorders in people with excess in body weight // Metabolism. - 2007. - Vol. 56, N 12. - P. 1643-1648.

    18. Henningsson S., Hakansson A., Westberg L., Baghaei F., Rosmond R., Holm G., Ekman A., Nissbrandt H., Eriksson E. Interleukin-6 Gene Polymorphism -174 G / C Influences Plasma Lipid Levels in Women // OBESITY. - 2006. - Vol. 14, N 11. - P. 1868-1873.

    19. Humphries1 S.E., Luong1 L.A., Ogg1 M.S., Hawe1 E., Miller G.J. The interleukin-6 - 174 G / C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men // European Heart Journal. - 2001. - Vol. 22. - P. 2243-2252.

    20. Jones K.G., Brull D.J., Brown L.C., Greenhalgh R.M., Humphries S.E., Powell J.T. Interleukin-6 (IL-6) and the Prognosis of Abdominal

    Aortic Aneurysms // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2260-2265.

    21. Lieb W, Pavlik R., Erdmann J., Mayer B., HolmerS.R., FischerM., BaesslerA., Hengstenberg C., Loewel H., Doering A., Riegger GA, Schunkert H. No association of interleukin -6 gene polymorphism (-174 G / C) with myocardial infarction or traditional cardiovascular risk factors // Int. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 97, N 2. - P. 205-212.

    22. Lowe G.D.O., Rumley A. Coagulation, fibrinolysis and cardiovascular disease // Fibrinolysis & Proteolysis. - 1999. - Vbl. 13. - P. 91-98.

    23. Lusis A.J., Fogelman A.M., Fonarow G.C. Genetic basis of atherosclerosis. II. Clinical implications // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 2066-2071.

    24. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 1767-1772.

    25. Seed M., Humphries S.E., Ayres K.L., Miller G.J. Lipoprotein (a) as a predictor for myocardial infarction in the Second Northwick Park Heart Study - a prospective study in middle-aged men // Am. J. Med. - 2001. - Vol. 110. - P. 22-27.

    26. Signorelli SS, Mazzarino MC, Di Pino L. High circulating levels of cytokines (IL-6 and TNFalpha), adhesion molecules (VCAM-1 and ICAM-1) and selectins in patients with peripheral arterial disease at rest and after a treadmill test // Vrsc. Med. - 2003. - Vol. 8. - P. 15-19.

    27. Takano M., Itoh N., Yayama K., Yamano M., Ohtani R., Okamoto H. Interleukin-6 as a mediator responsible for inflammation-induced increase in plasma angiotensinogen // Biochem. Pharmacol. - 2000. - Vol. 45. - P. 201-206.

    28. Tretjakovs P., Latkovskis G., Licis N., Juhnevica D., Jurka A., Bormane I., Aivars JI, Stifts A., Pirags V Lnterleukin-6 gene promoter -174 G / C polymorphism and insulin resistance: a pilot study // Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2007. - Vol. 45, N 9. - P. 1145-1148.

    29. Verheye S., De Meyer R.Y., Langenhove G.V. In vivo temperature heterogeneity of atherosclerotic plaques is determined by plaque composition // Circulation. - 2002. - Vol. 105, N 13. - P. 1596-1601.

    30. Woodward M., Rumley A., Tunstall-Pedoe H., Lowe G.D.O. Associations of blood rheology and interleukin-6 with cardiovascularrisk factors and prevalent cardiovascular disease // Br. J. Haematology. - 1999. - Vol. 104. - P. 246-257.

    31. Xenophontos S., Hadjivassiliou M., Karagrigoriou A., Demetriou N., Miltiadous G.,

    565

    Шевченко А.В. ін.

    медична Імунологія

    Marcou I., Elisaf M., Mikhailidis D.P.,

    Cariolou M.A. Low HDL Cholesterol, Polymorphism are Associated with Myocardial Infarction in Greek Cypriot Males. A Pilot Study // The Open Cardiovascular Medicine Journal. - 2008. - Vol. 2. - P. 52-59.

    32.Yudkin J.S., Stehouwer C.D.A., Emeis J.J. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial

    dysfunction - a potential role for cytokines originating from adipose tissue? // Arterioscler. Thromb. Vascular. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P. 972-978.

    надійшла до редакції 14.04.2009 відправлена ​​на доопрацювання 23.04.2009 прийнята до друку 18.06.2009

    566


    Ключові слова: ІНФАРКТ МІОКАРДА / Поліморфізм IL-6 / КЛАСИЧНІ Чинники ризику ІМ / MYOCARDIAL INFARCTION / IL6 GENE POLYMORPHISM / PREDISPOSITION FACTOR FOR DEVELOPMENT OF VASCULAR DAMAGE

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити