Відкриття антибактеріальних препаратів (АБП) в формі антибіотиків має майже 100-річну історію. За цей час були відзначені як розквіт їхньої ефективності проти багатьох патогенних бактерій, так і сучасний період виникнення до них множинної лікарської стійкості (МЛУ). У даній оглядовій роботі проаналізовані результати досліджень багатьох міжнародних лабораторій, що займаються розробкою як нових антибіотиків, так і інших форм протибактерійних препаратів. Представлені сучасні підходи в області геномних, постгеномную і нанотехнологій, використання яких сприяє створенню нових АБП. Завдяки цим технологіям вже отримані перші результати по використанню молекулярних пептидів, наночастинок в якості АБП, політично діючих на мембрану бактерій. В останні роки в якості АБП для боротьби з супербактеріями знову стали активно використовуватися бактеріофаги і їх комбінації, отримані дані про їхню здатність лизировать патогени. Також проведено аналіз результатів метаболомних досліджень бактерій, на основі яких стало можливим створення чиповой конструкції iChip, що забезпечує високопродуктивне культивування бактерій в їх природному середовищі існування, надаючи доступ до «некультивованих» мікроорганізмам. У ряді досліджень також на основі методів метаболомікі представлені результати ідентифікації «некультивованих» мікроорганізмів прямо з метагеномов. Цей підхід дозволяє далі їх клонувати і експресувати в геноми протіпірованних бактерій. На думку авторів, це дозволяє швидко відбирати нові молекули для відкриття антибіотиків. Основним висновком даного огляду є необхідність досліджень механізмів формування у «супербактерій» як чинників МЛС, так і їх взаємодії з клітинами організму людини. В цілому, враховуючи великі наукові дослідження зі створення нових AБП, майбутнє в боротьбі з «супербактеріями» виглядає не настільки загрозливим для людства.

Анотація наукової статті з біотехнологій в медицині, автор наукової роботи - Джиоєва Ю.П., Злобін В.І., Саловарова В.П., Степаненко Л.А., Рева О.Н.


Analysis of the "superbacteria" issue and contemporary approaches to its solution

The discovery of antibacterial preparations (ABP) in the form of antibiotics has an almost 100-year history. During this time, both the flourishing of their effectiveness against many pathogenic bacteria and the currently emergence of multidrug resistance (MDR) to them have been noted. This review analyses the results of studies conducted by many international laboratories involved in the development of both new antibiotics and other forms of antibacterial drugs. Contemporary approaches are presented in the field of nanotech-nology, genomic and postgenomic technologies with their application contributing to the creation of new ABPs. By virtue of these technologies, the first results have been obtained on the application of molecular peptides and nanoparticles in terms of ABPs, acting lytically on the bacterial membrane. In recent years, bacteriophage viruses and their combinations have again been actively used as ABPs to fight superbacteria, while data on their ability to lyse pathogens have been obtained. In addition, an analysis was provided of the results for bacteria metabolic studies provided for the creation of the iChip chip design for high-performance culturing of bacteria in their natural habitat, while opening the access to "uncultured" microorganisms. In a number of studies also based on metabolic methods, the results are presented for the identification of "uncultured" micro-organisms directly from the metagenomes. This approach allows them to be further cloned and expressed into the genomes of the prototyped bacteria. According to the authors, this allows for rapid selection of new molecules for use as antibiotics. The main conclusion of this review consists in the necessity of studying the "superbacteria" formation mechanisms for both MDR factors and their interaction with the cells of the human body. In general, given the extensive scientific research on the creation of new ABPs, the future does not look so threatening to humanity in the fight against "superbacteria".


Область наук:
  • Біотехнології в медицині
  • Рік видавництва: 2019
    Журнал: Известия вузів. Прикладна хімія і біотехнологія

    Наукова стаття на тему 'АНАЛІЗ ПРОБЛЕМИ 'супербактеріі' І Сучасні підходи до ЇЇ ВИРІШЕННЯ'

    Текст наукової роботи на тему «АНАЛІЗ ПРОБЛЕМИ" супербактеріі "І Сучасні підходи до ЇЇ ВИРІШЕННЯ»

    ?Оглядова стаття / Review article УДК 579.61

    DOI: https://doi.org/10.21285/2227-2925-2019-9-4-665-678

    Аналіз проблеми «супербактерій» і сучасні підходи до її вирішення

    © Ю.П. Джиоєва *, В.І. Злобін *, В.П. Саловарова **, Л.А. Степаненко *, О.М. Рева ***, А.Ю. Борисенко *, Н.П. Перетолчина *, Ю.С. Букін ******

    * Іркутський державний медичний університет, м Іркутськ, Російська Федерація ** Іркутський державний університет, м Іркутськ, Російська Федерація *** Центр біоінформатики і комп'ютерної біології, Університет Преторії, ПАР **** Лімнологіческій інститут СО РАН, Іркутськ, російська Федерація

    Резюме: Відкриття антибактеріальних препаратів (АБП) в формі антибіотиків має майже 100-річну історію. За цей час були відзначені як розквіт їхньої ефективності проти багатьох патогенних бактерій, так і сучасний період виникнення до них множинної лікарської стійкості (МЛС). У даній оглядовій роботі проаналізовані результати досліджень багатьох міжнародних лабораторій, що займаються розробкою як нових антибіотиків, так і інших форм протибактерійних препаратів. Представлені сучасні підходи в області геномних, постгеномную і нанотехнологій, використання яких сприяє створенню нових АБП. Завдяки цим технологіям вже отримані перші результати по використанню молекулярних пептидів, наночастинок в якості АБП, політично діючих на мембрану бактерій. В останні роки в якості АБП для боротьби з супербактеріями знову стали активно використовуватися бактеріофаги і їх комбінації, отримані дані про їхню здатність лизировать патогени. Також проведено аналіз результатів метаболомних досліджень бактерій, на основі яких стало можливим створення чиповой конструкції - iChip, що забезпечує високопродуктивне культивування бактерій в їх природному середовищі існування, надаючи доступ до «некультивованих» мікроорганізмам. У ряді досліджень також на основі методів метаболомікі представлені результати ідентифікації «некультивованих» мікроорганізмів прямо з метагеномов. Цей підхід дозволяє далі їх клонувати і експресувати в геноми протіпірованних бактерій. На думку авторів, це дозволяє швидко відбирати нові молекули для відкриття антибіотиків. Основним висновком даного огляду є необхідність досліджень механізмів формування у «супербактерій» як чинників МЛС, так і їх взаємодії з клітинами організму людини. В цілому, враховуючи великі наукові дослідження зі створення нових АБП, майбутнє в боротьбі з «супербактеріями» виглядає не настільки загрозливим для людства.

    Ключові слова: множинна лікарська стійкість, клас «супербактерій», антибіотики, антибактеріальні препарати на основі наночастинок, пептидів, фагів, методи геном-ки, біоінформатики, метаболомікі

    Подяки: Дослідження виконано за фінансової підтримки РФФД і Уряду Іркутської області в рамках наукового проекту № 17-415-380005.

    Інформація про статтю: Дата надходження 12 серпня 2019 р .; дата прийняття до друку 25 листопада 2019 р .; дата онлайн-розміщення 30 грудня 2019 р.

    Для цитування: Джиоєва Ю.П., Злобін В.І., Саловарова В.П., Степаненко Л.А., Рева О.М., Борисенко А.Ю., Перетолчина Н.П., Букін Ю.С. Аналіз проблеми «супербактерій» і сучасні підходи до її вирішення // Известия вузів. Прикладна хімія і біотехнологія. 2019. Т. 9. N 4. С. 665-678. https://doi.org/10.21285/2227-2925-2019-9-4-665-678

    Analysis of the "superbacteria" issue and contemporary approaches to its solution

    Yuri P. Dzhioev *, Vladimir I. Zlobin *, Valentina P. Salovarova **, Lilia A. Stepanenko *, Oleg N. Reva ***, Andrey Yu. Borisenko *, Nadezhda P. Peretolchina *, Yuri S. Bukin ******

    * Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russian Federation ** Irkutsk State University, Irkutsk, Russian Federation

    *** Centre for Bioinformatics and Computational Biology, Department of Biochemistry, Genetics and Microbiology, University of Pretoria, South Africa **** Limnological Institute SB RAS, Irkutsk, Russian Federation

    Abstract: The discovery of antibacterial preparations (ABP) in the form of antibiotics has an almost 100-year history. During this time, both the flourishing of their effectiveness against many pathogenic bacteria and the currently emergence of multidrug resistance (MDR) to them have been noted. This review analyses the results of studies conducted by many international laboratories involved in the development of both new antibiotics and other forms of antibacterial drugs. Contemporary approaches are presented in the field of nanotech-nology, genomic and postgenomic technologies with their application contributing to the creation of new ABPs. By virtue of these technologies, the first results have been obtained on the application of molecular peptides and nanoparticles in terms of ABPs, acting lytically on the bacterial membrane. In recent years, bacteriophage viruses and their combinations have again been actively used as ABPs to fight superbacteria, while data on their ability to lyse pathogens have been obtained. In addition, an analysis was provided of the results for bacteria metabolic studies provided for the creation of the iChip chip design for high-performance culturing of bacteria in their natural habitat, while opening the access to "uncultured" microorganisms. In a number of studies also based on metabolic methods, the results are presented for the identification of "uncultured" microorganisms directly from the metagenomes. This approach allows them to be further cloned and expressed into the genomes of the prototyped bacteria. According to the authors, this allows for rapid selection of new molecules for use as antibiotics. The main conclusion of this review consists in the necessity of studying the "superbacteria" formation mechanisms for both MDR factors and their interaction with the cells of the human body. In general, given the extensive scientific research on the creation of new ABPs, the future does not look so threatening to humanity in the fight against "superbacteria".

    Keywords: multidrug resistance, "superbacteria" class, antibiotics, nanoparticle based antibacterial drugs, peptide-based antibacterial drugs, phage based antibacterial drugs, methods of genomics, bioinformatics, metabolomics

    Acknowledgments: This work was supported by the Russian Foundation for Basic Research and Government of Irkutsk region, scientific project no. 17-415-380005.

    Information about the article: Received August 12, 2019; accepted for publication November 25, 2019; available online December 30, 2019.

    For citation: Dzhioev YuP, Zlobin VI, Salovarova VP, Stepanenko LA, Reva ON, Borisenko AYu, Peretolchina NP, Bukin YuS. Analysis of the "superbacteria" issue and contemporary approaches to its solution. Izvestiya Vuzov. Prikladnaya Khimiya i Biotekhnologiya = Proceedings of Universities. Applied Chemistry and Biotechnology. 2019; 9 (4): 665-678. (In Russian) https://doi.org/10.21285/2227-2925-2019-9-4-665-678

    ВСТУП

    Актуальність проблеми множинної лікарської стійкості бактерій до антибіотиків. У сучасному світі велику загрозу для здоров'я людей несуть інфекції, збудниками яких є бактерії з множинною лікарською стійкістю (МЛС). Сьогодні такі патогенні бактерії іменуються «супербактеріями» (в зарубіжній науковій літературі - «superbugs»). [1-3]. Їх величезна чисельність, дивовижна пластичність генетич-

    ського матеріалу, а також здатність обмінюватися генетичною інформацією між абсолютно різними видами відкрили бактеріям шлях до нескінченної адаптації. Їх кількість і агресивність зростають, що стає глобальною проблемою не тільки охорони здоров'я, але практично всіх державних секторів, всього суспільства [4-6]. Вважається, що поява і поширення високорезистентних до антибіотиків бактерій спровоковано інтенсивним і тривалим використанням і зловживаючи-

    ням антибіотиками в людській, ветеринарну медицину і сільському господарстві. Прогнозне математичне моделювання це підтверджує: рівень використання антибіотиків бактеріями істотно впливає на зростання рівня їх резистентності [7, 8].

    У зв'язку з цим багато країн прийняли національні плани дій з проблеми стійкості до протимікробних препаратів (УПП), які в більшій мірі спрямовані на скорочення споживання антибіотиків на душу населення. Також в 2015 р Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) прийняла Глобальний план дій по стійкості до про-тівомікробним препаратів, який був затверджений в ході 71-ї сесії Генеральної Асамблеї Організації Об'єднаних Націй в 2016 р.1, 2

    Дуже промовистими в оцінці важливості проблеми МЛС є результати аналітичного моделювання за критеріями рівня споживання антибіотиків з плином часу і в різних країнах. У цьому дослідженні були проаналізовані тенденції і фактори споживання антибіотиків в період з 2000 по 2015 рр. в 76 країнах, а також спрогнозовано загальне глобальне споживання антибіотиків до 2030 р [9]. У загальному обсязі споживання антибіотиків за цей період, виражене в певних добових дозах (ОСД), збільшилася на 65%. Найбільший внесок в збільшенні ОСД внесли країни з низьким і середнім рівнем доходу, серед яких провідними є Індія (103%), Китай (79%) і Пакистан (65%). Інша картина представлена ​​в країнах з високим рівнем доходу (США, Франція, Італія), де при незначному збільшенні загального споживання антибіотиків ОСД знизився на 4%. Особливе занепокоєння викликало швидке збільшення використання антибіотичних з'єднань останньої інстанції, таких як гліцілцікліни, оксазоліді-нони, карбапенеми і поліміксини.

    Інший, не менш важливою проблемою в даний час в боротьбі з супербактеріями є різке скорочення виробництва нових антибіотичних препаратів. Більшість класів антибіотиків, які використовуються сьогодні, були виявлені в період з 1940-го по кінець

    1 World Health Organization (2015). Global action plan on antimicrobial resistance. Available from: www.who.int/antimicrobial-resistance/publications/ global-action-plan / en / [Accessed 1th May 2017].

    United Nations (2016). Draft political declaration of the high-level meeting of the General Assembly on antimicrobial resistance. Available from: https://www.un.org/pga/71/wp-content/uploads/si-tes/40/2016/09/DGACM_GAEAD_ESCAB-AMR-Draft-Political-Declaration-1616108 E.pdf [Accessed 27th June 2017].

    1960-х рр., Який назвали «золотим століттям антибіотиків». Тоді ж поширилася думка, що інфекційні захворювання невдовзі стануть контрольованої проблемою громадської охорони здоров'я і будуть зведені до мінімуму [10]. Однак ця ейфорія незабаром обернулася розчаруванням, так як починаючи з 1970-х рр. по теперішній час над людством нависла загроза знову повернутися в епоху до антибіотиків: за цей період з'явилися бактерії, резистентні відразу до декількох хімічно несхожим антибіотиків, що у багато разів загострило ситуацію з лікуванням багатьох інфекційних захворювань [11, 12]. Більш того, за останні 30 років не вдалося відкрити ніяких нових класів антибіотиків, при цьому спектр вже використовуваних антибіотиків звужується, що підвищує шанси бактерій виробити до них стійкість. Про це свідчать як загальний тимчасової понижуючий тренд інтересу фармацевтичних компаній виробляти нові форми антибіотиків, так і зростання стійкості бактерій до використовуваних антибіотичних препаратів Уже майже 30 років нічого не чути про нові класах антибіотиків (рис. 1, а), а в міру збільшення кількості бактерій з МЛС падає інтерес до пошуку нових антибіотиків, число вводяться в клінічну практику препаратів прагне до нуля (рис. 1, Ь) [13].

    Щоб в ще більшому ступені усвідомити масштаб проблеми з супербактеріями, варто перерахувати деякі захворювання і статистику по ним за останні роки. В даний час більш 2 млн жителів Північної Америки щорічно захворюють інфекціями, пов'язаними зі стійкістю до антибіотиків, що призводить до 23 000 смертей [14]. Ця цифра в країнах Європи ще більш значуща, де виявляється майже 700 тисяч випадків інфекцій, пов'язаних з МЛС бактеріальних патогенів, які безпосередньо призводять до більш ніж 33 000 смертельних випадків в рік [15]. Незважаючи на те що за період з 2000 по 2015 рр. використання антибіотиків людиною в середньому в світі збільшилося на 36%, сьогодні приблизно 20% смертей у всьому світі пов'язане саме з інфекційними захворюваннями. Ця ситуація ще більше ускладнюється, оскільки всередині-лікарняні інфекції стали основною причиною захворюваності і смертності, з них понад 15% викликані бактеріальними патогенами з МЛС [11]. За розрахунками британських вчених, які провели дослідження за стійкістю до протимікробних препаратів, від антібіоті-корезістентності буде вмирати більше людей, ніж від онкологічних захворювань і діабету разом узятих [16]. У ряді масштабних досліджень було показано, що при такому рівні розвитку МЛС патогенних бактерій в світі щорічна смертність до 2050-го може досягти майже 10 млн осіб (рис. 2).

    Ю.П. Джиоєва, В.І. Злобін, В.П. Саловарова і ін. Аналіз проблеми «супербактерій». Y.P. Dzhioev, V.I. Zlobin, V.P. Salovarova, et al. Analysis of the "superbacteria" issue...

    Мал. 1. Зростання бактеріальної антибіотикорезистентності [13]: * - відсоток клінічних ізолятів, стійких до антибіотиків; MRSA - метицилін-резистентні Staphylococcus aureus; VRE - ванкоміцин-резистентні Enterococcus; FQRP - фторхінолон-резистентні Pseudomonas aeruginosa

    Fig. 1. Development of bacterial antibiotic resistance [13]: * - percentage of clinical isolates resistant to antibiotics; MRSA - methicillin-resistant Staphylococcus aureus; VRE - vancomycin-resistant Enterococcus; FQRP - Fluoroquinolone-Resistant Pseudomonas aeruginosa

    Антибиотикорезистентности

    правець

    ||

    1,2 мільйона

    кір

    i

    \

    .-"" Л \

    Антибиотикорезистентности зараз 700 000 ', \ мінімальна оцінка

    У 2050 році - 10 мільйонів

    /, / ||

    рак

    холера

    130 000

    100 000-120 000

    діарея

    діабет

    1,4 мільйона

    1,5 мільйона

    Мал. 2. Світова смертність, прогнозована до 2050 р [16] Fig. 2. World mortality projected by 2050 [16] ФІЗИКО-ХІМІЧНА БИОЛОГИЯ / PHYSICOCHEMICAL BIOLOGY

    Щоб в ще більшому ступені усвідомити масштаб проблеми з супербактеріями, варто перерахувати деякі захворювання і статистику по ним за останні роки. В даний час більш 2 млн жителів Північної Америки щорічно захворюють інфекціями, пов'язаними зі стійкістю до антибіотиків, що призводить до 23 000 смертей [14]. Ця цифра в країнах Європи ще більш значуща, де виявляється майже 700 тисяч випадків інфекцій, пов'язаних з МЛС бактеріальних патогенів, які безпосередньо призводять до більш ніж 33 000 смертельних випадків в рік [15]. Незважаючи на те що за період з 2000 по 2015 рр. використання антибіотиків людиною в середньому в світі збільшилося на 36%, сьогодні приблизно 20% смертей у всьому світі пов'язане саме з інфекційними захворюваннями. Ця ситуація ще більше ускладнюється, оскільки внутрішньолікарняні інфекції стали основною причиною захворюваності і смертності, з них понад 15% викликані бактеріальними патогенами з МЛС [11]. За розрахунками британських вчених, які провели дослідження за стійкістю до протимікробних препаратів, від антибио-тікорезістентності буде вмирати більше людей, ніж від онкологічних захворювань і діабету разом узятих [16]. У ряді масштабних досліджень було показано, що при такому рівні розвитку МЛС патогенних бактерій в світі щорічна смертність до 2050-го може досягти майже 10 млн осіб (рис. 2).

    Для оцінки ступеня залученості патогенних бактерій в процес формування МЛУ американськими вченими було проведено спеціальне масштабне дослідження за визначенням найстійкіших серед них до використовуваних антибіотиків. В результаті була виділена група, представлена ​​наступними бактеріальними патогенами: Enterococcus fae-cium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa і Enterobacter spp. - ESKAPE (за першими літерами їхніх назв) [17]. Дані супербактеріі здатні утворювати біоплівки, які фізично запобігають дії клітин імунної системи «господаря», а також антибіотиків [18].

    З 2016 року ВООЗ опублікувала список стійких до дії антибіотиків «пріоритетних патогенів» - 12 видів бактерій, які становлять найбільшу загрозу для здоров'я людини [19]. Включені в список ВООЗ бактерії, куди увійшли всі патогени ESKAPE, розділені на три групи за ступенем стійкості і рівню потреби у створенні нових антибіотиків: вкрай пріоритетні, високопріоритетні і среднепріорітетние (або інакше критичний, високий і середній рівень небезпеки відповідно). Наприклад, такі патогени, як Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeru-

    ginosa, Enterobacteriaceae, які мають стійкість до дії широкого ряду антибіотиків, в тому числі до карбапенемам і цефалоспоринів третього покоління (найбільш ефективні з наявних антибіотиків для лікування бактеріальних інфекцій), увійшли до першої групи. До групи з високим пріоритетом включені патогени, стійкі: до ванкоміцину - Enterococcus faecium (VRE), Staphylococcus aureus (VRSA); метициллину - також Staphylococcus aureus (MRSA). Небезпека середнього рівня (пріоритет 3-го порядку) є Streptococcus pneumoniae, несприйнятливі до пеніциліну, Haemophilus influenzae, стійкі до ампіциліну, і інші.

    Таким чином, очевидно, що зростаюча стійкість патогенів до антибіотиків надає масштабне вплив на життєдіяльність людини: арсенал методів лікування великого числа інфекцій стрімко виснажується, що пов'язано з високим ризиком смертності населення. У той же час пошук альтернативних способів призводить до збільшення витрат на охорону здоров'я, в тому числі розробку нових антибіотиків [20]. Однак покладатися у вирішенні цього питання тільки на ринкові механізми не можна, інакше такі потрібні сьогодні нові антибіотики з'являться запізно. Експерти ВООЗ підкреслюють, що необхідно нарощувати темпи розробки нових лікарських засобів незалежно від вимог ринку, інакше існуючі антибіотики можуть перестати справлятися із захворюваннями, викликаними супербактеріями. На їхню думку, публікація списку підштовхне уряди країн до прийняття стратегій щодо стимулювання фундаментальних досліджень і передових розробок в області створення нових антибіотиків за рахунок інвестицій з боку як організацій з державним фінансуванням, так і приватного сектора.

    Сучасні біотехнології, спрямовані на вирішення проблеми cупербактерій. Загрозлива тенденція формування нових варіантів супербактерій вимагає термінового пошуку і створення нових антибактеріальних препаратів з характеристиками, що перевершують попередні. І тут виявляються дві проблеми: з одного боку, в більшості досліджень як і раніше акцент робиться на антибіотики, синтезовані різними видами бактерій, з іншого - великі фармацевтичні та біотехнологічні компанії сьогодні з небажанням вкладають кошти в створення нових класів антибіотиків, тому що цей ринок став ризикованим і економічно відносно невигідним. Ця ситуація склалася, по-перше, через те, що з огляду на високу вартість виробництво антибіотиків стало менш вигідним (чим ліків інших тера-

    певтіческіх категорій), оскільки національні програми обмежують їх продажу через МЛС супербактерій. По-друге, щоб знайти, розробити і випустити на ринок нові антибіотики, особливо проти грамнегативних бактерій, потрібні значні капіталовкладення і технічні інновації. Крім того, для проведення доклінічних і клінічних випробувань нових антибіотиків необхідні і великі часові витрати. В результаті загальна кількість нових одиниць щорічно затверджуються антибактеріальних препаратів повільно знижується протягом останніх двох десятиліть [21]. Як бачимо, з кожним роком ці дві взаємопов'язані проблеми - розширення класу МЛУ бактерій і зниження розробки нових антибіотичних препаратів, все більше поглиблюються. Тому вкрай важливо знайти альтернативні способи лікування інфекцій, особливо спричинених патогенами ESKAPE.

    Синтетичні аналоги антибіотиків -наноантібіотікі. За названим вище причин багато фармацевтичних компаній стали вкладати більше коштів в розробку протиінфекційних ліків небактериальной природи, тобто інших терапевтичних категорій. Так, сьогодні вже синтезуються різні варіанти пептідоміметі-ков і поліамінового з'єднань з клітинної селективність і сильною антибактеріальну активність проти MRSA. За рахунок використання геномних і пептидних бібліотек бактерій було проведено аналіз і скринінг гідрофобних пептидів з оцінкою їх антибактеріальної дії на патогени групи ESKAPE. Також стали проводитися дослідження зі створення синтетичних препаратів на основі наночасток, і вони розглядаються як багатообіцяючий спосіб подолання терапевтичних проблем інфекцій, викликаних S. aureus [22]. В цьому напрямку значущими є розробки китайських учених по створенню мультіантігенной нанотоксоідной вакцини на основі наночасток, покритих мембранами макрофагів, адаптованих для створення потужного імунітету проти патогенних Pseudomonas aeruginosa [23]. Як прямого і селективного інгібітора S. aureus пропонується використовувати металлоорганическое з'єднання іридію (111), який за результатами експериментальних досліджень показав потужну бактерицидну дію [24]. Однак більшість розроблюваних синтетичних антибіотиків поки має обмежене застосування для неускладнених інфекцій, або їх використовують в якості економічної альтернативи в країнах, що розвиваються. Але незважаючи на ці обмеження, вже сформувався клас синтетичних аналогів антибіотиків, які стали входити в практику лікування амбулаторії-

    них пацієнтів. Так, наприклад, хінолони в даний час є третім найбільш призначається антибіотиком для амбулаторних пацієнтів після макролідів і бета-лактамів, їх антимікробний ефект простежується в освіті комплексу ДНК-гіраза-хінолон-ДНК, який перешкоджає реплікації і викликає загибель як грам-позитивних, так і грам-негативні бактерій [25]. Інший основний клас аналогів антибіотиків - макроліди, отримують шляхом напівсинтезу з еритроміцину, який може включати як прості сполуки (азитроміцину), так і більш складні модифікації (типу солітроміціна). У перспективі можна розробити більш 300 макролідів, що відображає важливість цієї синтетичної платформи не тільки для полегшення синтезу, але і для збільшення різноманітності доступних антибіотиків [26].

    Внесок геноміки в створення нових антибактеріальних препаратів.

    Як вже було показано, після успіху золотого століття антибіотиків настав період, коли частота створення нових антибіотиків знизилася, але різко зросла кількість бактерій з МЛС. Потреба в стратегії створення нових класів антибіотичних препаратів пов'язана з епохою геноміки, коли була переглянута класична парадигма пошуку і розробки антибіотиків і сформовані нові високотехнологічні платформи. Так, за період ранньої геноміки (1995-2004 рр.) І постгеномікі (2004-2014 рр.) Загальна кількість секвеніруют-ванних мікробних геномів збільшилася до 30 000 [27]. У цьому контексті перша виникла платформа була заснована на порівняльній геноміки, де нові мішені факторів анти-біотікоустойчівості були ідентифіковані з комп'ютерних баз розшифрованих геномів. Ці мішені можуть також брати участь в механізмах формування патогенності бактерій. Крім того, через порівняння цих геномів з геномами «господаря» можна спочатку відхилити мішені, які не є винятковими для патогена. Тут також можна оцінювати і прогнозувати механізми взаємодії між ліками і «господарем», що може призводити до меншої кількості терапевтичних побічних ефектів при лікуванні.

    Але і в цій області сьогодні є ряд обмежень. Хоча скринінг на основі мішеней підходить для виявлення сильних інгібіторів зазначених мішеней в геномах бактерій, все ж тут виникають проблеми, пов'язані з нездатністю ліків досягти своєї мети через низьку проникності ними бактеріальних мембран. У фізіологічному відношенні бактеріальна клітинна стінка є дуже ефективним бар'єром проти більшості низькомолекулярних ліків. Дані підходи відбору поки також недосконалі, по-

    тому що не всі мішені можна клонувати, очищати і включати в аналізи скринінгу in vitro. Крім того, мішені з одного гена схильні до одиночних точковим мутацій, що надає стійкість бактерій, при цьому з більшою ймовірністю відбираються стійкі мутанти [28]. Однак генетичну різноманітність ще більше ускладнює скринінг на рівні відбору модельних організмів. В кінцевому рахунку припадає вважати, що відкриття антибіотиків залишається складним завданням, яку неможливо вирішити за допомогою виключно цільового підходу методами геноміки. Проте використання методів і підходів геноміки викликало прагнення на більш фундаментальному рівні зрозуміти фізіологічну і генетичну природу бактерій, що матиме безперечні позитивні наслідки в розвитку антимікробної терапії [29].

    Роль постгеномную технологій в розробці нових антибіотиків. Транскриптом-ні, протеомні і ліпідомние технології. Сьогодні постгеномную технологи дозволяють витягати, обробляти і інтерпретувати генетичну інформацію бактерій з набагато більш високого рівня їх конструкції, таких як транскрипти (тобто транскріптоміка), білки (протеоміка), ліпіди (ліпідоміка) і т.д. Ці постгеномную технологічні напрямки сформували загальну парадигму досліджень в області живої матерії, яку назвали Омікс-технологіями. Сьогодні вплив Омікс-технологій в області виявлення антибіотиків незаперечні при визначенні нових цілей і надання інформації про метаболізм і фізіології бактерій. З огляду на важливість скринінгу на платформах виявлення антибіотиків, які обговорювалися досі, ця парадигма повинна стати основою майбутніх платформ. Однак сьогодні ні транскріптоміка, ні протеоміка, ні ліпідоміка ще не досягли високопропускними здатності скрінін-гових аналізів на клітинному рівні, але вони вже дозволяють краще зрозуміти механізм функціонування біомолекул при дії лікарських засобів на бактерію. Поки технології оцінки експресії генома поширюються на рівні транскрипту білків на біологічні події в клітинах популяції бактерій. Важливо відзначити, що застосування Омікс-технології дає нову інформацію про функції різних генів як окремо, так і в комбінаціях. Це призводить до оновлення існуючих анотацій і кращому розумінню метаболізму і фізіології бактерій на дію зовнішніх чинників середовища їх проживання. Оскільки білки взаємодіють з різними биомолекулами, включаючи ДНК і липи-ди, то вже розробляються спеціальні методи для дослідження зазначених взаємодій на рівні метаболічних процесів [30].

    Від метаболомікі до розробки нових біотехнологій для антибіотикотерапії. Успіхи в області метаболомікі також дали нові і більш глибокі знання про біологічну реальності в процесах регуляції мікробного метаболізму на основі використання аналітичних методів, таких як хроматограмі-фические і ЯМР-методи. Оскільки реакція бактерій на антибіотики починається швидко і охоплює безліч шляхів, метаболоміка добре підходить для з'ясування їх особливого режиму дії. Крім того, можна сконструювати метаболічні мережі, які агрегує каталітичну активність (тобто ферменти) поряд з їх кодуванням і експресією (тобто генами і їх транскрипції і трансляційним контролем). На сьогоднішній день описано вже понад 50 метаболічних мереж різних організмів, що призвело до появи нових підходів до виявлення антимікробних мішеней [31]. На їх основі стало можливим створення чиповой конструкції - iChip, яка дозволяє забезпечувати високопродуктивне культивування видів бактерій в їх природному середовищі існування, тим самим надаючи доступ до «Некулая-тівіруемим» мікроорганізмам. Так, наприклад, iChip використовувався для збору екстрактів з 10000 ізолятів, з яких було показано, що новий вид бета-протеобактерий з нового роду, спорідненого Aquabacteria, продукує антибіотик, званий тейксобактін, що є інгібітором синтезу пептидоглікану. Тейксо-бактін в основному активний відносно грам-позитивних патогенів, а його бактерицидна активність навіть перевершує активність ван-коміціна, при цьому ознаки механізмів стійкості до нього поки відсутні [32]. Також методи метаболомікі дозволяють використовувати інший підхід, ідентифікуючи «Некулая-тівіруемие» мікроорганізми прямо з мета-геномів, які потім можуть бути клоновані і експресувати в геноми протіпірован-них бактерій. Це дозволяє уникнути як етапу культивування in situ та ідентифікації на iChip, так і завдань по розшифровці умов, необхідних для росту бактерій, що дозволяє швидко відбирати нові молекули для відкриття антибіотиків [33].

    Ще одна сфера отримання нової інформації за рахунок метаболомних технологій сьогодні розвивається активно - дослідження механізмів взаємодії антибіотиків з людським мікробіома дозволило виявити генні кластери з антибіотичним потенціалом. Це добре ілюструється на прикладі, де колонізація Staphylococcus lugdunensis пригнічує присутність штамів S. aureus, запобігаючи тим самим опортуністичні інфекції цього патогена. Цей ефект був пов'язаний з продукцією антибіотика lugdunin, до-

    торий відноситься до нового класу макроцикл-чеських тиазолидинового пептидів. Він продукується S. lugdunensis і має бактерицидну активність відносно основних ESKAPE патогенів та, що важливо, представляє знижений ризик розвитку у них резистентності [34].

    Як бачимо, технології, впроваджені в епоху посгеномікі і метаболомікі, внесли свій значний внесок в дослідження з пошуку і розробці нових типів антибіотиків. Вони в значній мірі грунтувалися на нових постгеномную технологіях, що дозволили створити такі інноваційні конструкції, як iChip. Хоча більшість нових антибіотиків в пізньої клінічної розробки все-таки ставляться до існуючих класів, проте, парадигма поєднання скринінгу на основі генних мішеней і клітин дає нові можливості для розробки вдосконалених антибіотиків. Додаткові можливості можуть також виникнути при перегляді антибіотичних з'єднань, розробка яких була припинена на ранніх стадіях. Прикладом тому є створення бази даних антибактеріальних сполук - AntibioticDB (AntibioticDB.com), де представлені результати досліджень антибактеріальних препаратів на всіх етапах розробки, включаючи ті, розробка яких була припинена через проблеми, що виникли при клінічних випробуваннях. У цьому випадку дослідження даптоміцином, який виявляє бактерицидну активність проти грамположі-них мікроорганізмів, є хорошим прикладом того, як з'єднання можна відновити через майже 20 років після відмови від нього. Сьогодні цей антибіотик став «фінансово більш успішним» на внутрішньому ринку антибіотичних препаратів [35].

    Фаготерапія і її можливості проти супербактерій. Як вище було показано, альтернативні методи лікування, які в даний час використовуються в медичній практиці або знаходяться на стадії випробувань, включають використання нових модифікацій антибіотиків, їх комбінації або поєднання з ад'ювантамі, а також різні варіанти антимікробних пептидів, антибактеріальних антитіл і наночастинок, які застосовуються в якості нових антибактеріальних агентів. Однак бактерії групи ESKAPE мають тенденцію ставати стійкими до всіх наведених варіантів антибіотичних препаратів завдяки не тільки природному відбору МЛУ бактерій, але і горизонтальному переносу генів в інші чутливі штами. Це вимагає постійного моніторингового тестування все нових комбінацій, результатом якого є нескінченний цикл цих досліджень. Таким чином, можна зробити висновок, що антибіотики в комбінації або в нових структурно-функціональних модифікує-

    циях не завжди можуть бути ефективними, тому існує необхідність в великих дослідженнях альтернативних стратегій. Так, нової альтернативної стратегією в боротьбі з бактеріями з МЛС знову можуть стати давно забуті бактеріофаги (фаги - терапевтичні агенти, раніше широко використовувалися для лікування бактеріальних інфекцій). В епоху золотого століття антибіотиків фаготерапія поступилася їм першість. Але сьогодні, після того, як різко зросла стійкість до протівомік-робним препаратів, інтерес до фаговой терапії знову відроджується. Бактеріофаги, які використовуються для терапії, мають багато переваг: висока специфічність до «хазяїна», низькі дози для лікування, швидке розмноження всередині «бактерій-господарів». На відміну від антибіотиків перевага використання фагів полягає в тому, що вони розвивають нову інфекційність в бактеріальних клітинах і можуть набувати перевагу над ними, оскільки швидкість мутації у них набагато вище, ніж у «господарів», і в той же час вони мутують разом зі своїми господарями [36]. Ряд досліджень останніх років щодо застосування технології фаготипирования, проведених in vitro, довів ефективність використання бактеріофагів в якості антибактеріальних агентів проти біопленочних і планктонних клітин ESKAPE [37].

    Комбінації фагів, що діють проти різних видів бактерій або штамів, є досить дієвим способом їх придушення [38]. Сьогодні в медичній практиці активно використовуються фагів коктейлі. Міжнародні експерти вважають, що ідеальний фагів коктейль повинен бути приготований з використанням фагів, що належать до різних родин або групам, які мають широким спектр «господарів», велику адсорбційну здатність до високо-консервативним структурам клітинної стінки у бактерій. Використання таких фагових сумішей може зменшити поява бактеріальної популяції, стійкої до окремих фагів [39].

    Важливу лепту в цю сферу вносить геномна характеристика фагів, яка дозволяє передбачити їх «безпека» при терапевтичному застосуванні. Нещодавно в цій області запропонований робочий алгоритм відбору фагів-кандидатів, в якому основні контрольні точки геномного аналізу деталізовані для отримання високоякісних фагів, виключаючи небажаних кандидатів і ретельно оцінюючи геном фага на безпеку і забруднення його послідовностей. Цей алгоритм розроблений відповідно до стандартів високопродуктивної та якісної секвею-вання вірусних геномів і апробований на двох нових фагах, що відповідають всім критеріям безпеки, які і були представлені

    для розгляду в якості нових кандидатів антибактеріальних препаратів [40]. Для подальшого подолання існуючих обмежень у використанні фагів для терапії також було запропоновано комбінувати їх з антибіотиками. При даній комбінації сінергеті-чеський дію або фага, або антибіотика, або обох разом, виявляється більш ефективно. Таке поєднання було апробовано на руйнуванні бактеріальних біоплівок, утворених штамами супербактерій S. aureus і P. aeruginosa, був показаний ефект їх дії, у багато разів знижує прояв факторів стійкості. Так, поєднання фага PEV20 і антибіотика ципрофлоксацину проявило Синергія-гетіческій ефект in vitro проти P. Aerugino-sa [41]. В іншому дослідженні з використанням фага OMKO1 на штами P. aeruginosa було показано зміна механізму стійкості до нього бактерій, що в кінцевому підсумку підвищило їх чутливість до антибіотиків. Точно так же було досліджено сінергетічес-кое дію фагів і антибіотиків на поверхневі рецептори ряду супербактерій, яке показало зниження рівня їх вірулентності. Показовим є поєднане дію фага OMKO1 з цефтазидимом на успішне лікування викликаних P. aeruginosa ускладнень у пацієнта, який переніс операцію по заміні дуги аорти [42]. Як бачимо, комбінування створює досить безпрограшну ситуацію, при якій знищення бактерій відбувається або при впливі на них фагів, або антибіотиків. Але тут ще багато треба досліджувати, так як пропонований підхід комбінованої терапії ще знаходиться в стані незрілості, оскільки механізми, які беруть участь в синергизме, до кінця не вивчені, а дані, отримані на моделях in vivo, недостатні. Щоб результати були більш переконливими, необхідні подальші широкі дослідження.

    Антимікробні пептиди в терапії інфекційних захворювань. Для боротьби з патогенами групи ESKAPE активно розробляється ще один перспективний підхід -застосування антимікробних пептидів (АМП), що є короткими позитивно заряджені захисні олігопептиди «господаря», які продукують усіма живими організмами. Вони проявляють широкий спектр активності проти багатьох патогенних мікроорганізмів з МЛС, взаємодіючи з бактеріальної клітинної мембраною і тим самим викликаючи лізис бактеріальних клітин. Крім того, на відміну від звичайних антибіотиків, АМП фізично ушкоджують бактеріальну клітину за допомогою електростатичних взаємодій, що ускладнює розвиток у бактерій стійкості до антибіотиків [43]. З огляду на критичний статус патогенів групи ESKAPE, було зроблено

    кілька спроб знайти ефективні терапевтичні препарати на основі АМП. На сьогодні існує безліч природних, а також біоінженерних АМП, які проявляють in vitro антимікробні, антібіопленочние, протизапальні і ранозагоювальні здібності з мінімальною цитотоксичність для організму господарів [44]. Так, наприклад, гістатін 5, природний катіонний пептид слини людини, проявляє сильну антібіопле-нічну активність in vitro, а також потужну бактерицидну активність (>70%) проти бактерій групи ESKAPE [45]. Аналогічним чином катіонний пептид WLBU-2 і природний АМП LL-37 продемонстрували 90% -ве Інги-бированием біоплівки в порівнянні з такими антибіотиками, як тобраміцин, ціпрофлокса-цин, цефтазидим і ванкоміцин [46]. У 2017 році було проведено дослідження з людськими рекомбінантними пептидами, отриманими з ApoB, обидва пептиду продемонстрували ефективне в експериментах in vitro загоєння ран, протизапальні, антимікробні та антібіопленочние властивості проти штамів S. aureus і P. aeruginosa [47]. Ще один пептид - HLRIr, похідне білка людського молока лактоферину, в дуже низькій концентрації (5 мг / кг) проявляє антиінфекційних активність щодо моделі висічення рани, інфікованої MRSA, у щурів. Пептид PT-13, отриманий з насіння і листя неочищеного екстракту Populus tricho-carpa, також продемонстрував ефективну антибактеріальну активність in vivo у заражених S. aureus личинок G. Mellonella [48]. В іншому випадку синтетичний аналог Feleucin-K3 показав, що він пригнічує викликану P. Aerugi-nosa бактериемию на мишачої моделі з гарною стабільністю і дуже низькою цітоток-січності [49]. Крім того, ефективність пептидів може бути підвищена шляхом об'єднання їх з антибіотиками. Так був показаний синергетичний ефект при поєднанні пептиду A3-APO і антибіотика колістіна при дослідженні на моделі мишей з бактеріємією, інфікованих K. pneumonia [50]. Підвищена in vitro бактерицидна активність проти S. aureus була виявлена ​​в разі, коли LL-37 (людський пептид кателіцідін) знаходився в з'єднанні з наночастинками золота. В цьому випадку наночастинки золота збільшували локальну щільність позитивних зарядів і масу пептиду і тим самим посилювали бактерицидні властивості LL-37 [51]. На жаль, незважаючи на успішну антибактеріальну ефективність in vitro і in vivo, багато АМП ще не пройшли стадію клінічних випробувань. Серед проблем, які перешкоджають ефективному використанню AMP in vivo - їх цитотоксичність для клітин ссавців, схильність до деградації тканинними протеаза-

    ми, втрата активності при низьких концентраціях солі або в присутності білків плазми і більш високі виробничі витрати при отриманні. Для подолання труднощів у розробці безпечного, стабільного і ефективного комерційного продукту АМП необхідно більш глибоке розуміння їх структури і взаємодії з бактеріями і клітинами організму людини. В цілому, враховуючи великі дослідження, що проводяться на різних АМП проти різних інфекційних агентів, майбутнє комерційних рецептур на основі пептидів виглядає обнадійливим.

    ВИСНОВОК

    Антибіотикотерапія, колись вважалася вирішеною проблемою охорони здоров'я при лікуванні інфекційних захворювань, знову стала глобальною проблемою, що вимагає невідкладних дій. Період розробки і використання в медичній практиці антибіотиків охоплює майже 100-років з моменту відкриття їх перших аналогів на початку XX ст. до сучасних антибактеріальних препаратів. У цей проміжок часу вписалися як епоха тріумфу антибіотиків, так і подальша епоха загрозливого зростання бактерій з МЛС. Виникнення класу супербактерій стало потужним стимулом для пошуку нових напрямків і підходів в боротьбі з патогенами з МЛС. Сформувалися наукові платформи, які сьогодні роблять суттєвий внесок у відкриття нових класів антибіотиків. Особливо значущими стали дослідження з використання геномних і постгеномную технологій, на базі яких сформувалися Омікс-технології. Хоча деякі автори і вважають, що платформи епохи геноміки і постгеномікі не дали очікуваних результатів у створенні нових антибіотиків, важливість засвоєних уроків все-таки не слід применшувати. Значні технологічні досягнення з використанням постгеномную і Омікс-технологій надали дослідникам безпрецедентний доступ до біологічних процесів як в клітинах, так і фагах і змінили парадигму дослідження антибіотиків в контексті системної біології і медицини. Незважаючи на те що омические технології не лежать в основі будь-яких антибактеріальних препаратів, вони довели свою беззаперечну цінність як допоміжний інструмент для виявлення антибіотиків. З огляду на новизну различ-

    них омікс- технологій, нам ще належить повністю розкрити їх потенціал, видається, що ці технології мають велику перспективу.

    Важливим є те, що багато вчених і медики знову побачили в фагах альтернативу антибіотикам. Якщо на сьогоднішній день ми маємо цілий клас бактерій з МЛС, то фаги завдяки механізмам коеволюції з бактеріями ніколи не втратять своєї актуальності. За 100 років вони були детально вивчені, визнані безпечними і стали незамінним інструментом в генетиці і біоінженерії, санітарної мікробіології та епідеміології, промисловості, медицині і навіть в космічній сфері (бактерії з профагом використовують для оцінки захисту обшивки космічних кораблів від радіації). Великі дослідницькі зусилля були зроблені і робляться для підвищення ефективності використання як комбінацій антибіотиків з ад'ювантамі, фагами, наночастинками, антимікробними пептидами, так і їх поліваріантних форм. Однак при розробці нових медичних препаратів залишаються досить серйозні обмеження у використанні їх в якості ліків. Розуміння ж природи цих обмежень в сфері створення антибіотиків дає імпульс до подальшої розробки, модифікації нових терапевтичних агентів або методів лікування для подолання бар'єрів бактеріальної резистентності. Створення єдиної методології досліджень для перевірки ефективності тих чи інших терапевтичних протимікробних агентів відповідно до чітко визначених стандартів дозволять надійно порівнювати отримані дані, представлені різними дослідницькими групами. Проведені на цій базі клінічні випробування дозволяють розкрити реальний потенціал їх терапевтичних ефектів при використанні в клінічній практиці. У будь-якому випадку зростаюча потреба в протибактерійних препаратах вимагає невпинних і безперервних досліджень з пошуку і відкриття нових біологічних і хімічних сполук, а також їх високоспецифічних поєднань, адаптованих для боротьби з супербактеріями. Це розширить наші знання про біологічних події, що лежать в основі інфекційних захворювань, і, можна сподіватися, призведе до створення більш ефективних терапевтичних засобів.

    1. Laxminarayan R, Duse A, Wattal C, Zaidi AK, Wertheim HF, Sumpradit N, et al. Antibiotic resistance - the need for global solutions. The Lancet Infectious Diseases. 2013; 13 (12): 1057-1098. https://doi.org/ 10.1016 / S1473-3099 (13) 70318-9

    2. Ayukekbong JA, Ntemgwa M, Atabe AN. The

    threat of antimicrobial resistance in developing countries: causes and control strategies. Antimicrob Resist Infection Control. 2017; 15 (6): 47. https://doi.org/ 10.1186 / s13756-017-0208-x

    3. Bloom DE, Cadarette D. Infectious Disease Threats in the Twenty-First Century: Strengthening

    the Global Response. Frontiers in Immunology. 2019; 10: 549. https: //d0i.0rg/l 0.3389 / fimmu.2019.00549

    4. Collignon PJ, Conly JM, Andremont A, McEwen SA, Aidara-Kane A, et al. World Health Organization Ranking of Antimicrobials According to Their Importance in Human Medicine: A Critical Step for Developing Risk Management Strategies to Control Antimicrobial Resistance from Food Animal Production. Clinical Infection Diseases. 2016 року; 63 (8): 1087-1093. https://doi.org/10.1093/cid/ciw475

    5. Adeniji F. Global analysis of strategies to tackle antimicrobial resistance. International Journal Pharmacy Practice. 2018; 26 (1): 85-89. https://doi.org/ 10.1111 / ijpp.12365

    6. Veeraraghavan B, Walia K. Antimicrobial susceptibility profile & resistance mechanisms of Global Antimicrobial Resistance Surveillance System (GLASS) priority pathogens from India. Indian Journal of Medical Research. 2019; 149 (2): 87-96. https://doi.org/10.4103/ijmr.IJMR_214_18

    7. Davies J, Davies D .. Origins and evolution of antibiotic resistance Microbiol. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2010 року; 74 (3): 417-433. https://doi.org/10.1128/MMBR.00016-10

    8. Arepyeva MA, Kolbin AS, Sidorenko SV, Lawson R, Kurylev AA, Balykina YE, et al. A mathematical model for predicting the development of bacterial resistance based on the relationship between the level of antimicrobial resistance and the volume of antibiotic consumption. Journal of Global Antimicrobial Resistance. 2017; 8: 148-156. https://doi.org/ 10.1016 / j.jgar.2016.11.010

    9. Klein EY, Van Boeckel TP, Martinez EM, Pant S, Gandra S, Levin SA, et al. Global increase and geographic convergence in antibiotic consumption between 2000 and 2015. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2018; 115 (15): E3463-E3470. https://doi.org/10.1073/pnas.1717295115

    10. Mohr KI. History of Antibiotics Research. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2016 року; 398: 237-272. https://doi.org/10.1007/82_20 16_499

    11. Rather IA, Kim B-C, Bajpai VK, Park Y-H. Self-medication and antibiotic resistance: Crisis, current challenges, and prevention. Saudi Journal of Biological Sciences. 2017; 24 (4): 808-812. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2017.01.004

    12. Ribeiro da Cunha B, Fonseca LP, Calado CRC. Antibiotic Discovery: Where Have We Come from, Where Do We Go? Antibiotics (Basel). 2019; 8 (2). pii: E45. https://doi.org/10.3390 / antibio-tics8020045

    13. Antimicrobial resistance. Global Report on surveillance 2014. Available from: https: //www.who. int / drugresistance / publications / infographic-antimic-robial-resistance 2014 0430.pdf [Accessed 10th October 2019].

    14. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic Use in the United States 2017: Progress and Opportunities. US Department of Health

    and Human Service; Atlanta, GA, USA: 2017. P. 1-40. Available from: https://www.cdc.gov/anti-biotic-use/stewardship-report/pdf/stewardship-re-port.pdf [Accessed 10th October 2019].

    15. Cassini A, Hogberg LD, Plachouras D, Quattrocchi A, Hoxha A, Simonsen GS, et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. The Lancet Infectious Diseases. 2019; 19 (1): 56-66. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30605-4

    16. Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations. The Review on Antimicrobial Resistance. Available from: https://amr-review.org/sites/default/files/AMR%20 review% 20Paper% 20% 20Tackling% 20a% 20cri-sis% 20for% 20the% 20health% 20and% 20wealth% 2 0of% 20nations_1 .pdf [Accessed 10th October 2019].

    17. Mulani MS, Kamble EE, Kumkar SN, Taw-re MS, Pardesi KR. Emerging Strategies to Combat ESKAPE Pathogens in the Era of Antimicrobial Resistance: A Review. Frontiers in Microbiology. 2019; 10: 539. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00539

    18. Santajit S, Indrawattana N. Mechanisms of antimicrobial resistance in ESKAPE pathogens. BioMed Research International. 2016 року; 2016 (2): 1-8. https://doi.org/10.1155/2016/2475067

    19. Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, Harbarth S, Mendelson M, Monnet DL, et al. Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis. The Lancet Infectious Diseases. 2018; 18 (3): 318-327. https://doi.org/ 10.1016 / S14 73-3099 (17) 30753-3

    20. Founou RC, Founou LL, Essack SY. Clinical and economic impact of antibiotic resistance in developing countries: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2017; 12 (12): e0189621. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189621

    21. Outterson K. New Business Models for Sustainable Antibiotics, Chatham House. 2014. Available from: https://ssrn.com/abstract=2397957 [Accessed 10th October 2019].

    22. Muzammil S, Hayat S, Fakhar-E-Alam M, Aslam B, Siddique MH, Nisar MA, et al. Nanoanti-biotics: Future nanotechnologies to combat antibiotic resistance. Frontiers in Bioscience (Elite Ed). 2018; 10: 352-374.

    23. Wei X, Ran D, Campeau A, Xiao C, Zhou J, Dehaini D, et al. Multiantigenic Nanotoxoids for Antivirulence Vaccination against Antibiotic-Resistant Gram-Negative Bacteria. Nano Letters. 2019; 19 (7): 4760-4769. https://doi.org/10.1021/acs.nano-lett.9b01844

    24. Lu L, Liu LJ, Chao WC, Zhong HJ, Wang M, Chen XP, et al. Identification of an iridium (III) complex with anti-bacterial and anti-cancer activity. Scientific Reports. 2015; 5: 14544. https://doi.org/ 10.1038 / srep14544

    25. Bisacchi GS. Origins of the quinolone class

    of antibacterials: An expanded "discovery story". Journal of Medicinal Chemistry. 2015; 58 (12): 4874-4882. https://doi.org/10.1021/jm501881 c

    26. Seiple IB, Zhang Z, Jakubec P, Langlois-Mercier A, Wright PM, Hog DT, et al. A platform for the discovery of new macrolide antibiotics. Nature. 2016 року; 533: 338-345. https://doi.org/10.1038/nature17967

    27. Land M, Hauser L, Jun SR, Nookaew I, Leuze MR, Ahn TH, et al. Insights from 20 years of bacterial genome sequencing. Functional and Integrative Genomics. 2015; 15 (2): 141-161. https://doi.org/ 10.1007 / s10142-015-0433-4

    28. Brinster S, Lamberet G, Staels B, Trieu-Cuot P, Gruss A, Poyart C. Type II fatty acid synthesis is not a suitable antibiotic target for Grampositive pathogens. Nature. 2009 року; 458 (7234): 83-86. https://doi.org/10.1038/nature07772

    29. Fields FR, Lee SW, McConnell MJ. Using bacterial genomes and essential genes for the development of new antibiotics. Biochemical Pharmacology. 2017; 134: 74-86. https://doi.org/10.1016/j. bcp.2016.12.002

    30. Carneiro DG, Clarke T, Davies CC, Bailey D. Identifying novel protein interactions: Prote-omic methods, optimisation approaches and data analysis pipelines. Methods. 2016 року; 95: 46-54. https://doi.org/10.1016/j.ymeth.2015.08.022

    31. Hoerr V, Duggan GE, Zbytnuik L, Poon KKH, Gro? E C, Neugebauer U, et al. Characterization and prediction of the mechanism of action of antibiotics through NMR metabolomics. BMC Microbiology. 2016 року; 16: 82. https://doi.org/10.1186/s12866-016-0696-5

    32. Nichols D, Cahoon N, Trakhtenberg EM, Pham L, Mehta A, Belanger A, et al. Use of ichip for high-throughput in situ cultivation of "uncultiva-ble" microbial species. Applied and Environmental Microbiology. 2010 року; 76 (8): 2445-2450. https://doi.org/ 10.1128 / AEM.01754-09

    33. Kolter R, van Wezel GP. Goodbye to brute force in antibiotic discovery? Nature Microbiology. 2016 року; 1: 15020. https://doi.org/10.1038/nmicrobiol. 2015.20

    34. Zipperer A, Konnerth MC, Laux C, Berscheid A, Janek D, Weidenmaier C, et al. Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. Nature. 2016 року; 535 (7613): 511-516. https://doi.org/10.1038/nature18634

    35. Farrell LJ, Lo R, Wanford JJ, Jenkins A, Maxwell A, Piddock LJ.V. Revitalizing the drug pipeline: AntibioticDB, an open access database to aid antibacterial research and development. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2018; 73 (9): 2284-2297. https://doi.org/10.1093/jac/dky208

    36. Domingo-Calap P, Delgado-Martinez J. Bacteriophages: protagonists of a post-antibiotic era. Antibiotics (Basel). 2018; 7 (3): E66. https://doi.org/ 10.3390 / antibiotics7030066

    37. Jamal M, Andleeb S, Jalil F, Imran M, Nawaz MA, Hussain T, et al. Isolation, characterization and efficacy of phage MJ2 against biofilm

    forming multi-drug resistant Enterobacter cloacae. Folia Microbiologica (Praha) 2019; 64 (1): 101-111. https: //d0i.0rg/10.1007/s12223-018-0636-x

    38. Chan BK, Abedon ST, Loc-Carrillo C. Phage cocktails and the future of phage therapy. Future Microbioljgy. 2013; 8 (6): 769-783. https://doi.org/ 10.2217 / fmb.13.47

    39. Villarroel J, Larsen MV, Kilstrup M, Nielsen M. Metagenomic Analysis of Therapeutic PYO Phage Cocktails from 1997 to 2014. Viruses. 2017; 9 (11): E328. https://doi.org/10.3390/v9110328

    40. Philipson CW, Voegtly LJ, Lueder MR, Long KA, Rice GK, Frey KG, et al. Characterizing phage genomes for therapeutic applications. Viruses. 2018; 10 (4): 188. https://doi.org/10.3390/v10 040188

    41. Chang RYK, Das T, Manos J, Kutter E, Morales S, Chan HK. Bacteriophage PEV20 and Ciprofloxacin Combination Treatment Enhances Removal of Pseudomonas aeruginosa Biofilm Isolated from Cystic Fibrosis and Wound Patients. AAPS Journal. 2019; 21 (3): 49. https://doi.org/10. 1208 / s12248-019-0315-0

    42. Chan BK, Turner PE, Kim S, Mojibian HR, Elefteriades JA, Narayan D. Phage treatment of an aortic graft infected with Pseudomonas aeruginosa. Evol Med Public Health. 2018; 2018 (1): 60-66. https://doi.org/10.1093/emph/eoy005

    43. Parai D, Dey P, Mukherjee SK. Antimicrobial Peptides: An Approach to Combat Resilient Infections. Current Drug Discovery Technologies. 2019. https://doi.org/10.2174/1570163816666190620114338

    44. Pfalzgraff A, Brandenburg K, Weindl G. Antimicrobial peptides and their therapeutic potential for bacterial skin infections and wounds. Frontiers in Pharmacology. 2018; 9: 281. https://doi.org/ 10.3389 / fphar.2018.00281

    45. Du H, Puri S, McCall A, Norris HL, Russo T, Edgerton M. Human salivary protein histatin 5 has potent bactericidal activity against ESKAPE pathogens. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2017; 7: 41. https://doi.org/10.3389/ fcimb.2017.00041

    46. ​​Paranjape SM, Lauer TW, Montelaro RC, Mietzner TA, Vij N. Modulation of proinflammatory activity by the engineered cationic antimicrobial pep-tide WLBU-2. F1000Res. 2013; 8 (2): 36. https://doi.org/ 10.12688 / f1000research.2-36.v1

    47. Gaglione R, Dell'Olmo E, Bosso A, Chino M, Pane K, Ascione F, et al. Novel human bioactive peptides identified in Apolipoprotein B: evaluation of their therapeutic potential. Biochemical Pharmacology. 2017; 130: 34-50. https://doi.org/10.1016/j. bcp.2017.01.009)

    48. Al Akeel R, Mateen A, Syed R, Al-Qah-tani MS, Alqahtani AS. Alanine rich peptide from Populus trichocarpa inhibit growth of Staphylococcus aureus via targetting its extracellular domain of Sensor Histidine Kinase YycGex protein. Microbial Pathogenesis. 2018; 121: 115-122. https://doi.org/ 10.1016 / j.micpath.2018.05.010

    49. Xie J, Li Y, Li J, Yan Z, Wang D, Guo X, et al. Potent effects of amino acid scanned antimicrobial peptide Feleucin-K3 analogs against both multidrug-resistant strains and biofilms of Pseudomonas aeruginosa. Amino Acids. 2018; 50 (10): 1471-1483. https://doi.org/10.1007/s00726-018-2625-4

    50. Otvos L, Ostorhazi E, Szabo D, Zumb-run SD, Miller LL, Halasohoris SA, [et al.]. Synergy between proline-rich antimicrobial peptides and small molecule antibiotics against selected gram-

    критерії авторства

    Джиоєва Ю.П., Злобін В.І., Саловарова В.П., Степаненко Л.А., Рева О.М., Борисенко А.Ю., Перетолчина Н.П., Букін Ю.С. проаналізували літературні джерела, узагальнили наявний з даної теми матеріал і написали рукопис. Джиоєва Ю.П., Злобін В.І., Саловарова В.П., Степаненко Л.А., Рева О.М., Борисенко А.Ю., Перетолчина Н.П., Букін Ю.С. мають на статтю рівні авторські права і несуть рівну відповідальність за плагіат.

    Конфлікт інтересів

    Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

    Всі автори прочитали і схвалили остаточний варіант рукопису.

    ВІДОМОСТІ ПРО АВТОРІВ

    Джиоєва Юрій Павлович,

    к.б.н., завідувач лабораторією молекулярної вірусології та біотехнології, НДІ біомедичних технологій, Іркутський державний медичний університет, 664003, м Іркутськ, вул. Червоного Повстання, 1, Російська Федерація, ^ e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Злобін Володимир Ігорович,

    д.м.н., академік РАН,

    директор НДІ біомедичних технологій,

    завідувач кафедри мікробіології,

    вірусології та імунології,

    Іркутський державний

    медичний університет,

    664003, м Іркутськ, вул. Червоного Повстання, 1,

    російська Федерація,

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Саловарова Валентина Петрівна,

    д.б.н., професор, завідувач кафедри фізико-хімічної біології, Іркутський державний університет, 664011, м Іркутськ, вул. Сухе-Батора, 5, Російська Федерація, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    negative pathogens in vitro and in vivo. Frontiers in Chemistry. 2018; 6: 309. https://doi.org/10.3389/ fchem.2018.00309

    51. Wang S, Yan C, Zhang X, Shi D, Chi L, Luo G, et al. Antimicrobial peptide modification enhances the gene delivery and bactericidal efficiency of gold nanoparticles for accelerating diabetic wound healing. Biomaterials Science. 2018; 6 (10): 2757-2772. https://doi.org/10.1039/ C8BM00807H

    Contribution

    Yuri P. Dzhioev, Vladimir I. Zlobin, Valentina P. Salovarova, Lilia A. Stepanenko, Oleg N. Reva, Andrey Yu. Borisenko, Nadezhda P. Peretolchina, Yuri S. Bukin analyzed the data, summarized the material and wrote the manuscript. Yuri P. Dzhioev, Vladimir I. Zlobin, Valentina P. Salovarova, Lilia A. Stepanenko, Oleg N. Reva, Andrey Yu. Borisenko, Nadezhda P. Peretolchina, Yuri S. Bukin have equal author's rights and bear equal responsibility for plagiarism.

    Conflict of interests

    The authors declare no conflict of interests regarding the publication of this article.

    The final manuscript has been read and approved by all the co-authors.

    AUTHORS 'INDEX

    Yuri P. Dzhioev,

    Cand. Sci. (Biology), Head of the Laboratory of Molecular Virology and Biotechnology, Research Institute of Biomedical Technologies, Irkutsk State Medical University, 1, Krasnogo vosstaniya St., Irkutsk 664003, Russian Federation ^ e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Vladimir I. Zlobin,

    Dr. Sci. (Medicine), Academician of RAS,

    Director of the Research Institute

    of Biomedical Technologies,

    Head of the Department of Microbiology,

    Virology and Immunology,

    Irkutsk State Medical University,

    1, Krasnogo vosstaniya St., Irkutsk 664003,

    Russian Federation

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Valentina P. Salovarova,

    Dr. Sci. (Biology), Professor,

    Head of the Department of Physical

    and Chemical Biology,

    Irkutsk State University

    5, Sukhe-Bator St., Irkutsk 664011,

    Russian Federation

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Степаненко Лілія Олександрівна,

    к.м.н., старший науковий співробітник лабораторії молекулярної вірусології та біотехнології,

    НДІ біомедичних технологій,

    Іркутський державний

    медичний університет,

    664003, м Іркутськ, вул. Червоного Повстання, 1,

    російська Федерація,

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Рева Олег Миколайович,

    к.б.н., доцент кафедри біохімії,

    генетики і мікробіології,

    Центр біоінформатики і

    комп'ютерної біології,

    Університет Преторії (ПАР),

    Преторія 0002, Private Bag X20, Hatfield, 0028,

    Південно-Африканська Республіка,

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Борисенко Андрій Юрійович,

    асистент кафедри мікробіології,

    вірусології та імунології,

    Іркутський державний

    медичний університет,

    664003, м Іркутськ, вул. Червоного Повстання, 1,

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Перетолчина Надія Павлівна,

    асистент кафедри мікробіології,

    вірусології та імунології,

    Іркутський державний

    медичний університет,

    664003, м Іркутськ, вул. Червоного Повстання, 1,

    російська Федерація,

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Букін Юрій Сергійович,

    к.б.н., старший науковий співробітник, Лімнологіческій інститут СО РАН, 664033, м Іркутськ, вул. Улан-Баторська, 3, Російська Федерація, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Lilia A. Stepanenko,

    Cand. Sci. (Medicine), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Virology and Biotechnology,

    Research Institute of Biomedical Technologies, Irkutsk State Medical University, 1, Krasnogo vosstaniya St., Irkutsk 664003, Russian Federation e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Oleg N. Reva,

    PhD (Biology), Associate Professor, Department of Biochemistry, Genetics and Microbiology, Centrefor Bioinformatics and Computational Biology, University of Pretoria

    Pretoria 0002, Private Bag X20, Hatfield 0028, South Africa, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.)

    Andrey Yu. Borisenko,

    Postgraduate, Teaching Assistant,

    Department of Microbiology,

    Virology and Immunology,

    Irkutsk State Medical University,

    1, Krasnogo vosstaniya St., Irkutsk 664003,

    Russian Federation

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Nadezhda P. Peretolchina,

    Teaching Assistant,

    Department of Microbiology,

    Virology and Immunology,

    Irkutsk State Medical University,

    1, Krasnogo vosstaniya St., Irkutsk 664003,

    Russian Federation

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Yuri S. Bukin,

    Cand. Sci. (Biology),

    Senior Researcher,

    Limnological Institute SB RAS,

    3, Ulan-Batorskaya St., Irkutsk 664033,

    Russian Federation

    e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..


    Ключові слова: МНОЖИННА лікарська СТІЙКІСТЬ / КЛАС «супербактерій» / АНТИБІОТИКИ / АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ НА ОСНОВІ НАНОЧАСТИНОК / ПЕПТИДІВ / фагів / МЕТОДИ ГЕНОМІКИ / біоінформатики / МЕТАБОЛОМІКІ / MULTIDRUG RESISTANCE / "SUPERBACTERIA" CLASS / ANTIBIOTICS / NANOPARTICLE BASED ANTIBACTERIAL DRUGS / PEPTIDE-BASED ANTIBACTERIAL DRUGS / PHAGE BASED ANTIBACTERIAL DRUGS / METHODS OF GENOMICS / BIOINFORMATICS / METABOLOMICS

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити