В огляді представлені результати доклінічного застосування векторних вакцин проти захворювань, викликаних вірусами імунодефіциту людини і імунодефіциту мавп. Використання тільки антиретровірусної терапії є недостатнім для елімінації ВІЛ з організму хворого. Ця обставина диктує необхідність отримання ефективної вакцини, яка дозволить скоротити кількість нових випадків захворювання і зменшить ризик трансмісії вірусу. Існуюча практика створення медичних засобів захисту показала ефективність режимів гетерологічного праймування/бустірованія для формування вираженого імунної відповіді у лабораторних тварин. Як праймірует вакцин використовували різні векторні конструкції: ДНК-вакцини, вакцина Кальметта-Герена (BCG), аденовірус шимпанзе, вірус везикулярного стоматиту, альфавірусний репліклон. Бустерна вакцина представлена ​​рекомбінантним вірусом вакцини, штам MVA. У всі векторні вакцини убудовувалися різноманітні гени іммунодомінантних антигенів збудників імунодефіциту людини і імунодефіциту мавп. На макак-резусів, кроликах і мишах показано, що застосовуються схеми вакцинації були безпечні і формували імунну відповідь. Оскільки оболончатий білок ВІЛ високо вариабелен, сильно глікозильований і піддається структурним змінам при рецепторном зв'язуванні, він не може служити мішенню для індукції віруснейтралізуючих антитіл. Тому в проведених дослідженнях, в основному, вивчали клітинний імунну відповідь, який представлений поліфункціональними CD8 + Т-клітинами. Однак ряд досліджень останніх років спрямований на таку модифікацію оболочечного іммуногена ВІЛ, яка буде сприяти індукції віруснейтралізуючих антитіл. Проведене вивчення захисної ефективності індукованого імунітету на макак-резусів, імунізованих рекомбінантними векторами, експресуючими іммунодомінантной антигени ВІО, при подальшому зараженні їх вірулентним штамом ВІМ, виявило, що всі мавпи хворіли. З урахуванням того, що конструкції з іммунодомінантной антигенами ВІО, при проведенні оцінки їх захисної ефективності на макак-резусів імітують СНІД у людини, то, ймовірно, що розроблені до теперішнього часу вакцини не будуть ефективними при формуванні колективного імунітету проти СНІДу. Тому в даний час пріоритетним напрямом досліджень продовжує залишатися пошук нових поєднань експессіруемих іммунодомінантних антигенів в праймірует і бустерні вакцини.

Анотація наукової статті з фундаментальної медицини, автор наукової роботи - Стовба Л.Ф., Кротков В.Т., Павельєв Д.І., Мельников С.А., Лебедєв В.Н.


Analysis and Prospects of Using Recombinant Vaccinia Virus MVA Strain as a Vector in the Development of the Vaccines against Human and Simian Immunodeficiency Virus Diseases

The review presents the results of preclinical use of vector vaccines against human immunodeficiency virus (HIV) disease and simian immunodeficiency virus (SIV) disease. Application of antiretroviral therapy exclusively is insufficient for elimination of HIV from patient's body. This dictates the need for an effective vaccine which will reduce the number of new cases of the disease and reduce the risk of virus transmission. Current practice of medicinal product development showed the effectiveness of heterologous prime-boost regimens for the induction of expressed immune response in laboratory animals. Various vector constructs were used as priming vaccines: DNA vaccines, Bacille Calmette-Guerin vaccine, chimpanzee adenovirus, vesicular stomatitis virus, alphavirus repli-clone. Booster vaccine was represented by recombinant MVA strain. In all vector vaccines, different genes of immunodominant antigens of HIV and SIV agents were inserted. On rhesus macaques, murine, rabbit models, it was demonstrated that deployed vaccination schemes were safe and induced immune response. Because membrane HIV protein is highly variable, strongly glycoziled and subjected to structural changes during receptor binding, it can not be viewed as a target for induction of virus neutralized antibodies. Therefore, we mainly studied the cell immune response that was presented by poly-functional CD8 + T-cells. However, some recent researches are aimed at such modification of envelope HIV immunogene that would provide for virus neutralizing antibody induction. The study of protective efficiency of the induced immunity in rhesus macaques, immunized with recombinant vectors expressing SIV 's immunodominant antigens, in case of subsequent inoculation with virulent SIV strain has revealed that all monkeys developed illness. Assuming that the constructions with SIV 's immunodominant antigens under protective efficiency testing on rhesus macaques imitate AIDS in humans, it seems that vaccines, developed up-to-date, will not be effective for collective immunity formation against AIDS. Therefore, the search for novel combinations of expressed immunodominant antigens for the inclusion into the composition of priming and booster vaccines remains a priority area at present time.


Область наук:

  • фундаментальна медицина

  • Рік видавництва: 2019


    Журнал: Проблеми особливо небезпечних інфекцій


    Наукова стаття на тему 'АНАЛІЗ І ПЕРСПЕКТИВИ ЗАСТОСУВАННЯ РЕКОМБІНАНТНОГО ВІРУСУ ВАКЦИНИ, ШТАМ MVA, ЯК ВЕКТОРА при розробці ВАКЦИН ПРОТИ захворювання, викликаного вірусом імунодефіциту людини І ОБЕЗЬЯН'

    Текст наукової роботи на тему «АНАЛІЗ І ПЕРСПЕКТИВИ ЗАСТОСУВАННЯ РЕКОМБІНАНТНОГО ВІРУСУ ВАКЦИНИ, ШТАМ MVA, ЯК ВЕКТОРА при розробці ВАКЦИН ПРОТИ захворювання, викликаного вірусом імунодефіциту людини І ОБЕЗЬЯН»

    ?DOI: 10.21055 / 0370-1069-2019-2-37-44

    УДК 615.371: 578.28HIV

    Л.Ф. Стовба, В.Т. лагідна, Д.І. Павельєв, С.А. малюнків, В.М. лебедев, С.В. Борисевич

    аналіз і перспективи застосування рекомбінантного вірусу вакцини, штам mva, як вектор при розробці вакцин проти захворювань, викликаних вірусами імунодефіциту людини і мавп

    ФГБУ «48 Центральний науково-дослідний інститут» Міністерства оборони Російської Федерації, Сергієв Посад,

    російська Федерація

    В огляді представлені результати доклінічного застосування векторних вакцин проти захворювань, викликаних вірусами імунодефіциту людини і імунодефіциту мавп. Використання тільки антіретрові-РУСН терапії є недостатнім для елімінації ВІЛ з організму хворого. Ця обставина диктує необхідність отримання ефективної вакцини, яка дозволить скоротити кількість нових випадків захворювання і зменшить ризик трансмісії вірусу. Існуюча практика створення медичних засобів захисту показала ефективність режимів гетерологічного праймування / бустірованія для формування вираженого імунної відповіді у лабораторних тварин. Як праймірует вакцин використовували різні векторні конструкції: ДНК-вакцини, вакцина Кальметта-Герена (BCG), аденовірус шимпанзе, вірус везикулярного стоматиту, альфавірусний репліклон. Бустерна вакцина представлена ​​рекомбінантним вірусом вакцини, штам MVA. У всі векторні вакцини убудовувалися різноманітні гени іммунодомінантних антигенів збудників імунодефіциту людини і імунодефіциту мавп. на макак-резусів, кроликах і мишах показано, що застосовуються схеми вакцинації були безпечні і формували імунну відповідь. Оскільки оболончатий білок ВІЛ високо вариабелен, сильно глікозильований і піддається структурним змінам при рецепторном зв'язуванні, він не може служити мішенню для індукції віруснейтралізуючих антитіл. тому в проведених дослідженнях, в основному, вивчали клітинний імунну відповідь, який представлений поліфункціональними CD8 + Т-клітинами. Однак ряд досліджень останніх років спрямований на таку модифікацію оболочечного іммуногена ВІЛ, яка буде сприяти індукції віруснейтралізуючих антитіл. Проведене вивчення захисної ефективності індукованого імунітету на макак-резусів, імунізованих рекомбінантними векторами, експресуючими іммунодомінантной антигени Віо, при подальшому зараженні їх вірулентним штамом ВІМ, виявило, що всі мавпи хворіли. з урахуванням того, що конструкції з іммунодомінантной антигенами Віо, при проведенні оцінки їх захисної ефективності на макак-резусів імітують СНІД у людини, то, ймовірно, що розроблені до теперішнього часу вакцини не будуть ефективними при формуванні колективного імунітету проти СНІДу. Тому в даний час пріоритетним напрямом досліджень продовжує залишатися пошук нових поєднань експессіруе-мих іммунодомінантних антигенів в праймірует і бустерні вакцини.

    Ключові слова: СНІД, вірус імунодефіциту людини, вірус імунодефіциту мавп, макака-резус, штам MVA, імунна відповідь, праймування, бустірованіе.

    Корреспондирующий автор: Борисевич Сергій Володимирович, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Для цитування: Стовба Л.Ф., Кротков В.Т., Павельєв Д.І., Мельников С.А., Лебедєв В.М., Борисевич С.В. Аналіз і перспективи застосування рекомбінантного вірусу вакцини, штам MVA, як вектор при розробці вакцин проти захворювань, викликаних вірусами імунодефіциту людини і мавп. Проблеми особливо небезпечних інфекцій. 2019; 2: 37-44. DOI: 10.21055 / 0370-1069-2019-2-37-44

    L.F. Stovba, V.T. Krotkov, D.I. Paveli'ev, S.A. Mel'nikov, V.N. Lebedev, S.V. Borisevich

    Analysis and Prospects of Using Recombinant Vaccinia Virus MVA Strain as a Vector in the Development of the Vaccines against Human and Simian Immunodeficiency Virus Diseases

    «48th Central Research Institute» of the Ministry ofDefense of the Russian Federation, Sergiev Possad, Russian Federation

    Abstract. The review presents the results of preclinical use of vector vaccines against human immunodeficiency virus (HIV) disease and simian immunodeficiency virus (SIV) disease. Application of antiretroviral therapy exclusively is insufficient for elimination of HIV from patient's body. This dictates the need for an effective vaccine which will reduce the number of new cases of the disease and reduce the risk of virus transmission. Current practice of medicinal product development showed the effectiveness of heterologous prime-boost regimens for the induction of expressed immune response in laboratory animals. Various vector constructs were used as priming vaccines: DNA vaccines, Bacille Calmette-Guerin vaccine, chimpanzee adenovirus, vesicular stomatitis virus, alphavirus repli-clone. Booster vaccine was represented by recombinant MVA strain. In all vector vaccines, different genes of immunodominant antigens of HIV and SIV agents were inserted. On rhesus macaques, murine, rabbit models, it was demonstrated that deployed vaccination schemes were safe and induced immune response. Because membrane HIV protein is highly variable, strongly glyco-ziled and subjected to structural changes during receptor binding, it can not be viewed as a target for induction of virus neutralized antibodies. Therefore, we mainly studied the cell immune response that was presented by poly-functional CD8 + T-cells. However, some recent researches are aimed at such modification of envelope HIV immunogene that would provide for virus neutralizing antibody induction. The study of protective efficiency of the induced immunity in rhesus

    macaques, immunized with recombinant vectors expressing SIV's immunodominant antigens, in case of subsequent inoculation with virulent SIV strain has revealed that all monkeys developed illness. Assuming that the constructions with SIV's immunodominant antigens under protective efficiency testing on rhesus macaques imitate AIDS in humans, it seems that vaccines, developed up-to-date, will not be effective for collective immunity formation against AIDS. Therefore, the search for novel combinations of expressed immunodominant antigens for the inclusion into the composition of priming and booster vaccines remains a priority area at present time.

    Key words: AIDS, human immunodeficiency virus, simian immunodeficiency virus, rhesus macaques, MVA strain, immune response, priming, boosting.

    Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

    Corresponding author: Sergey V. Borisevich, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Citation: Stovba L.F., Krotkov V.T., Paveli'ev D.I., Mel'nikov S.A., Lebedev V.N., Borisevich S.V. Analysis and Prospects of Using Recombinant Vaccinia Virus MVA Strain as a Vector in the Development of the Vaccines against Human and Simian Immunodeficiency Virus Diseases. Problemy Osobo Opasnykh Infektsii [Problems of Particularly Dangerous Infections]. 2019; 2: 37-44. (In Russian). DOI: 10.21055 / 0370-1069-2019-2-37-44

    Received 19.11.18. Revised 24.01.19. Accepted 08.02.19.

    Незважаючи на те, що вірус імунодефіциту людини (ВІЛ, human immunodeficiency virus - HIV) вперше ідентифікований ще в 1983 р, що викликається ним захворювання - синдром набутого імунодефіциту людини (СНІД) - продовжує залишатися проблемою для охорони здоров'я багатьох країн, особливо для країн Субсахарной Африки і Південно-Східної Азії, де проживає більшість інфікованих [1]. Ця обставина диктує необхідність отримання ефективної вакцини, яка, одночасно з високоактивної Антіріо-тровірусной терапією, дозволить зменшити число нових випадків захворювання, знизить ризик трансмісії вірусу і / або запобіжить захворювання. Однак при створенні такої вакцини виникають проблеми, пов'язані з вірусною гетерогенність і формуванням механізмів догляду вірусу від вже сформованих факторів імунної відповіді [1, 2].

    В даний час одним з основних кандидатів у векторні вакцини проти небезпечних і соціально значущих інфекційних захворювань розглядається вірус вакцини, штам MVA (modified vaccinia virus strain Ankara) [3]. Цей штам, як вектор, має низку переваг. Хоча він не реплицируется в клітинах ссавців, його морфогенез блокується на пізніх стадіях розвитку вірусу, коли експресувати все гени під ранніми промоторами, в тому числі і вбудовані чужорідні. Штам MVA вірусу вакцини і його варіанти безпечні навіть для осіб з ослабленою імунною системою [4, 5]. Для даного штаму відсутня проблема впливу предсуществующего імунітету після скасування обов'язкового щеплення віспи. тому найчастіше для бустірованія застосовується рекомбінантний вірус вакцини, штам MVA, екс-прессірующій іммунодомінантной антигени ВІЛ або вірусу імунодефіциту мавпи (ВІМ). Для праймування можуть застосовуватися різні конструкції або їх поєднання [6].

    оскільки в країнах, що розвиваються інфікування ВІЛ часто відбувається одночасно з інфікуванням туберкульозом, а грудне вигодовування матерями, хворими на СНІД, призводить до додаткового інфікування ВІЛ та збільшення швидкості трансмісії вірусу, то виникає не-

    обходимость створення комбінованої вакцини і проти ВІЛ, і проти збудника туберкульозу [7]. Як векторної для створення бівалентної вакцини проти обох збудників взята вакцина Кальметта-Гірена (BCG), так як вона є однією з найбільш часто використовуваних проти туберкульозу вакцин. BCG як вакцинний вектор проти СНІДу почав застосовуватися з початку 90-х років XX ст. [7, 8]. Цей вектор має ряд переваг: його безпеку показана при вакцинації близько 2 млрд людей, однак у іммунокомпроміссних осіб він може викликати диссеминированное захворювання. Тому, відповідно до рекомендацій ВООЗ, для імунізації ВІЛ-інфікованих немовлят пропонується використовувати лізінових ауксотрофи Пастерівського штаму - AERAS-401 [6, 9]. Він менш вирулентен і більш імуногенний, що показано в дослідах на мишах і морських свинках. Штам AERAS-401 індукує клітинний і гуморальний імунний відповіді. BCG зазвичай застосовується для праймування, а в якості бустерной вакцини -рекомбінантний штам MVA [8].

    Можливості використання штаму AERAS-401 як вектора показані при порівняльній оцінці його з батьківським Пастерівська штамом. Застосування для вакцинації двох рекомбінан-тов: BCG-Gag на основі Пастерівського штаму і BCGApan-Gag на основі штаму AERAS-401, екс-прессірующіх ген Gag (Gag-группоспецифических антиген), що не индуцировало образованія|Gag-спеці-фических Т-клітин . Gag-специфічну імунну відповідь, в основному, представлений CD8 + Т-клітинами, визначався тільки після бустірованія MVA-Gag, причому з обома праймірует штамами. Ці Gag-специфічні Т-клітини продукували інтерферон-у (IFN-у), фактор некрозу пухлини-а (TNF-а) і інтерлейкін (IL-6), тобто цитокіни, які необхідні для контролю ВІЛ інфекції [8].

    Раніше показано [10], що імунізація макак-резусів рекомбінантними штамами BCG і MVA, експресуючими Gag антигени, індукує вироблення ефективного захисного імунітету проти мукозального зараження гібридним вірусом SHIVKS661S.

    Крім гена Gag антигену для Вбудовуючись-

    ня в ці вектори використовувався HIVA антиген-иммуноген, що складається з Gag білка Клайда А і ряду частково перекриваються іммунодомінантних CD8 + Т-клітинних епітопів [3, 9, 11]. Застосування для імунізації тільки BCG-HIVA, сконструйованого на основі штаму AERAS-401, индуцировало невизначених і слабкий т-клітинний відповідь у імунізованих мишей BALB / c і макак-резусів відповідно. Якщо ж використовувати цей вектор в якості праймірует і проводити бустіро-вання штамом MVAHIVA, то індукується сильний Т-клітинну відповідь, специфічний для множинних ВІЛ-1 епітопів [9] з формуванням клітин імунологічної пам'яті. Встановлено, що використання праймірует BCG-HIVA і бустерной MVA-HIVA вакцин було безпечним і индуцировало ВІЛ-специфічний і специфічний мікобактеріальний Т-клітинну відповідь у новонароджених [6] і дорослих [6, 7] мишей BALB / c. Поліфункціональні ВІЛ-1 специфічні Т-кліть-ки продукували IFN-y, TNF-a та дегрануляціон-ний маркер CD107a [7].

    В цілому, для подальшого клінічного застосування зарубіжними фахівцями запропонована праймірует рекомбінантна вакцина BCG-HIVA на основі штаму AERAS-401 і бустер-ва - MVA-HIVA. Використання подібної схеми імунізації для макак-резусів, новонароджених і дорослих мишей BALB / c виявило її безпеку, за винятком легких еритем і запальних реакцій навколо ділянки ін'єкції при введенні вакцини BCG-HIVA [7, 9]. При ін'єкції вакцини MVA-HIVA побічних реакцій не відзначено. Після праймування вакциною BCG-HIVA визначався сильний специфічний імунний відповідь на антиген BCG збудника туберкульозу. Після бустірова-ня штамом MVA-HIVA спостерігалося утворення ВІЛ-специфічного Т-клітинної імунної відповіді [3, 5, 7, 9], однак, досить слабкого у новонароджених макак, що пояснюється некомпетентністю їх імунної системи [11].

    Оскільки в ряді клінічних випробувань за оцінкою режимів імунізації проти туберкульозу застосовувалося праймування вакциною BCG і бу-стірованіе рекомбінантним штаммом- MVA, екс-прессірующім один з іммунодомінантних антигенів збудника туберкульозу 85А - MVA85A, то ці вектори обрані для одночасної імунізації проти туберкульозу та ВІЛ [3 , 6]. При ін'єктованість штамів MVA-HIVA85A встановлено, що у імунізованих мишей BALB / c індукувався Т-клітинну відповідь і проти HIVA, і проти 85А антигену збудника туберкульозу [3]. При прайм / бустерний режимі, при якому праймування проводилося рекомбінантним BCG, експресуючих HIVA (BCG-HIVA), а бустірованіе - рекомбінантним штамом MVA85A, експресуючих так само HIVA - MVAHIVA85A, де BCG представлений AERAS-401 штамом, у мишей BALB / c індукує-

    валися ВІЛ-1 специфічні CD8 + Т-клітини, що продукують IFN-y, TNF-a та CD107a [3, 6].

    Для поліпшення подолання мінливості антигенного складу ВІЛ, яка дозволяє йому йти від факторів індукованого імунітету, сконструйований новий иммуноген - HIVconsv, що містить 14 найбільш функціонально консервативних областей ВІЛ-1 протеома, що походять з чотирьох мажорних Клайд А, В, С, D [1, 2 ]. Цей иммуноген може презентувати в імунній системі різними векторами: плазмідної ДНК, аденовирусом людини і мавп, вірусом вакцини, штам MVA, РЕПЛІКОН вірусу Ліси Семлики і довгими синтетичними пептидами [2, 12]. Дослідження ряду вищевказаних векторів на мишах BALB / c виявило їх безпеку і відсутність системної токсичності.

    Показана можливість праймування рекомбінантним аденовирусом шимпанзе ChAdV63 • HIVconsv і бустірованія рекомбінантним MVA-HIVconsv для індукції імунної відповіді у мишей BALB / c [2]. Застосування аденовірусу шимпанзе пов'язане з тим, що до аденовірусу людини у населення з більшою часткою ймовірності може бути виражений імунітет.

    Специфічність вакцино-індукованого відповіді визначається ВІЛ-1 похідними антигенами, а так же шляхом і способами доставки субодиниць до імунної системи [12]. У більшості досліджень визначали Т-клітинну імунну відповідь до СНІДу, проте вивчення HIVconsv іммуногена, що доставляється різними векторами: плазмідної ДНК, аденовирусом мавп 63 серотипу, аденовирусом людини 5 серотипу, штамом MVA, РЕПЛІКОН вірусу лісу Семлики і довгими синтетичними перекриваються пептидами з ад'ювантом встановило, що тільки комплекс з синтетичними пептидами викликав освіту і гуморального, і Т-клітинної відповіді у макак-резусів [12].

    Один з існуючих підходів збільшення експресії вбудованих иммуногенов в геном вірусу вакцини, штам MVA, застосовуваний для бустірова-ня, базується на внесення змін в сам вектор. Внесені зміни включають делетірованіе генів, істотних для реплікації вектора (udg), і імумономодуляторної генів. Таким чином отримані два генетично модифікованих варіанти: MVAA4-HIV, у якого делетіровани гени розчинної інтерлейкіну-ф (IL-1?) Рецептора, IL-18-зв'язуючого білок, СС-хемокін-зв'язуючого білка, домінантного нативного Toll-IL-1 сигнального адаптера, і MVAA5-HIV, у якого делетіровани крім цих чотирьох генів ще й ген udg [13]. обидва варіанти і батьківський штам MVA містили вбудовані гени Gag і Env (Env - оболончатий білок) ВІЛ-1. При експерименті на макак-резусів виявлено, що обидва модифікованих варіанту индуцировали збільшені (в 5-6 разів) рівні ВІЛ-1 специфічних транзієнтної Т-клітинних відповідей, а титри Env (gp120) антитіл, що не нейтрали-

    поклику вірус, виявилися в 25 разів більше, ніж у батьківського штаму [13].

    Також пропонується делетіровать два гени, що кодують інгібітори сигнальних шляхів інтерферону. В отриманий делеционного мутант вбудовували ген Env антигену ВІЛ-1, як одновимірний Gp120, і ген поліпротеїну, що містить Gag, Pol і Nef (GPN) з Клайда У, і порівнювали з батьківським штамом MVA, експресуючих ті ж антигени. Праймування здійснювалося ДНК плазміди, що містить ті ж гени. при імунізації цими конструкціями мишей BALB / c показано, що цей мутант здатний покращувати якість і кількість ВІЛ-специфічних CD4 + і CD8 + Т-клітинних відповідей і імунологічну пам'ять. Гуморальну імунну відповідь проти gp120 був дещо вищим у мутантного штаму. CD4 + Т-клітини індуковані проти Env, а CD8 + - проти GPN поліпротеїну [14].

    Серед різних кандидатів в вакцини найбільш багатообіцяючими видаються ті, які містять високоімуногенний форми обо-лочечного білка в його нативної природній формі, які будуть індукувати формування не тільки клітинного, а й гуморального імунної відповіді [15]. Попередник Env ВІЛ-1 існує як поліпротеїнів, який розщеплюється на рецептор-зв'язуючий домен (gp120) і мембран-зв'язуючий домен (gp41) [15]. Роль gp120 білка показана в експерименті, коли його додавання в бустерний компонент збільшувало клітинний і протективний відповідь антитіл проти gp120 ВІЛ [16]. Оскільки нативний білок gp120 існує в тривимірній формі, то для створення його природного конформационной форми він був сплавлен з 14К олігомерного білком вірусу вакцини. Ця химерна тривимірна конструкція реагує з широким спектром ВІЛ-1 нейтралізують антитіл. Плазмідна ДНК, експресують тривимірну форму gp120 (gp120-14K) ВІЛ-1 Клайда У, служила в якості праймірует компонента для імунізації мишей BALB / c. Бустерний компонент представлений ре-комбінантним штамом MVA, експресуючих ВІЛ-1 gp120, Gag, Pol і Nef антигени Клайда У (MVA-В). Порівняння результатів імунізації ДНК gp120-14K / MVA-8 з імунізацією ДНК gp120- / MVA-В встановило, що праймірует імунізація плазмідної ДНК gp120-14K при тих же умовах бустірованія індукує більш виражений CD4 + і CD8 + Т-клітинну імунну відповідь, імунну пам'ять і високий титр антитіл проти gp120 класу IgG2a і IgG3. Ця праймірует конструкція пропонується як вакцина проти СНІДу, індукують широкий Т-клітинний і В-клітинну імунну відповіді [15].

    Тривимірна форма Env білка може бути також отримана за рахунок вбудовування N-кінцевого трима-різаціонного домену в V-1 петлеву область білка gp120 з утворенням так званого cycP-gp120 білка. У кроликів при дворазової імунізації

    цим білком індукуються титри високоавідних gp120-специфічного IgG в 100 разів вище, ніж при дворазової імунізації gp120 [17]. При прайм-ровании кроликів рекомбінантним штамом MVA, експресуючих тривимірний мембрансвязиваю-щий глікопротеїн gp150 ВІЛ-1 Клайда У (MVAHIV), і бустірованіі білком cycP-gp120 визначені високоавідні Env-специфічні антитіла в високих титрах. При Праймування макак-резусів спочатку ДНК-вакциною, експресує Gag / Pol / Env антигени, і бустірованіі MVA-HIV і білком cycP-gp120 результати імунізації не відрізнялися від таких для кроликів. Отже, білок cycP-gp120 є вираженим ВІЛ-1 імуногенність, здатним при імунізації лабораторних тварин індукувати високі титри високоавідних Env-специфічних антитіл з нейтралізуючої активністю для ряду 1А і 1В ВІЛ-1 [17].

    Крім експериментів зі зміни конфігурації самого білка gp120, проводяться дослідження з метою отримання рекомбінантних вірусних векторів, які секретують цей білок в тривимірній формі, що імітує нативний оболончатий білок. Так були отримані рекомбінантний аденовірус, у якого 2/3 експрессіруемого оболочечного білка представлені його тривимірної формою, і рекомбінантний штам MVA, який експрессірует 1/3 тривимірної форми білка gp120, що показано при оцінці секретується цими векторами білків при інфікуванні ними клітин HEK293T. При різних режимах імунізації кроликів цими векторними конструкціями у кроликів індуковані зв'язуються з тривимірною формою оболочечного білка вируснейтрализующие антитіла проти ряду 1 і 2 ВІЛ-1 [18].

    Крім досить поширених, описаних раніше векторів, вивчалося застосування альфавірусного реплікону (на основі вірусу Ліси Семлики). Для прайм / бустерного режиму імунізації досліджувалося праймування репліконом, який експресуватися Env, Gag-Pol-Nef антигени ВІЛ-1 Клайда С, а бустірованіе - рекомбінантним штамом MVA з вбудованими тими ж генами або рекомбінантних тривимірної формою gp140 Оболо-Чечня білка ВІЛ у вигляді водного глікопіранозіл липида А чи обома разом. Миші BALB / c, імунізовані цими конструкціями, индуцировали Т-клітинний і гуморальний імунні відповіді. В цілому показано, що цей підхід вимагає дуже малої кількості альфавірусного вектора (0,2 мкг), в порівнянні з плазмідними векторами, для індукції прийнятних рівнів імунітету проти ВІЛ [19].

    Оскільки ВІЛ-1 володіє широким розмаїттям послідовностей, то як одним з підходів імунізації в різних ареалах пропонується створення вакцин, які будуть містити Env і Gag-Pol послідовності з вірусних ізолятів, виділених в східній Африці і Таїланді: з субтипу А (Кенія), С (Танзанія), D (Уганда) і CRF01-AE

    (Таїланд), все під контролем тільки mH5 промотеров [4]. Всі ці вакцини у імунізованих мишей BALB / c индуцировали виражений Gag і Pol специфічний CD8 + Т-клітинний і Env специфічний CD4 + Т-клітинний і гуморальний до Env антигенів імунні відповіді. Також індукувався клітинний відповідь до самого вірусу вакцини, штам MVA [4].

    При Праймування рекомбінантним аденовирусом шимпанзе, експресуючих Gag антигени ВІЛ-1 з Клайда У, і бустірованіі плазмідної ДНК спільно зі штамом MVA, експрессірующі-ми той же антиген, у мишей BALB / c індукувався сильніший і триваліший поліфункціональний CD8 + і CD4 + Т-клітинний відповідь, який був здатний зменшити репродукцію вірусу при подальшому зараженні химерним вірусом імунодефіциту людини, експресуючих оболонку екотропного мишачого ретровірусу [20].

    Дані за результатами імунізації рекомбі-нантнимі вакцинами, що містять гени різних ВІЛ антигенів, в тому числі і їх поєднання, представлені в табл. 1. При всіх схемах імунізації спостерігалося індукування імунної відповіді, однак його захисну ефективність неможливо було визначити, оскільки всі застосовані лабораторні модельні тварини не хворіють на СНІД. Тому проводилися дослідження з вірусом імунодефіциту мавп.

    Проведення досліджень з вірусом імунодефіциту мавп (simian immunodeficiency virus - SIV) і викликається ним захворювання у мавп обумовлено схожістю цього вірусу з ВІЛ і симптомами СНІДу у людини, а так само можливістю оцінки індукованого ВІО імунітету при подальшому зараженні вірулентним штамом цього збудника. Тварини зазвичай індукують клітинний і гуморальний імунні відповіді, які частково контролюють, але не елімінує вірус. загибель настає через 1-2 роки в результаті зниження імунного статусу макроорганізму [21].

    Спочатку був оцінений імунну відповідь, індукований тільки на рекомбінантний штам MVA, експресуючий або Env, або Gag-Pol антигени (разом або кожен окремо). Виявлено, що імунізація не запобігає від подальшого зараження вірулентним штамом SIVsmE660, але значно зменшувала Віремія. Протягом 9 років спостереження встановлено, що імунні мавпи мають перевагу в періоді виживання в порівнянні з контрольними, що корелювало зі зменшеною віремією, причому кращі результати спостерігалися у мавп, у яких іммунізірующій компонент містив продукт експресії Env гена. Гуморальну імунну відповідь до ВІЛ з'являвся тільки після інфікування штамом SIVsmE660 [21].

    Оскільки імунна відповідь, індукований тільки на рекомбінантний штам MVA, виявився недостатнім для захисту мавп від последующе-

    го зараження вірулентним ВІО, то цей вектор застосований в якості бустерного компонента. Так, схема праймування ДНК-вакциною, яка містить послідовності генів Gag, Pr (Pr - протеазний білок), Rt (Rt - іобратнотранскріптазной білок) і Env, і бустірованія рекомбінантним MVA, що містить ті ж гени, порівнювався зі схемою імунізації тільки рекомбінантним MVA. Встановлено, що при режимі праймування / бустірованія зазначалося утворення більшої кількості CD4 + Т-клітин, а при імунізації тільки рекомбінантним MVA вироблялися більш високі титри з більшою авідності Env-специфічних IgG і ^ А антитіл в ректальних секрети. Кількість CD8 + Т-клітин було однаковим при обох схемах. Незважаючи на різну якість імунних відповідей при цих схемах, тварини не були захищені від подальшого зараження вірулентним SIVsmE660 [22].

    Проведені дослідження на макак-резусів в режимі праймування ДНК-вакциною, експрес-сірующей Gag, Pol, Env, Tat і Rev (Tat і Rev - ре-гуляторние білки) антигени, і бустірованія двома рекомбінантними MVA штамами, експресують-ські один Gag, Pol, інший - Env антигени, виявили, що вироблялися ВІО-специфічні CD8 + і CD4 + клітинні імунні відповіді і ант ^ ГУ ^ а антитіла в ректальних секрети, а попередній імунітет до вірусу вакцини знижував рівні освіти ВІО-специфічних CD8 + і CD4 + Т-клітин, але не впливав на гуморальну імунну відповідь. Подібна імунізація не захищала від подальшого зараження вірулентним ВІО [23].

    Для посилення індукції імунної відповіді вивчалося застосування модифікованого штаму MVA. Так, делеционного по гену udg мутант і батьківський штам експресували Gag і Tat антигени SIVmac239. У всіх імунізованих макак спостерігалося утворення мультифункціональних Т-клітин, в основному CD8 +, менші рівні виру-семіі після зараження вірулентним гомологічним вірусом. Терміни виживання не відрізнялися від неімунних тварин. Однак імунізація цим модифікованим рекомбінантним вектором не захищала тварин від подальшого зараження [24].

    З метою визначення впливу експресії генів цитокінів в якості молекулярних ад'ювантов оцінений імунну відповідь при імунізації макак-резусів в двох експериментах. В обох випадках для праймування використовувалася ДНК-вакцина, що містить повнорозмірний ВІО-геном, а для Бусто-вання - штам MVA, експресуючий Gag, Pol і Env антигени. У першому експерименті додавалися плазміди, які експресують цитокіни IL-2 і IL15, в іншому - GM-CSF (гранулярномакрофагальний колонієстимулюючий фактор) і TNF-a (фактор некрозу пухлини). В обох експериментах відзначався значний ВІО-специфічний мукозальний і системний клітинний імунітет, в той час як титри ВІО-специфічних антитіл були Спорад-

    Таблиця 1 / Table 1

    Результати вивчення імунної відповіді, індукованого прайм / бустерной імунізацією при застосуванні рекомбінантного вірусу вакцини, штам MVA, експресує іммунодомінантной антигени ВІЛ

    Results of study of the immune response, induced by prime-boost immunization using recombinant vaccinia virus MVA strain

    expressing immunodominant HIV antigens

    Праймування вектором ... / Vector priming Білки, експресуються генами, вбудованими в праймірует вектор / Proteins, expressed by genes built-in the priming vector Бустірованіе вектором ... / Vector boosting Білки, експресуються генами, вбудованими в бустірующій вектор / Proteins , expressed by genes built-in the boosting vector Лабораторна модель. / Laboratory model Наявність індукованого імунної відповіді / Presence of induced immune response Джерело літератури / Reference

    клітинний / cellular гуморальний / humoral

    BCG Gag MVA Gag BALB / c миші / BALB / c mice + не досліджувався / Not studied 8

    BCGA-pan Gag

    BCG Макаки-резуси / Rhesus macaques 10

    BCG AE RAS-401 HIVA HIVA BALB / c миші і макаки-резуси / BALB / c mice and rhesus macaques 9

    BCG Дорослі і новонароджені BALB / c миші / Grown-up and new-born BALB / c mice 6

    BALB / c миші / BALB / c mice 7

    BCG AERAS-401 Новонароджені макаки-резуси / New-born rhesus macaques 11

    BCG HIVA-85A BALB / c миші / BALB / c mice 3, 6

    ChAdV63 HIVconsv HIVconsv 2

    MVAA4 Gag, Env Чи не використовували / Did not use Чи не використовували / Did not use Макаки-резуси / Rhesus macaques + + 13

    MVAA5

    ДНК-вакцина / DNA-vaccine Env (gp120), Gag-Pol-Nef MVA-B Env, Gag-Pol-Nef BALB / c миші / BALB / c mice 14

    Gр120-14К MVA Gр120, Gag-Pol-Nef 15

    MVA Тривимірний мембрансвя-занний Gр150 / Three-dimension membrane-associated Gр150 Білок cycP- Gр120 Чи не використовували / Did not use Кролики / Rabbits не досліджувався / Not studied 17

    ДНК-вакцина / DNA-vaccine Gag-Pol-Env MVA Тривимірний мембран-пов'язаний Gр150 + білок cycP ^ 120 / Three-dimension membrane-associated Gр150 + protein cycP ^ 120 Макаки-резуси / Rhesus macaques

    Aльфавірусний реплікон / Alphavirus replicon Env, Gag-Pol-Nef MVA + Gр140 Env, Gag-Pol-Nef BALB / c миші / BALB / c mice + 19

    MVA з різних ареалів / MVA from different areals Env, Gag-Pol Чи не використовували / Did not use Чи не використовували / Did not use BALB / c миші / BALB / c mice + + 4

    Aденовірус шимпанзе / Chimpanzee adenovirus Gag MVA + плазмідна ДНК / MVA + plasmid DNA Gag не дослідили / Not studied 20

    тичними, а титри IgG антитіл - негативними. Після зараження вірулентним SIVmac 251 всі тварини виявилися інфікованими [25].

    В експериментах по оцінці схем вакцинації на макак-резусів в праймірует ДНК-вакцину, яка містить повнорозмірний геном Віо, додатково вбудували гени цитокінів IL-2 і IL-15. Ця конструкція продукувала неінфекційні ВІО-частинки. Бустірованіе проводили рекомбінантним штамом MVA, експресуючих Gag, Pol, Env антигени, разом з інактивованих SIVmac259 частинками. Імунізація цими компонентами приводила до вироблення Антив IgA антитіл і CD8 + і

    CD4 + Т-клітинних імунних відповідей, яких, однак, виявилося недостатньо, щоб оберегти від подальшого зараження вірулентним ВІО [26].

    Отже, додаткова експресія генів молекулярних ад'ювантов не сприяла індукції такого імунної відповіді, який би захищав від подальшого зараження вірулентним гомологічним вірусом.

    Крім перерахованих ДНК-вакцин в якості вектора для праймування може застосовуватися вірус везикулярного стоматиту [27]. Його захисну ефективність досліджували на новонароджених макак-резусів для доказу можливості

    Таблиця 2 / Table 2

    Результати вивчення властивостей рекомбінантного вірусу вакцини, штам MVA, експресує іммунодомінантной антигени вірусу імунодефіциту мавп, при подальшому зараженні макак-резусів

    Results of the study of recombinant MVA strain properties, expressing antigens of simian immunodeficiency virus,

    upon subsequent infection of macaques rhesus

    Прайм-вання вектором / Vector priming Білки, експресуються генами, вбудованими в прайм-мірующій вектор / Proteins, expressed by genes built-in the priming vector Бустірованіе вектором / Vector boosting Білки, експресуються генами, вбудованими в бустірующій вектор / Proteins, expressed by genes built-in the boosting vector Лабораторна модель / Laboratory model Наявність індукованого імунної відповіді / Presence of induced immune response Результат подальшого зараження вірулентним ВІО / Results of subsequent inoculation with virulent SIV Джерело літератури / Reference

    клітинний / cellular гуморальний / humoral

    MVA Env, Gag, Pol Чи не використовували / Did not use Чи не використовували / Did not use Макаки-резуси / Rhesus macaques + + Захворювання / Disease 21

    ДНК-вакцина / DNA-vaccine Gag, Pr, Rt, Env MVA Gag, Pr, Rt, Env 22

    Gag-Pol, Env, Tat, Rev Gag-Pol, Env 23

    MVAAudg Gag, Tat Чи не використовували / Did not use Чи не використовували / Did not use не досліджувався / Not studied 25

    ДНК-вакцина / DNA-vaccine Повнорозмірний геном ВІО + плазміди з GM-CSF, IL-12, TNF-а / Full-length SIV genome + plasmids with GM-CSF, IL-12, TNF-а MVA Gag, Pol, Env + + 24

    Повнорозмірний геном ВІО + плазміди з IL-2, IL-15 / Full-length SIV genome + plasmids with IL-2, IL-15 MVA + инактиви-рова частки віо / MVA + inactivated SIV particles 26

    Вірус везикулярного стоматиту / Vesicular stomatitis virus Gag, Pol, Env MVA Новонароджені макаки-резуси / New-born rhesus macaques + + Захворювання / Disease 27

    запобігання трансмісії ВІЛ від хворої на СНІД матері до новонародженої дитини при грудному вигодовуванні. Тварин праймірованние рекомбінантним вірусом везикулярного стоматиту, який експресуватися Gag, Pol, EnvG-1 (Env ген вбудований в геном вірусу везикулярного стоматиту замість G гена). Бустіровалі через два тижні реком-бінантним штамом MVA, який експресуватися ті ж антигени. В результаті імунізації формувався імунну відповідь, представлений IgA антитілами, і відносно низький ВІО-специфічний Т-клітинну відповідь в лімфоїдної і слизової тканинах [27]. Подібні результати отримані і в іншому експерименті при дещо інших режимах імунізації і використанні праймірует і бустерной вакцин з експресією тих же генів ВІО [27].

    Дані по імунізації макак-резусів різними векторними праймірует вакцинами і бустірованіі рекомбінантним штамом MVA, екс-прессірующім також антигени ВІО, представлені в табл. 2.

    Таким чином, результати експериментів щодо застосування рекомбінантного штаму MVA-вірусу вакцини в якості бустерной вакцини свідчать, що експресія генів різноманітних антигенів ВІЛ і ВІО, вбудованих в цей вектор, сприяє індукуванню клітинного і гуморального відповідей. При цьому в якості праймірует вакцини можуть застосовуватися ДНК-вакцини, BCG, аденовірус шимпанзе, вірус везикулярного сто-

    матіта, вірус вакцини, альфавірусний реплікон. Оцінка захисної ефективності цього імунної відповіді, проведена з рекомбінантними вакцинами, експресуючими іммунодомінантной антигени ВІО, при імунізації макак-резусів і подальшому їх зараженні вірулентним штамом ВІМ, виявила його недостатність для запобігання захворювання. В ідеалі вакцина проти СНІДу повинна індукувати збалансований клітинний і гуморальний імунну відповідь, опосередкований ефективними Т-клітинами і протектівнимі антитілами [29]. Вакцини проти СНІДу повинні забезпечувати більш повноцінний імунна відповідь, ніж формується в процесі природної інфекції.

    Конфлікт інтересів. Автори підтверджують відсутність конфлікту фінансових / нефінансових інтересів, пов'язаних з написанням статті.

    References / Список літератури

    1. Ondondo B., Brennan C., Nicocia A., Crome S.J., Hanke T. Absence of systemic toxicity changes following intramuscular administration of novel pSG2-HIVconsv DNA, ChAdV63-HIVconsv and MVA-HIVconsv vaccines to BALB / c mice. Vaccine. 2013; 31 (47): 5594-601. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2013.06.068.

    2. Ondondo B., Abdul-Jawad S., Bridgeman A., Hanke T. Characterization of T-cell responses to conserved regions of the HIV proteome in BALB / c mice. Clin. Vaccine Immunol. 2014; 21 (11): 1565-72. DOI: 10.1128 / CVI.00587-14.

    3. Hopkins R., Bridgeman A., Joseph J., Gilbrt S.C., McShane H., Hanke T. Dual neonate vaccine platform against HIV-1 and M. tuberculosis. PLoS ONE. 2011 року; 6 (5): e20067. DOI: 10.1371 / journal. pone.0020067.

    4. Earl P.L., Cotter C., Moss B., VanCott T., Currier J., Eller L.A., McCutchan F., Birx D.L., Michael N.L., Marovich M.A., Robb M., Cox J.H. Design and evaluation of multi-gene, multi-clade HIV-1

    MVA vaccines. Vaccine. 2009 року; 27 (42): 5885-95. DOI: 10.1016 / j. vaccine.2009.07.039.

    5. Guerra S., Gonzalez JM, Climent N., Reuburn H., Lopez-Fernandez LA, Najera JL, Gomez CE, Garcia F., Gatell JM, Gallart T., Esteban M. Selective induction of host genes by MVA- B, a candidate vaccine against HIV / AIDS. J. Virol. 2010 року; 84 (16): 8141-52. DOI: 10.1128 / jvi.00749-10.

    6. Saubi N., Mbewe-Mvula A., Gea-Mallorqui E., Rosario M., Gatell JM, Hanke T., Joseph J. Pre-clinical development of BCG ^ HIVACAT, an antibiotic-free selection strain, for HIV -TBpediat-ric vaccine vectored by lysine auxotroph of BCG. PLoS ONE. 2012; 7 (8): e42559. DOI: 10.1371 / journal.pone.0042559.

    7. Saubi N., Gea-Mallorqui E., Ferrer P., Hurtado C., Sanchez-Ubeda S., Eto Y., Gatell JM, Hanke T., Joseph J. Engineering new mycobacterial vaccine design for HIV-TB pediatric vaccine vectored by lysine auxotroph of BCG. Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2014; 1: 14017. DOI: 10.1038 / mtm.2014.17.

    8. Chapman R., Shephard E., Stutz H., Douglass N., Sambandamurthy V., Gfrcia I., Ryffel B., Jacobs W., Williamson A-L. Priming with a recombinant pantothenate auxotroph of Mycobacterium bovis BCG and boosting with MVA elicits HIV-1 Gag specific CD8 + T-cells. PLoS ONE. 2012; 7 (3): e32769. DOI: 10.1371 / journal.pone.0032769.

    9. Rosario M., Hopkins R., Fulkerson J., Borthwik N., Quigley MF, Joseph J., Douekh DC, Greenaway HY, Venturi V., Gostick E., Price DA, Both GW, Sadoff JC, Hanke T . Novel recombinant Mycobacterium bovis BCG, ovine atadenovirus, and modified vaccinia virus Ankara vaccines combine to induce robust human immunodeficiency virus-specific CD4 and CD8 T-cell responses in rhesus macaques. J. Virol .. 2010 року; 84 (12): 5898-908. DOI: 10.1128 / JVI.02607-09.

    10. Ami Y., Izumi Y., Matsuo K., SomeyaK., Kanekiyo., Horibata S., Yoshino N., Sakai K., Shinohara K., Matsumoto S., Yamada T., Yamazaki S., Yamamoto N ., Honda M. Priming-boosting vaccination with recombinant Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerinand a nonreplicationvaccinia virus recombinant leads to long-lasting and effective immunity. J. Virol. 2005; 79 (20): 12871-9. DOI: 10.I128 / JVI.79.20.12871-12879.2005.

    11. Rosario M., Fulkerson J., Soneji S., Parker J., Im EJ., Borthwick N., Bridgeman A., Bourne C., Joseph J., Sadoff CS, Hanke T. Safety and immunogenicity of novel recombinant BCG and modified vaccinia virus Ankara vaccines in neonate rhesus macaques. J. Virol. 2010 року; 84 (15): 7815-21. DOI: 10.1128 / JVI.00726-10.

    12. Borthwick N.J., Rosario M., Schiffner T.E., Ahmed T., Liljestrom P., Stewart-Jones G.T., Drijhout J.W. Melief C.J.M., Hanke T. Humoral responses to HIVconsv induced by heterologous vaccine modalities in rhesus macaques. Immun. Inflame. Dis. 2015; 3 (2): 82-93. DOI: 10.1002 / iid3.52.

    13. Garber D.A., O'Mara L.A., Gangadhara S., McQuoid M., Zhang X., Zheng R., Gill K., Verma M., Yu T., Johnson B., Derdeyn

    C.A., Ibegbu C., Altman J.D., Hunter E., Feinberg M.B. Deletion of specific immune-modulatory genes from modified vaccinia virus Ankara-based HIV vaccines engenders improved immunogenicity in rhesus macaques. J. Virol. 2012; 86 (23): 12605-15. DOI: 10.1128 / jvi.00246-12.

    14. Garcia-Arriaza J., Arnaez P., Gomez C., Sorzano COS, Esteban M. Improving adaptive and memory immune responses of an HIV / AIDS vaccine candidate MVA-B by deletion of vaccinia virus genes (C6L and K7R) blocking interferon signaling pathways. PLoS One. 2013; 8 (6): e66894. DOI: 10.1371 / journal.pone.0066894.

    15. VijayanA., Garcia-Arriaza J., Raman SC, Conesa JJ, Chichon FG, Santiago C., Sorzano COS, Carrascosa JL, Esteban M. A chimeric HIV-1 gp120 fused with vaccinia virus 14K (A27) protein as an HIV immunogen. PLoS ONE. 2015; 10 (7): e0133595. DOI: 10.1371 / journal.pone.0133595.

    16. Shen X., Basu R., Sawant S., Beaumont D., Kwa SF., LaBranche C., Seaton KE, Yates NL, Montefiori D. Ferrari., Wyatt LS, Moss B.Alam SM, Haynes BF, Tomaras GD, Robinson HL HIV-1 gp120 and modified vaccinia virus Ankara MVA gp140 boost immunogens increase immunogenicity of a DNA / MVA HIV vaccine. J. Virol. 2017; 91 (24): e01077-17. DOI: 10.1128 / jvi.01077-17.

    17. Jones AT, Chamcha V., Kesavardhana S., Shen X., Beaumont D., Das R Wyatt LS, LaBranche CC, Stanfield-Oakley S., FerraryG., Montefiori DC, Moss B., Tomaras GD, Varadarajan R ., Amara RR A trimeric HIV-1 Envelope gp120 immunogen induces potent and broad anti-v1v2 loop antibodies ag in rabbits and rhesus macaques. J. Virol. 2018; 92 (5): e91796-17. DOI: 10.1128 / JVI.01796-17.

    18. Capucci S. Wee E.G., Schiffner T., LaBranche C.C., Borthwick N., Cupo A., Dodd J., Dean H., Sattentau Q., Montefiori

    D., Klasse P.J., Sanders R.W., Moore J.P., Hanke T. HIV-1 neutralizing antibody induced by simian adenovirus- and poxvirus MCA-vectored BG505 native-like envelope trimers. PLoS ONE. 2017; 12 (8): e0181886. DOI: 10.1371 / journal.pone.0181886.

    19. Knudsen M.L., Ljungberg K., Tatoud R., Weber J., Esteban

    M., Liljestrom P. Alphavirus replicon DNA expressing HIV antigens is an excellent prime for boosting with recombinant modified vaccinia Ankara (MVA) or with HIV gp140 protein antigen. PLoS ONE. 2015; 10 (2): e0117042. DOI: 10.1371 / journal.pone.0117042.

    20. Roshorm Y., Cottingham M.G., Potash M-J., Volsky D.J., Hanke T. T cell induced by recombinant chimpanzee adenovirus alone and in prime-boost regimens decrease chimeric EcoHIV / NDK challenge virus load. Eur J. Immunol. 2012; 42 (12): 3243-55. DOI: 10.1002 / eji.201242624.

    21. Ourmanov I., Kuwata T., Goeken R., Goldstein S., Iyengar R., Buckler-White A., Lafont B., Hirsch V.M. Improved survival in rhesus macaques immunized with modified vaccinia virus Ankara recombinants expressing simian immunodeficiency virus envelope correlates with reduction in memory CD4 + T-cell loss and higher titers of neutralizing antibody. J. Virol. 2009 року; 83 (11): 5388-400. DOI: 10.1128 / JVI.02598-08.

    22. Lai LL, Kwa SF., Kozlowski PA, Montefiori DC, Nolen T., Hudgens MG, Johnson WE, Ferrari G., Hirsch VM, Felber BK, Pavlakis GN, Earl P., Moss B., Amara RA, Robinson HL SIVmac239 MVA vaccine with and without a DNA prime, similar prevention of infection by a repeated dose SIVsmE660 challenge despite different immune responses. Vaccine. 2012; 30 (9): 1737-45. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.12.026.

    23. Kannanganat S., Nigam P., Velu V., Earl P.L, Lai L., Chennareddi L., Lawson B., Wilson R.L., Montefiori D.C., Kozlowski P.A., Moss B., Robinson H.L., Amara R.R. Preexisting vaccinia virus immunity decrease SIV-specific cellular immunity but does not diminish humoral immunity and efficacy of a

    vaccine. J. Immunol. 2010 року; 185 (12): 7262-73. DOI: 10.4049 / jimmu-nol.1000751.

    24. Engram JC, Dunham R., Makedonas G., Vanderfor TH, Sumpter B., Klatt NR, Ratcliffe SJ, Garg S., Piardini M., McQuoid M., Altman JD, Staprans SI, Bets MR, Garber DA, Feinberg MV, Silvestre G. Vaccine-induced, simian immunodeficiency virus-specific CD8 + T-cells reduce virus replication but do not protect from simian immunodeficiency virus disease progression. J. Immunol. 2009 року; 183: 706-17. DOI: 10.4049 / jimmunol.0803746.

    25. Manrique M., Kozlowski PA, Cobo-Molinos A., Wang SW., Wilson RL, Montefiori C., Mansfield KG, Carville A., Aldovini A. Long-term control simian immunodeficiency virus mac251 viremia to undetectable levels in half of infected female rhesus macaques nasally vaccinated with simian immunodeficiency virus DNA / recombinant modified vaccinia virus Ankara. J. Immunol. 2011 року; 186: 3581-93. DOI: 10.4049 / jimmunol.1002594.

    26. Manrique M., Kozlowski PA, Cobo-Molinos A., Wang SW., Wilson RL, Martinez-Viedma MP, Montefiori DC, Carville A., Aldovini A. Resistance to infection, early and persistent suppression of Simian Immunodeficiency Virus SIVmac251 viremia and significant reduction of tissue viral burden after mucosal vaccination in female rhesus macaques. J. Virol. 2014; 88 (1): 212-24. DOI: 10.1128 / jvi.02523-13.

    27. Marthas ML, Van Rompay KK, Abbott Z., Earl P., Buonocore-Buzzelli L., Moss B., Rose N., Rose J., Kozlowski PA, Abel K. Partial efficacy of a VSV-SIV / MVA -SIV vaccine regimen against oral SIV challenge in infant macaques. Vaccine. 2011 року; 29 (17): 3124-37. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.02.051.

    28. Van Rompay KKA, Abel K., Earl P., Kozlowski PA, Easlik J., Moore J., Buonocore-Buzzelli L., Schmidt KA, Wilson RL, Sivon I., Moss B., Rose N., Rose J., Marthas ML Immunogenicity of viral vector prime-boost SIV vaccine regimens in infant rhesus macaques: attenuated vesicular stomatitis virus (VSV) and modified vaccinia Ankara (MVA) recombinant SIV vaccines compared to live-attenuated SIV. Vaccine. 2010 року; 28 (6): 1481-92. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.11.061.

    29. Berkley S.F., Koff W.C. Scientific and policy challenges to development of an AIDS vaccine. Lancet. 2007; 370: 94-101. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (07) 61054-X.

    Authors:

    Stovba L.F., Krotkov V.T., Paveli'ev D.I., Mel'nikov S.A., Lebedev V.N., Borisevich S.V. 48th Central Research Institute of the Ministry of Defense of the Russian Federation. Sergiev Possad, Russian Federation.

    Про авторів:

    Стовба Л.Ф., Лагідне В.Т., Павельєв Д.І., Мельников С.А., ЛебедевВ.Н., Борисевич С.В. 48 Центральний науково-дослідний інститут Міністерства оборони Російської Федерації. Російська Федерація, Сергієв Посад. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Надійшла 19.11.18. Відправлена ​​на доопрацювання 24.01.19.

    Прийнята до публ. 08.02.19.


    Ключові слова: СНІД /ВІРУС ІМУНОДЕФІЦИТУ ЛЮДИНИ /ВІРУС імунодефіциту мавп /Макаки-резус /ШТАМ MVA /ІМУННИЙ ВІДПОВІДЬ /праймування /БУСТІРОВАНІЕ /AIDS /HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS /SIMIAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS /RHESUS MACAQUES /MVA STRAIN /IMMUNE RESPONSE /PRIMING /BOOSTING

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити