непрямі антикоагулянти є препаратами, які ефективно запобігають розвитку тромбоемболічних ускладнень у хворих з високим ризиком їх розвитку, що доведено в багатоцентрових контрольованих дослідженнях. Однак, незважаючи на впровадження ефективного лабораторного контролю за їх антикоагулянтним ефектом за допомогою міжнародного нормалізованого відношення, застосування препаратів цієї групи пов'язане з високим ризиком розвитку кровотеч у т.ч. і фатальних. Дослідження останнього десятиліття показали, що на ефективність і безпеку непрямихантикоагулянтів можуть в значній мірі впливати генетичні чинники у вигляді поліморфізмів генів їх біотрансофрмаціі (CYP2C9) І молекул-мішеней (VKORC1). Це створило основу для застосування методів Фармакогенетичні тестування для персоналізованого вибору режиму дозування непрямихантикоагулянтів. Однак, для застосування цього підходу в реальній клінічній практиці, лікаря необхідні алгоритми вибору режиму дозування непрямихантикоагулянтів в залежності від результатів Фармакогенетичні тестування. В огляді проведено аналіз розроблених в даний час подібного роду алгоритмів, наведені їх переваги та недоліки.

Анотація наукової статті з клінічної медицини, автор наукової роботи - Сичов Д. А., Антонов І. М., Загребин С. В., Гасанов Н. А., Кукес В. Г.


Varfarin dose regime approachs based on pharmacogenetics test results: real possibility to optimize the pharmacotherapy

Indirect anticoagulants effectively prevent thromboembolic complications in patients with high risk of their development. It was proven in multicenter controlled studies. However in spite of efficient laboratory control of anticoagulant effect with the international normalized ratio, treatment with drugs of this group deals with high risk of bleeding including fatal one. Latest decade studies showed that efficacy and safety of indirect anticoagulants significantly depend on genetic factors in the form of polymorphisms of genes of their biotransformation (CYP2C9) And molecule-targets (VKORC1). This created basis for usage of pharmacogenetics approach for individual choice of indirect anticoagulant dose regime. However to use this approach in clinical practice physician needs to have algorithms for choosing of indirect anticoagulant dose regime according to pharmocogenetics test results. Analysis of these existing algorithms, their advantages and disadvantages are described in the review.


Область наук:
  • клінічна медицина
  • Рік видавництва: 2007
    Журнал: Раціональна фармакотерапія в кардіології


    Текст наукової роботи на тему «Алгоритми дозування варфарину, засновані на результатах Фармакогенетичні тестування: реальна можливість оптимізації фармакотерапії»

    ?АЛГОРИТМИ ДОЗУВАННЯ варфарином,

    ЗАСНОВАНІ НА РЕЗУЛЬТАТИ Фармакогенетичні ТЕСТУВАННЯ: РЕАЛЬНА МОЖЛИВІСТЬ ОПТИМІЗАЦІЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ

    Д.А. Сичов, І.М. Антонов, С.В. Загребин, Н.А. Гасанов, В.Г. Кукес

    Кафедра клінічної фармакології Московської медичної академії ім. І.М. Сеченова

    Алгоритми дозування варфарину, засновані на результатах Фармакогенетичні тестування: реальна можливість оптимізації фармакотерапії

    Д А. ​​Сичов, І.М. Антонов, С.В. Загребин, Н А. Гасанов, В.Г. Кукес

    Кафедра клінічної фармакології, Московська медична академія ім. І.М. Сеченова

    Непрямі антикоагулянти є препаратами, які ефективно запобігають розвитку тромбоемболічних ускладнень у хворих з високим ризиком їх розвитку, що доведено в багатоцентрових контрольованих дослідженнях. Однак, незважаючи на впровадження ефективного лабораторного контролю за їх антикоагулянтним ефектом за допомогою міжнародного нормалізованого відношення, застосування препаратів цієї групи пов'язане з високим ризиком розвитку кровотеч у т.ч. і фатальних. Дослідження останнього десятиліття показали, що на ефективність і безпеку непрямихантикоагулянтів можуть в значній мірі впливати генетичні чинники у вигляді поліморфізмів генів їх біотрансофрмаціі (CYP2C9) і молекул-мішеней (VKORC1). Це створило основу для застосування методів Фармакогенетичні тестування для персоналізованого вибору режиму дозування непрямих антикоагулянтів. Однак, для застосування цього підходу в реальній клінічній практиці, лікаря необхідні алгоритми вибору режиму дозування непрямих антикоагулянтів в залежності від результатів Фармакогенетичні тестування. В огляді проведено аналіз розроблених в даний час подібного роду алгоритмів, наведені їх переваги та недоліки.

    Ключові слова: фармакогенетика, непрямі антикоагулянти, варфарин, дозування, CYP2C9, VKORC1

    РФК 2007; 2: 59-66

    Varfarin dose regime approachs based on pharmacogenetics test results: real possibilityto optimize the pharmacotherapy

    D.A. Sychev, I.M. Antonov, S.V. Zagrebin, N.A. Gasanov, V.G. Kukes

    Chair of clinical pharmacology, Moscow Medical Academy named after I.M. Sechenov

    Indirect anticoagulants effectively prevent thromboembolic complications in patients with high risk of their development. It was proven in multicenter controlled studies. However in spite of efficient laboratory control of anticoagulant effect with the international normalized ratio, treatment with drugs of this group deals with high risk of bleeding including fatal one. Latest decade studies showed that efficacy and safety of indirect anticoagulants significantly depend on genetic factors in the form of polymorphisms of genes of their biotransformation (CYP2C9) and molecule-targets (VKORC1). This created basis for usage of pharmacogenetics approach for individual choice of indirect anticoagulant dose regime. However to use this approach in clinical practice physician needs to have algorithms for choosing of indirect anticoagulant dose regime according to pharmocogenetics test results. Analysis of these existing algorithms, their advantages and disadvantages are described in the review.

    Keywords: pharmacogenetics, indirect anticoagulants, varfarin, dose regimes, CYP2C9, VKORC1

    Rational Pharmacother. Card. 2007; 2: 59-66

    Застосування непрямих антикоагулянтів в клінічній практиці

    Антагоністи вітаміну К, звані також непрямими антикоагулянтами (НАКГ) або антикоагулянтами непрямої дії, займають лідируючі позиції в якості препаратів вибору для профілактики тромбоемболічних ускладнень серцево-судинних захворювань. Хороша доказова база НАКГ обумовлює їх широке застосування в клінічній практиці. Так, доведено високу ефективність НАКГ для первинної та вторинної профілактики тромбоемболічних ускладнень і, зокрема ішемічного інсульту, у хворих з миготливою аритмією [1-3], яка є найчастішим показанням для застосування НАКГ Дослідження ACTIVE-W (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) довело переваги терапії НАКГ точки зору профілактики первинних і повторних тромбоемболій перед антиагрегантів кЛО-підогрелем в поєднанні з аспірином [4]. Доведено також, що терапія НАКГ залишається вкрай важливим і обов'язковим показанням у осіб з протезованими

    клапанами серця, високий ризик тромбоемболічних ускладнень у яких і так різко зростає при виникненні у них миготливої ​​аритмії. Мета-аналіз Cannegieter (1994), що включив більше 13 000 хворих з штучними клапанами серця, показав, що зниження ризику тромбоемболічних ускладнень при терапії НАКГ становить 75% [5]. Застосування НАКГ залишається актуальним в профілактиці і лікуванні тромбофлебіту, венозних і артеріальних тромбозів і емболій. У 2003 р Національний інститут здоров'я США достроково закінчив широкомасштабне мультицентровое дослідження (PREVENT), де була доведена ефективність низьких доз варфарину в профілактиці венозних тромбоемболій. Не виключено застосування НАКГ також при інфаркті міокарда і в післяопераційному періоді при наявності протипоказань до застосування гепарину.

    Традиційний підхід до дозування

    Крайня непередбачуваність ефекту НАКГ при фіксованому дозуванні визначає необхідність коагулологічних контролю при їх застосуванні.

    В даний час загальноприйнятим є метод контролю за антикоагулянтним ефектом НАКГ за допомогою показника міжнародного нормалізованого відношення (МНО). Численні клінічні дослідження дозволили встановити баланс між ефективною терапією і ризиком розвитку ускладнень, виражений в 3 діапазонах значення МНО = 2,0-3,0 (у всіх хворих, в тому числі з фібриляцією передсердь); 2,5-3,5 (протез клапана серця і / або миготлива аритмія); і в деяких випадках менше 2 (вік старше 70 років) [1]. Підібрана доза НАКГ, використовувана для досягнення цих «цільових» рівнів МНО, сильно варіруются у різних осіб, що багато в чому пов'язано стакими особливостями пацієнта, як вік, стать, статура, супутні патології, раціон харчування, спільно застосовувані лікарські засоби (ЛЗ), генетично детерміновані зміни фармакокінетики і фармакодинаміки НАКГ і ін. Розроблено кілька схем підбору дози НАКГ [1, 6, 7].

    Проблеми при застосуванні непрямих антикоагулянтів

    Незважаючи на всю жорсткість лабораторного контролю, наявність схем ретельного підбору дози, основною небезпекою призначення НАКГ як і раніше залишається розвиток кровотеч; поданням великих досліджень, вони виникають з частотою до 26%, в тому числі великих і фатальних до 4,2% [3]. Існують дані, що з 700 тис. Пацієнтів з миготливою аритмією, які отримують варфарин щодня, у 1 7 тис. Відбулися кровотечі, 4 тис. З яких були фатальними [8]. Слід зазначити, що ризик розвитку кровотеч безпосередньо залежить від рівня МНО і возрастаетв 1,37 рази з кожним його 0.5 підвищенням. При цьому безсимптомне підвищення МНО може траплятися не тільки на етапі насичення НАКГ, але і при тривалому застосуванні [9]. Можна зробити висновок, що, незважаючи на добре розроблені методи контролю за безпекою НАКГ, ризик розвитку кровотеч на фонет-рапии ЛЗ цієї групи залишається високим. Отже, вивчення факторів, що визначають індивідуальну чутливість до НАКГ, залишається вкрай актуальним. Загальновизнано, що одним з таких чинників є генетичні особливості пацієнта [10].

    Генетичні чинники, що впливають на терапію непрямими антикоагулянтами

    Генетичні особливості пацієнта, що визначають індивідуальну чутливість до НАКГ, можуть бути пов'язані з поліморфізмом генів, що кодують ферменти біотрансформації НАКГ, і білків, що беруть участь в розвитку їх фармакодинамічних ефектів.

    Для розуміння впливу генетичного поліморфізму на антикоагулянтний ефект НАКГ рассмо-

    трім особливості біотрансформації і фармакодинаміки ЛЗ з цієї групи. Застосовувані сьогодні в клініці НАКГ (варфарин, аценокумарол і фенпроку-мон, який в Росії не зареєстрований) представлені у вигляді рацемічних сумішей Б і R-Ена-нтіомеров, які метаболізуються різними ізоферментами цитохрому Р-450 і суттєво відрізняються за антикоагулянтної активності. Так, Б-вар-Фаріна в 5 разів перевищує антикоагулянтную активність R-варфарину [11,12] (рис. 1). Відомо, що основним ферментом біотрансформації НАКГ є ізофермент цитохрому Р-450 - CYP2C9. Ізофермент CYP2C9 відповідальний за процес гідроксилювання Б-енантіомерів 3 згаданих кумарінопроізводних, а також R-аценокумаролу і в меншій мірі R-фенпрокумону. Навпаки, R-варфарин гідроксил-ється з утворенням неактивних метаболітів за участю ізоферментів CYP1A1, CYP2C19, CYP1A2 (див. Рис. 1). R-фенпрокумон проходить процес біотрансформації за участю CYP3A4. Антикоагулянтний ефект варфарину та фенпрокумону обумовлений переважно його Б-енантіомерами. Антикоагулянтні ефекти Б і R-аценокумаролу порівнянні, але R-Ена-нтіомер цього препарату дає сильніший антикоагулянтний ефект, однак період його напіввиведення менш тривалий у порівнянні з Б-аценокума-ролом (1 ч проти 8,8 ч). Таким чином, незважаючи на відмінності в біотрансформації Б і R-енантіомерів, загальновизнаним є той факт, що саме активність CYP2C9 визначає швидкість біотрансформації НАКГ, внаслідок чого зміна активності CYP2C9 під дією різних факторів, перш за все генетичного, може призводити до клінічно значущих змін концентрації препаратів, а значить до зміни антикоагулянтного ефекту [11,12].

    Головною молекулою-мішенню для НАКГ є вітамін К-епоксідредуктаза, при цьому відбувається пригнічення даного ферменту. Крім того, НАКГ вка-кой-то ступеня інгібують і редуктазу хинона вітаміну К, яка бере участь у відновленні хинона вітаміну К до гідрохінону вітаміну К. останнє підключення потрібно в процесі вітамін К-залежного карбоксилирования поряд з наявністю молекулярного кисню і діоксиду вуглецю [13].

    Найбільше число досліджень присвячено впливу носійства 2 алельних варіантів гена CYP2C9 (CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3) на фармакокінетику, антикоагулянтний ефект, розвиток кровотеч і особливості режиму дозування НАКГ У носіїв алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3 (особи з генотипами CYP2C9 * 1 / * 2, CYP2C9 * 1 / * 3, CYP2C9 * 2 / * 2, CYP2C9 * 2 / * 3, CYP2C9 * 3 / * 3) відзначається зниження активності CYP2C9, що призводить до зниження кліренсу НАКГ Це має клінічні наслідки: у носите-

    R-ВАРФАРИН S-ВАРФАРИН

    CYP3A4

    6-гідроксид CYP1A1 8-гідроксид 10-гідроксид

    CYP2C9 7-гідроксіварфарін -> 6-гідроксіварфарін

    Відновлений вітамін К

    Епоксид вітаміну К

    Попередники II, VII, IX, X факторів згортання крові + протеїни ^ S

    Гідрохінон вітаміну К

    Активовані VII, IX, X фактори згортання крові + протеїни С і S

    Са ++

    Зв'язування вітамн К-залежних факторів зфосфоліпідами

    лей алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3 частіше розвиваються кровотечі, епізоди надмірної гіпокоагуляції (підвищення МНО більше 3), крометого, цієї категорії пацієнтів частіше підбирають низькі дози НАКГ (менше 5 мг / добу), що продемонстровано в тому числі і вітчизняними дослідниками [14-17]. Мета-аналіз японських дослідників [13] показав, що пацієнти, які є носіями алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3, вимагають більш тривалої процедури підбору дози НАКГ, а також можуть демонструвати раптове підвищення рівня МНО як в період підбору дози на етапі «індукції »НАКГ, так і при тривалій терапії [18]. Ці численні дослідження дали підстави багатьом авторам використовувати вивчення носійства алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3 для оцінки ризику розвитку кровотеч при застосуванні НАКГ Так, на основі аналізу 3791 історії хвороби літніх пацієнтів з постійною формою миготливої ​​аритмії була запропонована шкала ризику розвитку кровотеч при застосуванні НАКГ (табл. 1), в якій ймовірність розвитку кровотеч оцінюється системою балів у вигляді коефіцієнта, названого HEMORR2HAGES [19].

    Підсумувавши кількість балів залежно від наявності факторів ризику, отримують значення коефіцієнта HEMORR2HAGES, за яким можна визначити відносний ризик розвитку кровотеч при застосуванні варфарину у конкретного пацієнта (таб. 2) [19].

    Все це створює реальні передумови до розробки алгоритмів вибору режимів дозування НАКГ на

    Мал. 1. Фармакокінетика і фармакодинаміка варфарину (по [12], з доповненнями). Пояснення в тексті

    основі вивчення носійства алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3, про які йтиметься нижче. Інші алельних варіанти гена CYP2C9 вивчені недостатньо і їх клінічне значення для терапії НАКГ вимагає уточнення. Генетичний поліморфізм іншого ізоферменту цитохрому Р-450 CYP3A4 і транспорті-

    Таблиця 1. Шкала ризику розвитку кровотеч при застосуванні непрямих антикоагулянтів [19, 20]

    Фактори ризику HEMORR2HAGES, (бали) Пояснення

    Патологія печінки (1) Захворювання печінки: цироз печінки, дворазово і більше зростання рівня трансаміназ АЛТ або АСТ, або альбумін < 3.6 г / дл

    Захворювання нирок (1) ХНН: швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл / хв

    Алкоголізм (1) Особи зі стажем вживання алкоголю, загострення токсичного захворювання печінки

    Малигнизация (1) Нещодавно виявлені метастази

    Вік (1) 75 років і старше

    Тромбоцитопенія (1) Тромбоцити < 75,000

    Функціональне зниження згортання крові (1) Наявність терапії НПЗП (щоденне вживання аспірину); захворювання крові

    Повторні кровотечі (2) Кровотечі в анамнезі

    Артеріальна гіпертензія (1) Неконтрольоване АТ. Систолічний АТ при останньому вимірі > 160 мм рт ст.

    Анемія (1) Гематокрит в останньому аналізі < 30 або гемоглобін < 10 г / дл

    Генетичний фактор (1) Носійство алельних варіантів CYP2C9 * 2 і / або CYP2C9 * 3

    Люди похилого віку з високою ймовірністю падінь, включаючи осіб з психоневрологічної симптоматикою Хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, судинна деменція, шизофренія та інші захворювання, що призводять до частих падінь

    Тромботичні ускладнення (1) Наявність транзиторних ішемічних атак, ішемічних інсультів

    Таблиця 2. Відносний ризик кровотеч при застосуванні варфарину в залежності від значення коефіцієнта HEMORR2HAGES [19,20]

    ра ЛЗ глікопротеїну-Р (МК11) взагалі ніколи не пов'язували з фармакокінетикою НАКГ, тому вони не вимагають обліку в алгоритмах вибору режимів дозування НАКГ [21].

    Безпосередньо впливають на розвиток антікоагу-лянтного ефекту НАКГ поліморфізм генів, що кодують білки, що беруть участь в фармакодинамике НАКГ, найбільш важливим з яких є ген, що кодує 1 субодиницю ферменту вітамін К-епо-ксідредуктази (VKORC1) - головну молекулу-мішень НАКГ На сьогоднішній день відомо близько 10 поліморфізмів, які були розділені на 5 основних гаплотипов. Ці гаплотипи були сформовані в групи А (гаплотипи Н1 і Н2) і Б (гаплотипи Н7, Н8, Н9). До групи А відносяться особи, які чутливі до низьких доз НАКГ До групи Б належать пацієнти, яким для досягнення цільових значень МНОтре-ють великі дози НАКГ [22]. Ця класифікація враховується в розроблених алгоритмах вибору режимів дозування НАКГ, поряд з носійство алельних варіантів СУР2С9 * 2 іСУР2С9 * 3. Є дані про вплив на розвиток фармакодінаміческіхеффектов НАКГ поліморфізму інших генів таких як гени, що кодують АРОЕ (бере участь в транспорті вітаміну К в організмі людини) [23], гамма-глутамат карбокси-лазу (GGCX, участвуюет в посттрансляционном процессинге в гепатоцитах), мікросомальних епоксідгі -дроксілазу (ЕРНХ) [24].

    Виходячи з усього перерахованого вище, можна зробити висновок, що основними генетичними факторами, які вимагають обліку при виборі режимів дозування НАКГ є генетичні поліморфізм CYP2C9 і VKORC1.

    Алгоритми вибору режимів дозування на основі результатів Фармакогенетичні тестування

    За даними Національної академії клінічної біохімії (NACB), в США виписано понад 21 млн ре-

    ЦЕПТ на варфарин. Співробітники згаданої організації видали огляд з рекомендаціями щодо дозування варфарину, що включають персоналізований підхід за результатами Фармакогенетичні тестування [25]. Слід зазначити, що в основному алгоритми дозування НАКГ на основі Фармакогенетичні тестування розроблені для найбільш часто застосовуваного НАКГ - варфарину. Всі алгоритми дозування можна розділити на кілька груп.

    Призначення варфарину в стандартній дозі з подальшим коригуванням на основі результатів Фармакогенетичні тестування. Традиційний підхід призначення варфарину полягає в тому, що його початкова доза становить від 5 до 10 мг / сут. Далі регулярно визначається МНО і протягом наступних 45 днів дозування не змінюється і залишається на рівні 5 мг щодня [6]. I. Peyvandi показав, що в період насичення або індукції НАКГ у пацієнтів, які несуть алельних варіанти CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3, і в осіб, які не є носіями таких, немає суттєвої різниці в дозуванні варфарину в перші 5 днів терапії [26]. На підставі цього автор вважає, що Фармакогенетичні тестування пацієнта в клініці можна провести в цей проміжок часу. З огляду на дані декількох фармакокінетичних досліджень Б-варфарину, I. Peyvandi, склав графіки зміни концентрації Б-варфарину в плазмі крові в часі у 3 груп пацієнтів, сформованих в залежності від носійства алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3, що демонструють перевагу методу, який поєднує загальноприйнятий підхід до дозування варфарину на етапі насичення (рис. 2, а, б) з подальшим коригуванням його дози на підставі Фармакогенетичні тестування поCYP2C9 (ті. визначення носійства алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3) (рис. 2, в). Було доведено перевагу методу, який передбачає диференційоване призначення різних доз варфарину в залежності від результатів Фармакогенетичні тестування по CYP2C9 (рис. 2, б) і методом загальнотерапевтичного підбору дози варіфаріна (рис. 2, а) [26].

    Як інструмент підбору дози варфарину автори пропонують пропуск прийому препарату до 5 днів (що відповідає 5 періодів напіввиведення Б-варфарину) в разі, коли передбачувана з урахуванням Фармакогенетичні тестування по CYP2C9 доза варфарину у даного пацієнта визначається менше 5 мг в день (табл . 3), а МНО на етапі насичення НАКГ вже наблизилося до належному рівню. Після 5-денної перерви рекомендовано відновити прийом варфарину в дозі, обраній з урахуванням результату Фармакогенетичні тестування по CYP2C9 (див. Табл. 3). Коли очікувана доза НАКГ складе 5 мг / сут

    Коефіцієнт HEMORR2HAGES (бали) Відносний ризик кровотеч при терапії варфарином (95% довірчий інтервал)

    0 1,9 (0,6-4,4)

    1 2,5 (1,3-4,3)

    2 5,3 (3,4-8,1)

    3 8,4 (4,9-13,6)

    4 10,4 (5,1-18,9)

    >5 12,3 (5,8-23,1)

    Таблиця 3. Рекомендована добова доза варфарину з урахуванням результатів фармакогенетічексого тестування по CYP2C9 [26]

    Генотип Добова доза варфарину в процентах від дози 5 мг / добу

    CYP2C9 * 1/1 100%

    CYP2C9 * 1/2 87%

    CYP2C9 * 2/2 82%

    CYP2C9 * 1/3 68%

    CYP2C9 * 2/3 Б7%

    CYP2C9 * 3/3 33%

    (Особи з генотипом CYP2C9 * 1 / * 1), автори пропонують більш ретельну титрації дози в бік її збільшення з подальшим доведенням до належних значень МНО [26].

    Диференційований вибір початкової дози варфарину, заснований на результатах фармакогенеті-чеського тестування. Це найпростіший алгоритм, вперше запропонований М. Moridani і співавт. [27]. Автори розрахували середні рекомендовані початкові дози варфарину для пацієнтів різних етнічних груп і різних патологій в залежності від результатів фар-макогенетіческоготестірованія по CYP2C9 (рис. 3).

    Для отримання початкової дози варфарину замість Х необхідно підставити * 2 або * 3, в залежності від відповідного виявленого генотипу (рис. 3, б). Розрахунки проводилися за допомогою дисперсійного аналізу (ANOVA). Аналогічні рекомендації були розроблені і нами на підставі дослідження у 82 пацієнтів з постійною формою фібриляції передсердь [1 5].

    Диференційований вибір початкової дози вар-Фарина, якій заснований на поєднанні фізикальних характеристик пацієнта і результатів фармакогенного-тичного тестування. Вплив на режим дозування генетичного та інших факторів, змусили розробляти алгоритми дозування варфарину, що враховують як фізикальні параметри, так і результати фармакогенетічексого тестування. EA Sconce і співавт. підібрали математичну формулу вибору початкової дози варфарину, яка була отримана в результаті аналізу дослідження, що включав 297 європейців, які застосовували варфарин, цільовими рівнями МНО яких були 2,0-3,0 [22]. Ця формула виглядає наступним чином:

    Початкова доза варфарину (мг / добу) = [0.628- 0.0135 х вік (років) - 0.24xCYP2C9 * 2-0.37х CYP2C9 * 3 -0.241 х VKORC1 + 0.0162 х зростання (см)] 2

    де:

    - CYP2C9 в залежності від генотипу дорівнює 1 при Гете-

    Мал. 2. Зміна концентрації S-варфарину в плазмі крові в часі при різних методахдозірованія [32]. а - стандартний метод підбору (5 мг) б - Фармакогенетичні обумовлене дозування в - стандартне дозування (5 мг) з подальшим генетично Персоналізація дозуванням

    розіготном носійство алельних варіантів відповідних алельних варіантів (генотипи CYP2C9 * 1 / * 2 або CYP2C9 * 1 / * 3), а при гомозиготному носійстві (генотипи CYP2C9 * 2 / * 2 або CYP2C9 * 3 / * 3) дорівнює 2;

    - показник VKORC1 (1639 G>А) для ВВ-1, АВ - 2, і АА - 3.

    Слід зазначити, що зацікавлена ​​громадськість недооцінила це дослідження через те, що автори не поділяли основну групу пацієнтів на тривалий час отримують варфарин, та осіб, яким недавно призначено дане ЛЗ. Критики також стверджували, що супутня терапія пацієнтів сильно розрізнялася [19].

    У дослідженнях, проведених Н. Такао ^ И і співавт., Брали участь не тільки європеоїди, а й представники негроїдної і монголоїдної рас [28]. Автори розробили свій алгоритм вибору початкової дози варфарину, який також ґрунтувався на таких пара-

    Малюнок 3. Дози варфарину в залежності від результатів Фармакогенетичні тестування по CYP2C9 [27]

    метрах як носійство алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3, зріст і вагу пацієнтів. Отриманий алгоритм дозування НАКГ для гомозигот по «дикому аллелю» (особи з генотипом CYP2C9 * 1 / * 1) виглядав наступним чином:

    Початкова доза варфарину (мг / добу) =

    6.6-0.035 x вік (роки) +0.031 x вага (кг)

    При цьому якщо хворий є носієм аллельного варіанти CYP2C9 * 2 (генотипи CYP2C9 * 1 / * 2 або CYP2C9 * 2 / * 2), від отриманої дози необхідно відняти 1,3 мг. Якщо хворий є носієм аллельного варіанти CYP2C9 * 3 (генотипи CYP2C9 * 1 / * 3 або CYP2C9 * 3 / * 3) від отриманої дози необхідно відняти 2,9 мг [28].

    Американські дослідники M. Hillman і співавт. розробили методику підбору дози НАКГ на підставі дослідження 453 пацієнтів приймали варфарин

    [29]. Слід зазначити, що автори не включали в дослідження пацієнтів із супутньою патологією, що впливає на підбір дози варфарину (злоякісні пухлини, захворювання печінки, нирок, тривала терапія барбітуратами), за винятком цукрового діабету. Параметри, що лежать в основі алгоритму вибору початкової дози варфарину, включали носійство алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3, вік, наявність цукрового діабету. Авторами була створена номограма для вибору початкової дози варфарину (мг / тиждень) в залежності від зазначених параметрів (рис. 4) [29].

    Враховувати ще більшу кількість параметрів дозволяє використання експоненційної функції для вибору початкової дози варфарину. Даний підхід був розроблений Gadge, Eby і співавт., Які пропонують обчислювати початкову дозу варфарину за такою формулою [21]:

    Початкова доза варфарину (мг / добу) = exp (0 38Б-0.0083 х вік (кг) + 0.498 х ППТ - 0.208 х CYP2C9 * 2 - 0.350 х

    CYP2C9 * 3 - 0.341 x (аміодарон) + 0.378 х цільове МНО -0.1 25

    х (статини) - 0.113 г (раса) - 0.075 г (жіноча стать)

    При цьому площа поверхні тіла (ППТ) обчислюється за спеціальними номограмами або формулою, виходячи з ваги і зростання пацієнта: ППТ = вага (кг) 0 425 х зростання (см) 0 725 х 0.007184. Коли пацієнт приймає аміодарон або статини (флувастатин або симвастатин), в формулу підставляється 1, якщо ні - 0. Теж стосується і спільного застосування аміодарону. Якщо хворий відноситься до європеоїдної раси, в формулу необхідно підставити 1, для представників інших рас - 0; якщо розрахунок дози варфарину ведеться для жінки, необхідно підставити 1, для чоловіка- 0. У процесі досліджень автори відзначали, що час насичення НАКГ і становлення фіксованих доз можна було порівняти в групах пацієнтів, які є гомозиготами по «дикому аллелю» (особи з генотипом CYP2C9 * 1 / * 1), і носіїв алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3. Була також продемонстрована «хороша» здатність формули передбачати підібрану дозу варфарину. Так, для пацієнтів, які отримували препарат в дозі всього 1,5 мг / сут (носії алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3), за допомогою цієї формули була прогнозована постійна доза варфарину в 1,8 мг / сут. В середньому розбіжність фактичних підібраних і прогнозованих доз за допомогою цієї формули, які були використані як початкові, становить менше 1 мг / сут [21]. Слід зазначити, що розрахувати початкову дозу варфарину по даній формулі можна швидко підрахувати за допомогою комп'ютерної програми, розміщеної на сайті www.warfarindosing.org, доступ на який вільний для всіх користувачів.

    Таким чином, застосування формул для розрахунку початкової дози варфарину дозволяють знижувати час підбору дози, особливо у носіїв алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3, у яких іноді потрібні тижні для підбору дози варфарину і стабілізації МНО [21].

    L.S. ТЬ | ат і співавт. в роботі над алгоритмом дозування варфарину поряд з фізикальними даними

    Малюнок 4. Номограма, що дозволяє вибрати

    початкову дозу варфарину (мг / тиждень) [29]. а - пацієнти без цукрового діабету б - пацієнти c цукровим діабетом

    і результатами Фармакогенетичні тестування по CYP2C9 використовували також і облік поліморфізму гена VKORC1 [23]. Розроблена авторами формула розрахунку початкової дози варфарину виглядає наступним чином:

    Початкова доза варфарину (мг / добу) = 10 х [exp (0 838

    0.005х (вік) + 0.003х (вага) -0.189xCYP2C9 * 3-0.283xVK0R 381 СС -0.11 9xVKOR 381 ТС)]

    Дане дослідження дозволило домогтися збігу розрахункової і підібраної дози у 53% осіб, які брали участь в дослідженнях.

    Багато авторів відзначають велике значення обліку ваги і ППТ в алгоритмах дозування варфарину. Причому EA Sconce і співавт. вважають, що використання ППТ краще для розрахунків доз варфарину ніж маса тіла [22]. Хоча відомо, що кожні 10 кг ваги хворого припускають збільшення добової дози варфарину на 1,07 мг [3].

    Що стосується інших НАКГ, то подібних алгоритмів як для варфарину для них не розроблено. Щоб зробити загальні рекомендації щодо зниження дози будь-якого НАКГ по відношенню до стандартної, була зроблена спроба провести мета-аналіз. У проведеному мета-аналізі 9 найбільших досліджень було продемонстровано середній відсоток зниження дози НАКГ (варфарину, аценокумаролу і фенпрокумону) у

    носіїв алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3

    [30]. Виявилося, що доза НАКГ у носіїв аллельного варіанти CYP2C9 * 2 повинна бути знижена на 17%, а у носіїв аллельного варіанти CYP2C9 * 3 - на 37%.

    Переваги Фармакогенетичні підходу до дозування непрямих антікогулянтов перед традиційним

    В даний час зниження ризику ускладнень при використанні Персоналізація підходу до дозування НАКГ на основі Фармакогенетичні тестування є доведеним. Так, результати проведеного S. Sanderson і співавт. мета-аналізу 9 великих досліджень (2775 пацієнтів) демонструють зниження ризику кровотеч у хворих, яким підбирали дозу НАКГ на основі Фармакогенетичні тестування по CYP2C9, в порівнянні з хворими, яким доза НАКГ підбиралася традиційно [31].

    Досвід деяких країн показує також економічну ефективність існування спеціалізованих клінік, які здійснюють контроль за ефективністю та безпекою терапії НАКГ Так, PW. Sullivan і співавт. провели аналіз економічної ефективності роботи даних спеціалізованих установ [30]. За результатами цієї роботи, в якій проводилася оцінка в масштабах одного штату США, було відзначено зниження витрат на одного пацієнта в середньому на 2100 дол. США на рік при використанні Фармакогенетичні підходу до дозування НАКГ в спеціалізованих установах в порівнянні з пацієнтами, яким підбиралася доза НАКГ «традиційним» методом. Такі дослідження стимулювали в США подальший розвиток спеціалізованих установ для проведення персоналізованої ан-тікоагулянтной терапії на основі Фармакогенетичні тестування. J.H. You і співавт. вивчили дві групи хворих, в однієї з яких був застосований фар-макогенетіческій підхід до дозування НАКГ (вивчалося носійство алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3). Вартість терапії в групі, «негеноті-бенкетували» поCYP2C9, склала 155 700 долл. США проти 150 500 долл. США в групі хворих, яким доза варфарину підбиралася на основі Фармакогенетичні тестування по CYP2C9. При цьому маржинальна вартість одного додаткового предотвращенного великого кровотечі становила 5778 дол. США [20]. Економічні переваги Фармакогенетичні тестування по CYP2C9 для дозування НАКГ, були також продемонстровані в уже згадуваному мета-аналізі S. Sanderson і співавт. [31].

    висновок

    В даний час непрямі антикоагулянти є безальтернативними ЛЗ, що володіють наи-

    більшої доведеною ефективністю в профілактиці тромботичних ускладнень. Пошук можливих альтернатив НАКГ триває. Так, великі надії покладалися на прямий пероральний інгібітор тромбіну ксімелагатран. У клінічних дослідженнях ксі-мелагатран продемонстрував позитивні результати, і був дозволений для широко застосування FDA в 2003 р як засіб для запобігання венозної тромбоемболії після ортопедичної хірургії, для довгострокової профілактики рецидивів венозної тромбоемболії після стандартної терапії і для запобігання інсультів при миготливої ​​аритмії. Але FDA не схвалила ксімелагатран в зв'язку з підвищеною кількістю коронарних захворювань у приймаючих цей препарат і можливістю розвитку печінкової недостатності при тривалої терапії (повишеніетрансаміназ печінки в 1 2% випадків) [32]. У лютому 2006 р фірма Astra Zeneca вилучила препарат з ринку і припинила його виробництво. У сло-

    література

    1. Чазов Є.І., Беленко Ю.Н. Раціональна фармакотерапія серцево-со-судістихзаболеваній. М .: Літтерра. 2006.

    2. Ederhy S, Cohen A. Optimising stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. Expert Opin Pharmacother. 2006; 7 (1 5): 2079-94.

    3. GorterJW. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT). European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Neurology. 1999; 53 (6): 1319-27.

    4. Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events Am Heart J. 2006; 1 51 (6): 1187-93.

    5. Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briet E, Rosendaal FR. Warfarin and aspirin after heart-valve replacement. N Engl J Med. 1994; 330 (7): 507-8.

    6. Баркаган З.С., Момот А.П., Тараненко І.А., Шойхет Я.М. Основи пролонгованої профілактики і терапії тромбоемболії антикоагулянтами непрямої дії (показання, підбір доз, лабораторний моніторинг). Методичні вказівки. М. 2004.

    7. Макацарія А.Д., Біцадзе В.О. Тромбофілії і противотромботическое терапія в акушерській практиці. М .: Тріада-Х. 2003.

    8. Copland M, Walker ID, Tait RC. Oral anticoagulation and hemorrhagic complications in an elderly population with atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2001; 161 (17): 21 25-8.

    9. Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Порівняння ефективності та безпеки тривалій терапії варфарином та аценокумарол у хворих з миготливою аритмією. Клінічна медицина 2005; (1): 24-7.

    10. Сичов Д.А., Кропачева Е.С., Ігнатьєв І.В. та ін. Фармакогенетика непрямихантикоагулянтів: значення генотипу в підвищенні ефективності та безпеки терапії. Кардіологія 2006; (7): 72-8.

    11. Кукес В.Г Метаболізм лікарських засобів: клініко-фармакологічні аспекти. М .: Реафарм. 2004.

    1 2. Taube J, Halsall D, Baglin T Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood. 2000; 96 (5): 1816-9.

    1 3. Yin Т, Miyata Т Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 - Rationale and perspectives. Thromb Res. 2006; 102 (4): 1 345-9. 1 4. Сироткіна О.В., Улітіна А.С., Тараскіна А.Є. та ін. Алельні варіанти CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3 гена цитохрому CYP2C9 в популяції Санкт-Петербурга і їх клінічне значення при антикоагулянтної терапії варфарином. Росс кардіоло журн 2004; (6): 24-31.

    1 5. Сичов Д. А. Значення фармакогенетичних досліджень системи біотрансформації і транспортерів для оптимізації фармакотерапії серцево-судинними лікарськими засобами (фармакокинетические, клінічні та етнічні аспекти). Автореф. ... докт. мед. наук. М., 2006. 1 6. Кондратьєва Л. В. Застосування оральних антикоагулянтів і антиагрегантів в терапії антифосфоліпідного синдрому. Автореф. .канд. мед. наук. М., 2006.

    Що жив обставин підвищення якості терапії НАКГ стає пріоритетним завданням. З цих позицій Фармакогенетичні тестування як основа персоналізації застосування НАКГ в даний час є найбільш перспективним як з медичної, так і з економічної точки зору. У той же час необхідна розробка алгоритмів вибору режиму дозування НАКГ на основі результатів фарма-когенетіческого тестування, що дозволить практикуючому лікарю в реальних клінічних умовах інтерпретувати ці результати, підвищуючи прихильність пацієнта до лікування і впевненість лікаря в ефективності і безпеки НАКГ Слід також зазначити, що застосування фармакогенетіческоготестірованія в лікувально-профілактичних установах регламентовано в Наказі МОЗ РФ від 22 жовтня 2003 р N 494 "Про вдосконалення діяльності лікарів - клінічних фармакологів" [33].

    1 7. Меграбян М.Ф. Тромботичні ускладнення при системний червоний вовчак у дітей: клініка, лікування та профілактика. Автореф. .канд. мед. наук. М., 2006.

    1 8. Moridani M, Fu L, Selby R etal. Frequency of CYP2C9 polymorphisms affecting warfarin metabolism in a large anticoagulant clinic cohort. Clin Biochem. 2006; 39 (6): 606-1 2.

    1 9. Gage ВР Pharmacogenetics-Based Coumarin Therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006; 37 (5): 467-73.

    20. You JH, Chan FW, Wong RS, Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy - a decision analysis. Thromb Haemost. 2004; 92 (3): 590-7.

    21. Gage BF, Eby CS. Pharmacogenetics and anticoagulant therapy. J Thromb Thrombolysis. 2003; 16 (1-2): 73-8.

    22. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal fora new dosing regimen. Blood. 2005; 106: 2329-2333

    23. Tham LS, Goh BC, NafzigerA. etal. A warfarin-dosing model in Asians that uses single-nucleotide polymorphisms in vitamin K epoxide reductase complex and cytochrome P450 2C9 Clin Pharmacol Ther. 2006; 80 (4): 346-55.

    24. Wadelius M, Chen LY Downes K et al. Common VKORC1 and GGCX polymorphisms associated with warfarin dose. Pharmacogenomics. 2005; 5: 262-70.

    25. Giacomini KM, Brett CM, Altman RB et al. The pharmacogenetics research network: from SNP discovery to clinical drug response. Clin Pharmacol Ther 2007; 81 (3): 328-45.

    26. Peyvandi F, Spreafico M, Siboni SM et al. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy Clin Pharmacol Ther. 2004; 75 (3): 198-203.

    27. Moridani M, Fu L, Selby R, Yun Fetal. Frequency of CYP2C9 polymorphisms affecting warfarin metabolism in a large anticoagulant clinic cohort. Clin Bioc-hem. 2006; 39 (6): 606-1 2.

    28. Takahashi H, Wilkinson GR, Nutescu EAet al. Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans. Pharmacogenet Genomics. 2006; 1 6 (2): 1 01-10.

    29. Hillman MA, Wilke RA, Yale SH et al. A prospective, randomized pilot trial of model-based warfarin dose initiation using CYP2C9 genotype and clinical data. Clin Med Res. 2005; 3 (3): 1 37-45.

    30. Sull i van PW, ArantTW, Ell i s SL, Ulri ch H. The cost effecti venessof anti coagulati on management servi ces for pati ents w ith atri al fi bri llati on and at h i gh ri sk of stroke in the US. Pharmacoeconomics. 2006; 24 (10): 1021-33.

    31. Sanderson S, Emery J, Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and metaanalysis. Genet Med. 2005; 7 (2): 97-1 04.

    32. Gulseth MP Ximelagatran: an orally active direct thrombin inhibitor. Am J Health Syst Pharm. 2005; 62 (14): тисячі чотиреста п'ятьдесят одна -67.

    33. Наказ Міністерства охорони здоров'я РФ від 22 жовтня 2003 р N 494 "Про вдосконалення діяльності лікарів - клінічних фармакологів". www.pharmvest-nik.org.ua/issues/0320/documents/0320_1 7.html


    Ключові слова: фармакогенетика / НЕПРЯМІ АНТИКОАГУЛЯНТИ / ВАРФАРИН / ДОЗУВАННЯ / VKORC1 РФК 2007 / 2: 59-66 / CYP2C9 / PHARMACOGENETICS / INDIRECT ANTICOAGULANTS / VARFARIN / DOSE REGIMES / VKORC1

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити