Росії з 2010 р розвивається нова правова база регулювання обігу лікарських засобів, внутрішнього контролю якості та безпеки діяльності медичних організацій, створено алгоритми репортірованія про небажаних реакціях з використанням автоматизованої інформаційної системи. Для гармонізації з міжнародними підходами до виявлення небажаних реакцій з 1 квітня 2019 року в національній базі небажаних реакцій використовується міжнародний стандарт даних ICH E2B, що може сприяти збільшенню обсягу репортірованія в Упсальський центр ВООЗ з міжнародного моніторингу лікарських засобів. У роботі висвітлені ключові аспекти розвитку системи фармаконагляду в Російській Федерації, наведено аналіз її структури, окреслено основні проблеми. Представлені методики виявлення причинно-наслідкового зв'язку між небажаною реакцією і лікарським препаратом і оцінки ступеня її достовірності (опитувальники, алгоритми і шкали): як вже рекомендовані ВООЗ, так і нові модифіковані варіанти. Відзначено доцільність використання шкали визначення ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку «небажана реакція-взаємодія лікарських засобів» при аналізі спонтанних повідомлень про небажаних реакціях, причиною яких може бути взаємодія препаратів. Представлений ефективний спосіб виявлення і попередження небажаних реакцій методика глобальної оцінки тригерів (Global Trigger Tool). Поставлено питання про необхідність мотивації і навчання медичного персоналу коректному оформлення спонтанного повідомлення, а також методикам виявлення причинно-наслідкового зв'язку між небажаними реакціями і лікарськими препаратами. Запропоновано напрями оптимізації роботи системи фармаконагляду, в тому числі впровадження методів активного нагляду.

Анотація наукової статті по іншим медичним наукам, автор наукової роботи - Журавльова М. В., Романов Б. К., Городецька Г. І., Муслімова О. В., Крисанова В. С.


Topical Issues of Drug Safety, Possibilities of Improving of Pharmacovigilance

Since 2010 Russia has been developing new drug legislation, internal quality control and safety of medical organizations, and has developed algorithms for submitting Individual Case Safety Reports (ICSR) using an automated information system. On April 1, 2019, Russia launched an updated national database of ICSR, which uses the international ICH E2B data standard, which may increase the amount of reporting to the Uppsala monitoring center. This publication covers the key aspects of pharmacovigilance system development in the Russian Federation. The analysis of pharmacovigilance structure in the Russian Federation is carried out, its main problems are designated. Presents methods to identify causal relationships between adverse reaction and drug, evaluation of its degree of validity (questionnaires, algorithms, and scale), as already recommended by the WHO, and the new modifi ed versions. The expediency of using a scale for determining the degree of reliability of a causal relationship «an undesirable reaction drug interaction» when analyzing spontaneous reports of undesirable reactions that may be caused by drug interactions is noted. An effective method of detection and prevention of adverse reactions is presented the Global Trigger Tool (GTT). The question of the need for motivation and training of medical personnel in the correct design of spontaneous messages, as well as methods of identifying the causal relationship between adverse reactions of drugs. The directions of optimization of pharmacovigilance system are proposed, including methods of more effective active surveillance in the identifi cation and prevention of adverse reactions.


Область наук:

  • Інші медичні науки

  • Рік видавництва: 2019


    Журнал: Безпека і ризик фармакотерапії


    Наукова стаття на тему 'Актуальні питання БЕЗПЕКИ лікарських засобів, МОЖЛИВОСТІ ВДОСКОНАЛЕННЯ СИСТЕМИ фармаконагляду'

    Текст наукової роботи на тему «Актуальні питання БЕЗПЕКИ лікарських засобів, МОЖЛИВОСТІ ВДОСКОНАЛЕННЯ СИСТЕМИ фармаконагляду»

    ?УДК 615.065

    https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-3-109-119

    Актуальні питання безпеки лікарських засобів, можливості вдосконалення системи фармаконагляду

    * М. В. Журавлева1'2, Б. К. Романов1, Г. І. Городецкая1'2, О. В. Муслімова1, В. С. Крисанова2, Е. Ю. Демченкова12

    1Федеральное державна бюджетна установа «Науковий центр експертизи засобів медичного застосування"

    Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації, Петровський б-р, д. 8, стор. 2, Москва, 127051, Російська Федерація 2Федеральное державне автономне освітня установа вищої освіти «Перший Московський державний медичний університет ім. І. М. Сеченова »Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації, Трубецкая вул., Д. 8, стор. 2, Москва, 119991, Російська Федерація

    Резюме. У Росії з 2010 р розвивається нова правова база регулювання обігу лікарських засобів, внутрішнього контролю якості та безпеки діяльності медичних організацій, створено алгоритми репортірованія про небажані реакції з використанням автоматизованої інформаційної системи. Для гармонізації з міжнародними підходами до виявлення небажаних реакцій з 1 квітня 2019 року в національній базі небажаних реакцій використовується міжнародний стандарт даних ICH E2B, що може сприяти збільшенню обсягу репортірованія в Упсальський центр ВООЗ з міжнародного моніторингу лікарських засобів. У роботі висвітлені ключові аспекти розвитку системи фармаконагляду в Російській Федерації, наведено аналіз її структури, окреслено основні проблеми. Представлені методики виявлення причинно-наслідкового зв'язку між небажаною реакцією і лікарським препаратом і оцінки ступеня її достовірності (опитувальники, алгоритми і шкали): як вже рекомендовані ВООЗ, так і нові модифіковані варіанти. Відзначено доцільність використання шкали визначення ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку «небажана реакція-взаємодія лікарських засобів» при аналізі спонтанних повідомлень про небажані реакції, причиною яких може бути взаємодія препаратів. Представлений ефективний спосіб виявлення і попередження небажаних реакцій - методика глобальної оцінки тригерів (Global Trigger Tool). Поставлено питання про необхідність мотивації і навчання медичного персоналу коректному оформлення спонтанного повідомлення, а також методикам виявлення причинно-наслідкового зв'язку між небажаними реакціями і лікарськими препаратами. Запропоновано напрями оптимізації роботи системи фармаконагляду, в тому числі впровадження методів активного нагляду, більш ефективного щодо виявлення і профілактики небажаних реакцій.

    Ключові слова: фармаконагляд; безпеку лікарських засобів; небажані реакції; спонтанні повідомлення; тригери небажаних реакцій

    Для цитування: Журавльова МВ, Романов БК, Городоцька ГІ, Муслімова ОВ, Крисанова ВС, Демченкова НЕЮ. Актуальні питання безпеки лікарських засобів, можливості вдосконалення системи фармаконагляду. Безпека і ризик фармакотерапії. 2019; 7 (3): 109-119. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-3-109-119 * Контактна особа: Журавльова Марина Володимирівна; Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Topical Issues of Drug Safety, Possibilities of Improving

    of Pharmacovigilance

    * M. V. Zhuravleva12, B. K. Romanov1, G. I. Gorodetskaya12, O. V. Muslimova1, V. S. Krysanova2, E. Yu. Demchenkova12

    Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation 2I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russian Federation

    Abstract. Since 2010 Russia has been developing new drug legislation, internal quality control and safety of medical organizations, and has developed algorithms for submitting Individual Case Safety Reports (ICSR) using an automated information system. On April 1, 2019, Russia

    (CC)]

    launched an updated national database of ICSR, which uses the international ICH E2B data standard, which may increase the amount of reporting to the Uppsala monitoring center. This publication covers the key aspects of pharmacovigilance system development in the Russian Federation. The analysis of pharmacovigilance structure in the Russian Federation is carried out, its main problems are designated. Presents methods to identify causal relationships between adverse reaction and drug, evaluation of its degree of validity (questionnaires, algorithms, and scale), as already recommended by the WHO, and the new modified versions. The expediency of using a scale for determining the degree of reliability of a causal relationship «an undesirable reaction - drug interaction» when analyzing spontaneous reports of undesirable reactions that may be caused by drug interactions is noted. An effective method of detection and prevention of adverse reactions is presented - the Global Trigger Tool (GTT). The question of the need for motivation and training of medical personnel in the correct design of spontaneous messages, as well as methods of identifying the causal relationship between adverse reactions of drugs. The directions of optimization of pharmacovigilance system are proposed, including methods of more effective active surveillance in the identification and prevention of adverse reactions.

    Key words: pharmacovigilance; drug safety; adverse reactions; individual case safety report; triggers to identify adverse reactions

    For citation: Zhuravleva MV, Romanov BK, Gorodetskaya GI, Muslimova OV, Krysanova VS, Demchenkova EYu. Topical issues of drug safety, possibilities of improving of pharmacovigilance. Bezopasnost 'i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2019; 7 (3): 109-119. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-3-109-119 Corresponding author: Marina V. Zhuravleva; Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Обіг лікарських засобів (ЛЗ) - це життєвий цикл лікарських препаратів (ЛП) від їх розробки до унічтоженія1. На всіх етапах обігу ЛЗ здійснюється безперервний контроль їх безпеки (фармаконагляд) - виявлення, прогнозування та управління всіма потенційними ризиками, пов'язаними з ЛЗ. Ризик - це вплив невизначеності, виражене в позитивному або негативному відхиленні від очікуваного результату. Невизначеність є станом, пов'язаним з браком повноти або якості інформації, розуміння або знання про подію, його наслідки або ймовірності. З 2016 р контрольно-наглядова система Росії використовує ризик-орієнтований подход2 до оцінки безпеки ЛЗ. Цей підхід добре опрацьований, він дозволяє ранжувати ризики, економити ресурси і зменшувати адміністративне навантаження.

    В даний час в Росії зареєстровано понад 55 тисяч ЛЗ, створених для поліпшення якості медичної допомоги. Щорічно розробники і виробники ЛП реєструють нові покоління ЛЗ. Перш ніж потрапити в широку клінічну практику, вони проходять етапи доклінічних і клінічних досліджень. У процесі вивчення оцінюється потенціал лікарського дії, виявляються ризики, в тому числі небажані реакції (НР) ЛЗ. Після виходу ЛП на фармацевтичний

    ринок, як правило, проводяться післяреєстраційного дослідження безпеки (ПРИБ), в ході яких отримують додаткову інформацію для уточнення режиму дозування, виявляють нові сприятливі і раніше незареєстровані несприятливі ефекти. Так, через понад 60 років після трагедії з талідомідом і ретельного вивчення його фармакодинамічної дії, було визначено нове показання до призначення його в якості цитостатика для лікування множинної мієломи. У Росії зареєстровано похідні талідоміду: помалідомід і Олена-домід3.

    Непередбачені НР, не зазначені в інструкціях для медичного застосування, можуть бути виявлені через тривалий термін після виходу ЛЗ на ринок. Прикладом є заборона на застосування препарату Ереспал® (МНН: фенспі-рид), який протягом багатьох років призначався при захворюваннях ЛОР-органів і верхніх дихальних шляхів. Федеральною службою з нагляду в сфері соціального розвитку та охорони здоров'я (Росздравнадзор) в 2019 році було прийнято рішення про вилучення з обігу препарату з торговим найменуванням Ереспал® «в зв'язку з несприятливим співвідношенням« користь-ризик »(Інформаційний лист від 14.02.2019 № 02И -409/19) і «в зв'язку з появою нових даних, які дозволяють припускати, що ЛЗ може викликати порушення серцевого ритму» 4.

    1 Федеральний закон від 12.04.2010 № 61-ФЗ «Про обіг лікарських засобів».

    2 Постанова Уряду Росії від 17.08.2016 № 806 «Про застосування ризик-орієнтованого підходу при організації окремих видів державного контролю (нагляду) та внесення змін до деяких актів Кабінету Міністрів України».

    3 http://www.galen.ru/uploads/flles/flle/analiz_belkov/natsionalnye_rekomendatsii_mm.pdf

    4 http://www.roszdravnadzor.rU/i/upload/images/2019/2/14/1550157442.84349-1-387.pdf

    Є також приклади виявлення додаткових сприятливих ефектів ЛЗ, отриманих в ПРИБ. Однак далеко не завжди власники реєстраційних посвідчень (ДРУ) ЛЗ прагнуть до проведення тривалих багатоцентрових постмаркетингових досліджень з включенням великої кількості випробовуваних. В інструкціях для медичного застосування часто можна знайти згадку про те, що дослідження безпеки застосування ЛП у дітей не проводилися, так як етично і організаційно ці дослідження зазвичай складно здійсненні і затратні [1].

    Моніторинг безпеки ЛП необхідний через можливих порушень при виробництві, зберіганні, транспортуванні, а також нееквівалентності відтворених препаратів, наявності фальсифікатів і інших ризиків. Існують індивідуальні особливості пацієнтів, що робить виявлення НР труднопредсказуемости. Часто розвиток НР пов'язане з проблемою поліпрагмазії - необгрунтованого одночасного застосування 5 і більше ЛП, коли багаторазово зростає ризик НР внаслідок межлекарственного взаємодії. ЛП використовуються пацієнтами самостійно і призначаються лікарями, тому частина НР пов'язана з суб'єктивним чинником. Некомплаент-ність (відсутність прихильності до лікування) пацієнтів призводить до того, що значна частина рекомендацій лікарів хворими не виконується [2]. Сюди ж можна віднести порушення в системі прийняття рішень лікарями і в роботі середнього медичного персоналу та інших працівників медичних організацій. Необхідність постійного моніторингу ефективності та безпеки ЛЗ, таким чином, очевидна.

    Мета роботи - провести аналіз системи фармаконагляду в Російській Федерації, виявити основні проблеми, запропонувати напрями оптимізації роботи системи фармаконагляду в Росії.

    СТРУКТУРА І ПРАВОВА БАЗА фармаконагляду РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦІЇ

    Правові, методологічні та організаційні основи безпеки поводження ЛП розроблялися і впроваджувалися в нашій країні з 70-х років XX століття в процесі взаємодії СРСР і Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ). Указом Президента Російської Федерації від 09.03.2004 № 314 «Про систему і структуру федеральних органів виконавчої влади»

    була утворена Федеральна служба з нагляду в сфері охорони здоров'я і соціального розвитку, в 2007 р був відкритий Федеральний центр моніторингу безпеки лікарських засобів (ФЦ МБЛС) Російської Федерації, нині - Управління експертизи безпеки ЛЗ Федерального державної бюджетної установи «Науковий центр експертизи засобів медичного застосування" Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації (ФГБУ «НЦЕСМП» МОЗ Росії).

    В даний час в Росії 500 тисяч медичних організацій працюють з ЛЗ під контролем Росздоровнагляду. Структура Росздоровнагляду включає центральний апарат, 78 територіальних органів Російської Федерації і три підвідомчих Федеральних державних бюджетних установ [3, 4].

    ФГБУ «НЦЕСМП» МОЗ Росії проводить експертизу ЛП російського і зарубіжного виробництва. Експертний висновок Центру є підставою для прийняття Міністерством охорони здоров'я Росії рішення про схвалення клінічних досліджень, реєстрації та внесення змін до реєстраційних досьє ЛП в Россіі5.

    В останнє десятиліття Росія активно бере участь в міжнародних проектах по гармонізації та вдосконалення сфери поводження ЛЗ. Важливим результатом цієї взаємодії для країн - членів Євразійського економічного союзу (ЄАЕС) в 2016 р стало прийняття Правил належної практики фармаконагляду (Good Pharmacovigilance Practices, GVP) ЕАЕС6, гармонізованих з Правилами GVP Європейського союзу.

    Показником ефективності роботи системи, що забезпечує безпеку ЛП, є кількість і якість спонтанних повідомлень (СС) про випадки НР при застосуванні ЛЗ.

    Спонтанне сообщеніе7 (повідомлення) - добровільна передача працівником сфери охорони здоров'я або споживачем уповноваженому органу держави - члена Євразійського економічного союзу, держателю реєстраційного посвідчення ЛП або іншої уповноваженої організації (в тому числі ВООЗ, регіональним центрам фармаконагляду, токсикологічними центрам) даних, які містять опис однієї або декількох НР у пацієнта, який брав один або кілька ЛП, і які не були отримані в ході проведення клінічного дослідження або застосування іншого методу організованого збору даних.

    5 https://www.regmed.ru/content/page/SCEEMP_About_center

    6 https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/good-pharmacovigilance-practices

    7 Рішення Ради Євразійської економічної комісії від 03.11.2016 № 87 «Про затвердження Правил належної практики фармаконагляду Євразійського економічного союзу».

    Як приклад подібного СС можна навести повідомлення про НР у вигляді підвищення рівня глюкози в крові у пацієнта, який брав сім-вастатін8 (в інструкції для медичного застосування є вказівка ​​на рідкісні повідомлення про підвищення рівня Н'Л1е і гіперглікемії, дані з'явилися в післяреєстраційному період).

    Заходами стимулювання підвищення обсягу та якості спонтанного репортірованія є публікації в пресі, звернення до фахівців системи охорони здоров'я і опитування, проведені представниками ДРУ.

    Наприклад, вагітні жінки, які страждають такими хронічними захворюваннями, як хронічна обструктивна хвороба легень або бронхіальна астма, зазвичай продовжують використовувати призначені раніше інгалятори з р-адреноміметиками, щоб уникнути загострення хвороби. Завдяки добровільним СС про НР на тлі лікування під час вагітності, пологів, а також про стан здоров'я новонароджених, ДРУ отримують матеріал про особливості застосування ЛП у цій категорії хворих, про наявність чи відсутність впливу на плід.

    АНАЛІЗ МОЖЛИВИХ ПРИЧИН НЕДОСТАТНЬОЮ ЕФЕКТИВНОСТІ СИСТЕМИ фармаконагляду У РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦІЇ

    Результати аналізу російської федеральної бази даних спонтанних сообщеній9 показали, що до 2014 р кількість спонтанних повідомлень про випадки НР на ЛЗ в Росії досягло лише мінімального рівня, рекомендованого ВООЗ для національних систем фармаконагляду (151 СС на 1 млн росіян при нормі не менше 100 повідомлень на 1 млн населення країни). За даними Росздрав-нагляду, в 2014 році було отримано всього 21 642 СС10 при тому, що населення Росії становило понад 143 млн осіб11. Для порівняння: в США (за даними за 2012 р) щорічно реєструвалося до 2 млн серйозних НР. Щорічна кількість СС про НР постійно зростала з 2009 р і до 2019 р збільшилася до 30 000. Найбільша кількість СС було відправлено з Москви. З 2016 року кількість СС про серйозні НР становило 23% від загальної кількості повідомлень, в 2017 р - 39%, в 2018 р - 69% (19 463 із 28 116 НР були серйозними)

    [5]. Збільшення обсягу репортірованія стало можливим завдяки змінам правової бази поводження ЛП (рис. 1) і вдосконалення структури фармаконагляду (рис. 2).

    Необхідно визнати, що в нашій країні все ще існує проблема подачі СС про НР. На жаль, не всі представники медичної спільноти володіють понятійним апаратом в галузі фармаконагляду в повному обсязі. Представлені нижче схожі на перший погляд определенія12 мають різне смислове навантаження.

    Небажане явище (НЯ) - будь-який несприятливий зміна в стані здоров'я пацієнта, якому призначався ЛП, незалежно від причинно-наслідкового зв'язку з його застосуванням.

    НЯ може являти собою будь-який несприятливий і ненавмисне зміна, симптом або захворювання, час виникнення яких не виключає причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням ЛП незалежно від наявності або відсутності взаємозв'язку із застосуванням ЛП.

    Клінічний приклад: пацієнт з артеріальною гіпертензією приймає гіпотіазид. Після епізодів зловживання алкоголем пацієнт госпіталізований з гострим приступом подагри (час розвитку нападу подагри збігається як з прийомом гипотиазида, так і з прийомом алкоголю; причина загострення подагри - НЕ прийом гипотиазида, а порушення дієти).

    Небажана реакція (НР) - НЯ, що припускає наявність як мінімум можливого взаємозв'язку із застосуванням підозрюваного ЛЗ.

    НР можуть виникати при застосуванні ЛП відповідно до інструкції для медичного застосування або з її порушенням або в результаті впливу, пов'язаного з родом занять.

    Клінічний приклад: прийом гіпотензивної ЛЗ без контролю рівня артеріального тиску з подальшою гіпотонією.

    Непередбачена небажана реакція (ПНР) - НР, характер, ступінь тяжкості або результат якої не відповідає інформації, що міститься в чинній інструкції для медичного застосування ЛП. При цьому НР не очікують, тобто мова йде про невідому реакції на препарат. Відомості про ННР в обов'язковому порядку подаються до регуляторних органів в термін

    8 https://grls.rosminzdrav.ru/

    9 Гармонізація інформації про виявлені в Росії небажаних побічних реакціях з результатами моніторингу безпеки ліків, проведеного ВООЗ та іншими міжнародними організаціями: звіт про НДР (проміжний). ФГБУ «НЦЕСМП» МОЗ Росії; рук. Миронов А. Н., исполн .: Романов Б. К. та ін. М .; 2013. 189 с. № ГР 01201275291. Інв. № DC 643 980.

    10 http://www.roszdravnadzor.rU/i/upload/images/2016/4/28/1461849076.10347-1-4927.pdf

    11 www.statdata.ru/russia

    12 Сичов ТАК. Полипрагмазия в клінічній практиці: проблема та рішення: навчальний посібник. М .: ГБОУ ДПО РМАПО; 2016.

    • Федеральний закон від 27.07.2006 № 152-ФЗ «Про персональних даних»

    -N

    Лист Росздоровнагляду від 02.12.2008 № 01И-752/08 «Про надання інформації про побічну дію або неефективності лікарських засобів» (документ втратив чинність у зв'язку з виданням листи Росздравнадзора від 08.04.2019 № 01И-945/19)

    • Федеральний закон від 12.04.2010 № 61-ФЗ «Про обіг лікарських засобів». Наказ Міністерства охорони здоров'я України від 26.08.2010 № 757н «Про затвердження порядку здійснення моніторингу безпеки лікарських препаратів для медичного застосування, реєстрації побічних дій, серйозних небажаних реакцій, непередбачених небажаних реакцій при застосуванні лікарських препаратів для медичного застосування»

    у

    • Федеральний закон від 21.11.2011 № 323-ФЕ «Про основи охорони здоров'я громадян у Російській Федерації»

    Лист Росздоровнагляду від 16.01.2012 № 04И-11/12 «Про Методичні рекомендації щодо здійснення

    державної функції з моніторингу безпеки лікарських препаратів »

    Постанова Уряду Росії від 16.04.2012 № 291 «Про ліцензування медичної діяльності

    (За винятком зазначеної діяльності, здійснюваної медичними організаціями та іншими організаціями,

    входять в приватну систему охорони здоров'я, на території інноваційного центру «Сколково») »

    Лист Росздоровнагляду від 02.04.2012 № 04И-232/12 «За поданням відомостей про небажані реакції

    на лікарські препарати »

    Наказ Міністерства охорони здоров'я України від 05.05.2012 № 502н «Про затвердження порядку створення і діяльності лікарської комісії медичної організації»

    Л

    • Лист Росздоровнагляду від 12.11.2014 № 01И-тисячі сімсот вісімдесят дев'ять / 14 «Про моніторинг безпеки лікарських препаратів»

    • «Угода про єдині принципи і правила обігу лікарських засобів в рамках Євразійського економічного союзу» (укладено в м Москві 23.12.2014), ратифікована Федеральним законом від 31.01.2016 № 5-ФЗ «Про ратифікацію Угоди про єдині принципи і правила обігу лікарських коштів в рамках Євразійського економічного союзу »

    • Рішення Ради Євразійської економічної комісії від 03.11.2016 № 87 «Про затвердження Правил належної практики фармаконагляду Євразійського економічного союзу»

    Наказ Росздоровнагляду від 15.02.2017 № 1071 «Про затвердження Порядку здійснення фармаконагляду» Лист Росздоровнагляду від 22.05.2017 № 01И-1202/17 «Про нові законодавчі вимоги в області моніторингу безпеки лікарських препаратів» 'Наказ Департаменту охорони здоров'я м Москви від 01.12.2017 № 836 «Про організацію діяльності з моніторингу ефективності та безпеки лікарських препаратів»

    у

    Мал. 1. Розвиток правової бази фармаконагляду Росії

    Fig. 1. Development of the legal framework of pharmacovigilance of Russian Federation

    2006

    2008

    2010

    2012

    2014

    2017

    не пізніше 15 календарних днів з моменту, коли про неї стало відомо.

    Серйозна небажана реакція (СНР) - будь-яка НР незалежно від дози, пов'язана із застосуванням ЛП: яка призвела до смерті; вроджених аномалій або вад розвитку; що представляє собою загрозу життю; яка потребує госпіталізації або призвела до стійкої втрати працездатності та (або) інвалідності. Відомості про СНР також в обов'язковому порядку подаються до регуляторних органів. Про СНР, є ННР, як і про випадки СНР з летальним результатом слід репортіровать в терміновому порядку (для прискорення вироблення необхідних адміністративних рішень) - не пізніше 7 календарних днів з моменту, коли про них стало відомо.

    У медичній літературі і в нормативних документах використовується термін «побічна дія»,

    13 Там же.

    позначає будь-який фармакодинамічний ефект (первинна або вторинна фармакодінамі-ка), що не належить до основного терапевтичній дії (мета призначення ЛП), включаючи алергічні реакції. Якщо побічна дія завдає шкоди здоров'ю або знижує якість життя, його позначають як НР. Можливий і позитивний побічний еффект13.

    Лікарі зобов'язані репортіровать про випадки ННР і СНР, але на практиці часто виникають складнощі при поділі симптомів захворювання і НР. Типовим прикладом є проаритмогенну дію основних класів антиаритмічнихпрепаратів, які можуть викликати летальний результат у пацієнтів з порушенням серцевого ритму в анамнезі.

    При виявленні доведеною причинно-наслідкового зв'язку між НЯ і застосуванням ЛЗ лікар

    ЗВЕРНУЛИСЯ ЛП Повідомлення про побічну дію, серйозних небажаних реакціях, непередбачених небажаних реакціях, особливості взаємодії ЛП. Періодичні звіти з безпеки

    1. Введення інформації, що надходить в АІС Росздоровнагляду і її аналіз.

    2. Направлення інформації про небажані реакції заявникам реєстрації ЛП.

    3. Організація експертизи інформації в ФДМ «ІМЦЕУОАОСМП» Росздоровнагляду, включаючи запит оцінки причинно-наслідкового зв'язку, а також висновків по летальних випадків.

    4. Організація експертизи якості ЛП, що викликають небажану реакцію (при необхідності).

    5. Координація роботи регіональних центрів моніторингу безпеки ЛЗ з розслідування

    епізодів небажаних реакцій. 6. Аналіз наукових публікацій і рішень зарубіжних регуляторних органів

    Мал. 2. Структура системи фармаконагляду в Росії14 [4]. ЛП - лікарський препарат; КІ - клінічне дослідження; ЛЗ - лікарський засіб; ФДМ «ІМЦЕУОАОСМП» Росздоровнагляду - Федеральне державне бюджетна установа «Інформаційний методичний центр по експертизі, обліку і аналізу звернення засобів медичного застосування" Росздравнадзора; ФГБУ «НЦЕСМП» МОЗ Росії - Федеральне державне бюджетна установа «Науковий центр експертизи засобів медичного застосування" Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації; ЦККЛС - Центр контролю якості лікарських засобів

    Fig. 2. Pharmacovigilance structure in Russian Federation14 [4]. ЛП - finished pharmaceutical product; КІ - clinical trial; ЛЗ - medicinal product; ФДМ «ІМЦЕУОАОСМП» Росздоровнагляду - Federal State Budgetary Institution «Information Methodology Centre for Evaluation, Monitoring and Analysis of Medicinal Products Circulation» of the Federal Service for Surveillance in Healthcare (Roszdravnadzor); ФГБУ «НЦЕСМП» МОЗ Росії - Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation; ЦККЛС - Centre for Quality Control of Medicinal Products

    повинен негайно довести до відома керівництво своєї медичної організації.

    Якщо в процесі лікування виявляються зміни в результатах досліджень за допомогою лабораторних (загальний і біохімічний аналіз крові, аналіз сечі і т. Д.) І / або інструментальних методів (електрокардіографія, ультразвукове дослідження і т. Д.), Які не супроводжуються якими-небудь явними клінічними проявами, лікар не завжди може швидко виявити причинно-наслідковий зв'язок між НР і ЛП.

    Для цього розроблені спеціальні методики, з якими багато лікарі не ознайомлені. орга-

    14 Там же.

    низация навчального процесу у вищих навчальних закладах, програми перепідготовки лікарів спрямовані на навчання досягненню терапевтичних цілей і не передбачають вивчення шляхів виявлення НР на ЛЗ; інформацію про це студент може отримати тільки в процесі освоєння дисципліни «Клінічна фармакологія».

    Невміння лікаря виявляти НР стає небезпечним, наприклад, при лікуванні літнього пацієнта з поліморбідних - наявністю декількох захворювань у одного пацієнта в даний момент часу. У такої категорії хворих можуть істотно погіршуватися фармакокинетические пара-

    метри через зниження видільної функції нирок, зміни процесів метаболізму в печінці. Погіршує ситуацію і лікарська взаємодія, що утрудняє визначення причинно-наслідкового зв'язку між НР і проведеною терапією [6].

    МЕТОД спонтанних повідомлень Про ВИПАДКАХ НР ПРИ ЗАСТОСУВАННІ ЛЗ ЯК ОСНОВНИЙ ІНСТРУМЕНТ фармаконагляду

    Лікарська діяльність включає в себе постійний моніторинг рівня відповіді пацієнта на лікування. Тому виявлення НЯ, що виникли на тлі лікування, стає рутинною процедурою в роботі лікаря.

    На практиці в ситуаціях, при яких немає чіткого причинно-наслідкового зв'язку між НЯ, які виникли у пацієнта, з будь-яким конкретним ЛП, сповіщення в Росздравнадзор не подаються. Крім того, лікарі можуть робити помилки при заповненні бланка повідомлення і при його відправці.

    Згідно з нормативними вимогами, за неповідомлення або приховування інформації, передбаченої частиною 3 статті 64 Федерального закону від 12.04.2010 № 61-ФЗ «Про обіг лікарських засобів», посадові особи, яким ця інформація стала відома за родом їхньої професійної діяльності, несуть кримінальну і адміністративну відповідальність. У зв'язку з цим в медичній організації повинен бути призначений уповноважений з фармаконадзору співробітник, якому лікарі зобов'язані повідомляти про будь-якому випадку, коли виникає підозра на НР або недостатню терапевтичну ефективність препарату.

    СС дає можливість проаналізувати не тільки зв'язок між призначенням ЛП і розвитком НР, але і оцінити умови і терміни розвитку НР, вжиті заходи по її згасання і результат випадку. Також метод СС дозволяє проводити статистичний аналіз розподілу НР по виробникам ЛП, формам випуску, відстежити певну серію препарату в разі його неналежної якості.

    Відповідальний за роботу з НР в медичній організації зобов'язаний діяти відповідно до інформаційними листами та методичними рекомендаціями Росздоровнагляду спільно з фахівцями в галузі фармаконагляду організації (заступник головного лікаря, клінічний фармаколог) [5].

    З 1 квітня 2019 року в Росії почала працювати оновлена ​​національна база НР, заснована на міжнародному стандарті даних ICH E2B (R3), що може призвести до збільшення кількості СС, переданих з Росії в міжнародні бази даних ВООЗ і ЄАЕС.

    В автоматизовану інформаційну систему (АІС) Росздоровнагляду «Фармаконагляд» інтегрований підготовлений в 2018 р переклад на російську мову міжнародного регуляторно-го словника в сфері обігу ЛЗ MedDra. АІС адаптована для використання з мобільного телефону, що зручно для фахівців охорони здоров'я, пацієнтів та працівників аптечних організацій [3].

    СС має спрямовуватися не пізніше 15 календарних днів з того моменту, як про НР стало відомо відповідального в медичній організації. Термінової звітності підлягають відомості про СНР, що представляє загрозу для життя і здоров'я інших пацієнтів (передача інфекцій при застосуванні препаратів крові, неефективність ЛП при станах, які створюють загрозу життю) [5].

    Для того щоб полегшити процес оцінки ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку між НР і ЛП, розроблені спеціальні опитувальники, алгоритми, шкали.

    Для оцінки ступеня достовірності рекомендується використовувати класифікацію та критерії, розроблені ВОЗ15. Відповідно до цієї класифікації, виділяють 6 ступенів достовірності причинно-наслідкового зв'язку (табл. 1), з яких тільки 3 перших ступеня (певна, ймовірна, можлива) відносяться до високого ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку і дають право на переклад НЯ в статус НР.

    Лікар вносить отриманий результат в потрібне поле сповіщення про НР, визначаючи ступінь достовірності причинно-наслідкового зв'язку «ЛП- НР», як, наприклад, «певна».

    На практиці часто використовується альтернативний метод оцінки ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку між ЛП і НР - шкала Наранжо16 (табл. 2).

    Для використання шкали наранжи фахівця потрібно відповісти на питання, а потім підрахувати суму балів з урахуванням знака «+» або «-».

    Категорії ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку «ЛП-НР» за шкалою наранжи в результаті відповіді на 10 запитань:

    - «Певна» - 9 і більше балів;

    - «Ймовірна» - 5-8 балів;

    15 Методичні рекомендації щодо здійснення Управліннями Росздоровнагляду по суб'єктах Російської Федерації державної функції з моніторингу безпеки лікарських препаратів, що знаходяться в обігу на території Російської Федерації. Затв. Росздравнадзор 12.01.2012.

    16 Там же.

    Таблиця 1. Класифікація ступенів достовірності причинно-наслідкового зв'язку «лікарський препарат-небажана реакція» 17

    Table 1. Classification of the degrees of validity of «drug-event causality» 17

    Ступінь достовірності причинно-наслідкового зв'язку Характеристика причинно-наслідкового зв'язку

    Певна Клінічні прояви небажаної реакції, порушення лабораторних показників виникають в період прийому лікарського препарату, не можуть бути пояснені наявністю існуючих захворювань і впливом інших факторів. Прояви небажаної реакції регресують після відміни препарату і виникають знову при його повторному призначенні

    Ймовірна Клінічні прояви небажаної реакції, порушення лабораторних показників пов'язані в часі з прийомом лікарського препарату, навряд чи мають відношення до супутніх захворювань або інших факторів; клінічні прояви регресують з відміною препарату. Відповідна реакція на повторне призначення препарату

    Можлива Клінічні прояви небажаної реакції, зміни лабораторних показників пов'язані в часі з прийомом лікарського препарату, але їх можна пояснити наявністю супутніх захворювань або прийомом інших препаратів і впливом хімічних сполук. Інформація про реакцію на відміну препарату неясна

    Сумнівна Клінічні прояви небажаної реакції, зміни лабораторних показників виникають при відсутності чіткої часової зв'язку з прийомом лікарського препарату; присутні інші фактори (прийом інших лікарських засобів, захворювання, хімічні речовини), які можуть бути причиною їх виникнення

    Умовна Клінічні прояви небажаної реакції, порушення лабораторних показників, віднесені до небажаної реакції, важко оцінювати. Необхідні додаткові дані для оцінки, або ж ці дані в даний час аналізуються

    Неклассіфіціруемая Повідомлення про підозрювану небажаної реакції не можна оцінити, так як немає достатньої інформації, або ж вона суперечлива

    Таблиця 2. Шкала наранжи для оцінки причинно-наслідкового зв'язку «лікарський препарат-небажана реакція» 18

    Table 2. The Naranjo causality scale18

    № Питання Так Ні Невідомо

    1. Чи були раніше достовірні повідомлення про цю небажаної реакції? +1 0 0

    2. Небажана реакція виникла після прийому підозрюваного лікарського препарату? +2 -1 0

    3. Чи поліпшилася стан хворого (прояви небажаної реакції) після припинення прийому лікарського препарату або після введення специфічного антидоту? +1 0 0

    4. Відновилася чи небажана реакція після повторного введення лікарського препарату? +2 -1 0

    5. Чи є ще причини (крім підозрюваного лікарського препарату), які могли викликати небажану реакцію? -1 +2 0

    6. Чи було лікарський засіб виявлено в крові (або інших рідинах) в концентраціях, відомих як токсичні? +1 0 0

    7. Чи була небажана реакція важчій після збільшення дози лікарського препарату і менш важкою після її зменшення? +1 0 0

    8. зазначав хворий аналогічну реакцію на той же або подібне лікарський засіб при колишніх його прийомах? +1 0 0

    9. Чи була небажана реакція підтверджена об'єктивно? +1 0 0

    10. Зазначалося Чи можливе повторення небажаної реакції після призначення плацебо? -1 +1 0

    17 Сичов ТАК. Полипрагмазия в клінічній практиці: проблема та рішення: навчальний посібник. М .: ГБОУ ДПО РМАПО; 2016.

    18 Методичні рекомендації щодо здійснення Управліннями Росздоровнагляду моніторингу безпеки лікарських препаратів, що знаходяться в обігу на території Російської Федерації. Затв. Росздравнадзор 16.01.2012.

    - «Можлива» - 1-4 бали;

    - «Сумнівна» - 0 і менше балів.

    Внаслідок різноманітності симптомів НР можуть виникнути труднощі з застосуванням шкали наранжи. У зв'язку з цим допускається застосування інших методів визначення ступеня достоверності19.

    Алгоритми визначення ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку «ЛП-НР» удосконалюються. У 2018 р наприклад, була створена шкала MONARCSi (MOdified NARanjo Causality Scale for ICSRs, модифікована оцінна шкала наранжи для валідації індивідуального повідомлення про НР). Творці виключили деякі питання з шкали наранжи і додали нові, також змінилася система оцінки в балах (від 0 до 4), що призвело до підвищення чутливості і специфічності даного тесту [7].

    У 2013 р були опубліковані результати наукової роботи зі створення «Шкали визначення ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку« НР-взаємодія ЛЗ », поліпшеної версії шкали John R. Horn і Philip D. Hansten (2007) [6, 8].

    Використання шкали визначення ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку «НР-взаємодія ЛЗ» можна вважати за доцільне при аналізі СС про НР, причиною яких може бути взаємодія ЛП [6].

    АКТИВНИЙ НАГЛЯД

    Крім аналізу СС, виявлення та профілактику НР здійснюють методом активного нагляду шляхом вивчення медичної документації (карта стаціонарного хворого, амбулаторна карта та ін.), Регулярного опитування пацієнта для виявлення НР на тлі проведеного лікування.

    Це трудомісткий процес, що вимагає часу і кадрових ресурсів, а й найбільш результативний.

    З метою оптимізації роботи з виявлення НР створюються спеціальні автоматизовані методики.

    Найбільш ефективною системою з виявлення та попередження НР визнана методика глобальної оцінки тригерів (Global Trigger Tool, GTT). Вона розробляється з 2003 р в Інституті вдосконалення охорони здоров'я США (Institute for Healthcare Improvement, IHI) на підставі робіт D. Classen (1992) і 37 інших специфічних триг-Герні методик (вивчалися НР у відділенні інтенсивної терапії, перинатальному відділенні і ін .) 20.

    Метод GTT являє собою відносно простий і недорогий підхід до виявлення Трігг-

    рів НР з подальшою формальної оцінкою характеру і тяжкості шкоди, принесеного здоров'ю пацієнта. Метод дозволяє виявляти ускладнення при лікуванні, ретроспективно аналізуючи інформацію випадкової вибірки карт стаціонарного хворого закінчених випадків лікування в стаціонарі. Чутливість методу GTT для виявлення пацієнтів, у яких виникли одне або кілька небажаних подій, становить 94,9%, а специфічність для виявлення пацієнтів, у яких не було зафіксовано НР, становить 100%. За деякими даними, метод GTT підвищує Виявлення НР більш ніж в 80 разів у порівнянні з добровільним напрямком СС про НР21.

    МОЖЛИВОСТІ ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ РОБОТИ СИСТЕМИ фармаконагляду

    У Росії з 2010 р розвивається сучасна правова база для регулювання обігу ЛЗ, внутрішнього контролю якості та безпеки діяльності медичної організації, створені алгоритми репортірованія про НР з використанням АІС Росздоровнагляду, що має привести до підвищення ефективності контролю безпеки ЛЗ.

    У Москві функціонує понад 300 медичних установ Департаменту охорони здоров'я (без урахування відомчих і приватних медичних центрів). Таким чином, в столичному регіоні відбувається інтенсивний оборот ЛП, проходять клінічні дослідження і впроваджуються нові ЛП. Це вимагає інтенсифікації та вдосконалення роботи по контролю за безпекою фармакотерапії.

    Процес виявлення та запобігання НР повинен стати невід'ємною частиною роботи медичної спільноти і здійснюватися на регулярній основі. Для цього необхідно безперервно проводити заняття (цикли лекцій і практичних занять) в медичних організаціях. Це дозволить здійснювати:

    - інформування медичного персоналу про важливість виявлення НР і репортірованія в контролюючі структури;

    - попередження співробітників медичних організацій про персональну відповідальність (аж до кримінальної) за приховування інформації про виявлення НР і несвоєчасне Репорт-вання про НР;

    - інформування медичного персоналу про видах НР, відомості про яких необхідно передавати в контролюючі органи, і про терміни ре-портування;

    19 Методичні рекомендації «Визначення ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку« Несприятлива побічна реакція - лікарський засіб »(класифікація і методи)». Затв. Росздравнадзор 02.10.2008.

    20 Сичов ТАК. Полипрагмазия в клінічній практиці: проблема та рішення: навчальний посібник. М .: ГБОУ ДПО РМАПО; 2016.

    21 Там же.

    - ознайомлення з методиками виявлення причинно-наслідкового зв'язку між НР і ЛП;

    - навчання правилам оформлення бланка СС про НР.

    Уповноважений державний орган по фармаконадзору здійснює постійну допомогу медичним організаціям по ознайомленню медичного персоналу з алгоритмом передачі СС до відповідних структур відповідно до стандартних операційних процедур (СОПам) медичних організацій.

    Науково-дослідні установи м Москви і інших регіонів повинні брати активну участь в дослідженнях, спрямованих на поліпшення роботи з виявлення НР, профілактику НР, впровадження моніторингу НР, заснованих на сучасних методиках, в тому числі методикою GTT в зв'язку з її доведеною високою ефективністю.

    Для оптимізації роботи фармаконагляду необхідно приділяти особливу увагу різним формам навчання лікарів, в тому числі лікарів - клінічних фармакологів.

    ВИСНОВКИ

    1. На підставі проведеного аналізу показано, що оцінка безпеки ЛП є актуальною проблемою медицини на сучасному етапі,

    що вимагає поліпшення роботи системи фармаконагляду в Російській Федерації.

    2. З метою оптимізації системи фармаконагляду необхідно регулярно проводити навчальні заняття (цикли лекцій і практичних занять) в медичних організаціях із залученням фахівців з профільних науково-дослідних інститутів.

    3. Необхідно впроваджувати нові методи активного нагляду і моніторингу з виявлення та попередження НР (в тому числі методику, засновану на глобальній оцінці тригерів, з урахуванням її доведеною високу ефективність).

    Подяки. Робота виконана в рамках державного завдання ФГБУ «НЦЕСМП» МОЗ України № 056-00154-19-00 на проведення прикладних наукових досліджень (номер державного обліку НДР AAAA-A18-118021590048-3).

    Acknowledgements. The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00154-19-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. AAAA-A18-118021590048-3).

    Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів, що вимагає розкриття в даній статті.

    Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.

    ЛІТЕРАТУРА / REFERENCES

    1. Завидова СС, Намазова-Баранова ЛЗ, Тополян-ська СВ. Клінічні дослідження лікарських препаратів в педіатрії: проблеми і досягнення. Педіатрична фармакологія. 2010 року; 7 (1): 6-14. [Zavidova S, Namazova-Barano-va L, Topolyanskaya S. Clinical trials of drugs in pediatrics: problems and achievements. Pedi-atricheskaya farmakologiya = Pediatric pharmacology. 2010 року; 7 (1): 6-14 (In Russ.)]

    2. Конраді АТ, Полунічева ЕВ. Недостатня прихильність до лікування артеріальної гіпертензії: причини та шляхи корекції. Артеріальна гіпертензія. 2004; 10 (3): 137-43. [Konradi AO, Polunicheva YV. Inadequate compliance in the treatment of arterial hypertension: causes and ways of correction. Arterial'naya giperten-ziya = Arterial Hypertension. 2004; 10 (3): 137-43 (In Russ.)] Https://doi.org/10.18705/1607-419X-2004-10-3-137-143

    3. Мурашко МА. Росздравнадзор сьогодні. Вісник Росздоровнагляду. 2019, (2): 9-19. [Murashko MA. Rosdravnadzor today. Vestnik Roszdravnadzo-ra = Bulletin of Roszdravnadzor. 2019, (2): 9-19 (In Russ.)]

    4. Крупнова ІВ, Старостіна ІС. Актуальні питання профілактики порушень в сфері звернень лікарських засобів. Вісник Росздоровнагляду. 2019, (2): 40-9. [Krupnova IV,

    Starostina IS. Topical issues of the preventative control in the area of ​​circulation of medicines. Vestnik Roszdravnadzora = Bulletin of Roszdravnadzor. 2019, (2): 40-9 (In Russ.)]

    5. Глаголєв СВ, Горєлов КВ, Чижова ТАК. Розвиток системи фармаконагляду в Російській Федерації. Вісник Росздоровнагляду. 2019, (2): 72-7. [Glagolev SV, Gorelov KV, Chizhova DA. Development of the pharmacovigilance system in the Russian Federation. Vestnik Roszdravnadzora = Bulletin of Roszdravnadzor. 2019, (2): 72-7 (In Russ.)]

    6. Казаков АС. Визначення ступеня достовірності причинно-наслідкового зв'язку «небажана реакція - взаємодія лікарських засобів». Російський медичний журнал. 2013; (5): 38-43. [Kazakov AS. The determination of confidence of cause-and-effect relation «untow-ard reaction - medicinal agents» interaction. Ros-siiskii Meditsinskii Zhurnal = Medical Journal of the Russian Federation. 2013; (5): 38-43 (In Russ.)]

    7. Comfort S, Dorrell D, Meireis S, Fine J. Modified NARanjo causality scale for ICSRs (MONARCSi): A decision support tool for safety scientists. Drug Saf. 2018; 41 (11): 1073-85. https: // doi. org / 10.1007 / s40264-018-0690-y

    8. Horn JR, Hansten PD. How to assess drug interaction case reports. Pharmacy Times. 2006; 72 (8): 26.

    ПРО АВТОРІВ / AUTHORS

    Журавльова Марина Володимирівна, д-р мед. наук, професор. Marina V. Zhuravleva, Dr. Sci. (Med.), Professor. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9198-8661

    Романов Борис Костянтинович, д-р мед. наук, доцент. Boris K. Romanov, Dr. Sci. (Med.), Assoc. Prof. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5429-9528

    Городоцька Галина Іванівна. Galina I. Gorodetskaya. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7322-3323 Муслімова Ольга Валеріївна, канд. мед. наук. Olga V. Muslimova, Cand. Sci. (Med.). ORCID: https: // orcid. org / 0000-0003-1009-9609

    Крисанова Віра Сергіївна. Vera S. Krysanova. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0547-2088 Демченкова Олена Юріївна, канд. фарм. наук. Elena Yu. Demchenkova, Cand. Sci. (Pharm.). ORCID: https: // orcid.org/0000-0003-1972-4386

    Стаття надійшла 01.07.2019 Після доопрацювання 12.08.2019 Прийнята до друку 19.08.2019

    Article was received 01 Jule 2019

    Revised 12 August 2019

    Accepted for publication 19 August 2019


    Ключові слова: фармаконагляду /БЕЗПЕКА лікарських засобів /НЕБАЖАНИЙ РЕАКЦІЇ /СПОНТАННІ ПОВІДОМЛЕННЯ /Тригер НЕБАЖАНИХ РЕАКЦИЙ /PHARMACOVIGILANCE /DRUG SAFETY /ADVERSE REACTIONS /INDIVIDUAL CASE SAFETY REPORT /TRIGGERS TO IDENTIFY ADVERSE REACTIONS

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити