Геморагічна лихоманка з нирковим синдромом гостре вірусне захворювання, що характеризується системним ураженням дрібних судин з виникненням иммунокомплексного васкуліту з поліорганним поразкою і розвитком небезпечних для життя ускладнень: інфекційно-токсичним шоком, гострою нирковою недостатністю, ДВС-синдромом. Актуальність вивчення аспектів патогенезу розвитку геморагічної лихоманки з нирковим синдромом обумовлюється відсутністю тенденції до зниження захворюваності, складність ранньої етіотропної діагностики, відсутністю ефективних способів її профілактики. А також, важливе значення має той факт, що існує ризик розвитку важких ускладнень, через відсутність етіотропного лікування, в подальшому ведуть до тривалої втрати працездатності пацієнтів. На даний момент дослідження показують, що дати пояснення розвитку геморагічної лихоманки з нирковим синдромом представляється можливість тільки завдяки непрямим механізмам, таким як особливість вірусного і імунного фактора, генетична детермінована схильність ендотелію господаря до посиленої десквамації під дією хантавірусу. І, не дивлячись на значні спроби дати повне пояснення розвитку механізмів геморагічної лихоманки з нирковим синдромом на сьогоднішній день залишаються дуже багато відкритих питань.

Анотація наукової статті з фундаментальної медицини, автор наукової роботи - Нехаев С.Г., Мельник Л. В.


RELEVANT PATHOGENESIS ASPECTS OF HEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME (literature review)

Hemorrhagic fever with renal syndrome is an acute viral disease characterized by systemic systemic lesion of small vessels with the emergence of immunocomplex vasculitis with multiple organ dysfunctions and the development of life-threatening complications: infectious-toxic shock, acute renal failure, DIC syndrome. The relevance of studying the pathogenesis aspects of hemorrhagic fever with renal syndrome is predetermined by lack of a tendency to any decrease in the disease incidence, the complexity of early etiotropic diagnosis, as well as by the absence of effective methods to prevent it. The fact that a risk of severe complications exists due to lack of etiotropic treatment, which further results in long-term loss of patients 'labor capacity, is also of great importance. The research currently shows that the development of hemorrhagic fever with renal syndrome can be explained only due to indirect mechanisms, such as the specificity of the viral and immune factor, genetically determined propensity of the host's endothelium to intensified desquamation under the influence of the hantavirus. And despite significant attempts to give full explanation to the development of mechanisms of hemorrhagic fever with renal syndrome, a great number of open issues currently remain unsolved.


Область наук:

  • фундаментальна медицина

  • Рік видавництва: 2018


    Журнал: Вісник нових медичних технологій. електронне видання


    Наукова стаття на тему «Актуальні аспекти геморагічної лихоманки з нирковим синдромом (огляд літератури) '

    Текст наукової роботи на тему «Актуальні аспекти геморагічної лихоманки з нирковим синдромом (огляд літератури)»

    ?JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2018 - N 1

    УДК: 61 DOI: 10.24411 / 2075-4094-2018-15980

    АКТУАЛЬНІ АСПЕКТИ геморагічна лихоманка з нирковим синдромом

    (огляд літератури)

    С.Г. НЕХАЄВ, Л.В. МЕЛЬНИК

    ФГБОУВО «Тульський державний університет», проспект Леніна, д. 92, г. Тула, 300012, Росія, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Анотація. Геморагічна лихоманка з нирковим синдромом - гостре вірусне захворювання, що характеризується системним ураженням дрібних судин з виникненням иммунокомплексного васкуліту з поліорганним поразкою і розвитком небезпечних для життя ускладнень: інфекційно-токсичним шоком, гострою нирковою недостатністю, ДВС-синдромом. Актуальність вивчення аспектів патогенезу розвитку геморагічної лихоманки з нирковим синдромом обумовлюється відсутністю тенденції до зниження захворюваності, складність ранньої етіотропної діагностики, відсутністю ефективних способів її профілактики. А також, важливе значення має той факт, що існує ризик розвитку важких ускладнень, через відсутність етіотропного лікування, в подальшому ведуть до тривалої втрати працездатності пацієнтів. На даний момент дослідження показують, що дати пояснення розвитку геморагічної лихоманки з нирковим синдромом трапляється нагода тільки завдяки непрямим механізмам, таким як особливість вірусного і імунного фактора, генетична детермінована схильність ендотелію господаря до посиленої десквамації під дією хантавірусу. І, не дивлячись на значні спроби дати повне пояснення розвитку механізмів геморагічної лихоманки з нирковим синдромом на сьогоднішній день залишаються дуже багато відкритих питань.

    Ключові слова: патогенез, геморагічна лихоманка з нирковим синдромом, ендотелій, метаболічний статус, імунні комплекси

    RELEVANT PATHOGENESIS ASPECTS OF HEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME

    (Literature review)

    S.G. NEHAEV, L.V. MELNIC

    State Federal Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Tula State University", Lenin Av., 92, Tula, 300012, Russia, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Abstract. Hemorrhagic fever with renal syndrome is an acute viral disease characterized by systemic systemic lesion of small vessels with the emergence of immunocomplex vasculitis with multiple organ dysfunctions and the development of life-threatening complications: infectious-toxic shock, acute renal failure, DIC syndrome. The relevance of studying the pathogenesis aspects of hemorrhagic fever with renal syndrome is predetermined by lack of a tendency to any decrease in the disease incidence, the complexity of early etiotropic diagnosis, as well as by the absence of effective methods to prevent it. The fact that a risk of severe complications exists due to lack of etiotropic treatment, which further results in long-term loss of patients 'labor capacity, is also of great importance. The research currently shows that the development of hemorrhagic fever with renal syndrome can be explained only due to indirect mechanisms, such as the specificity of the viral and immune factor, genetically determined propensity of the host's endothelium to intensified desquamation under the influence of the hantavirus. And despite significant attempts to give full explanation to the development of mechanisms of hemorrhagic fever with renal syndrome, a great number of open issues currently remain unsolved.

    Key words: pathogenesis, hemorrhagic fever with renal syndrome, endothelium, metabolic status, immune complexes

    Геморагічна лихоманка з нирковим синдромом (ГГНС) являє собою гостре вірусне природно-осередкове захворювання, що характеризується системним ураженням дрібних судин, геморагічним діатезом, гемодинамічнимирозладами і своєрідним ураженням нирок за типом гострого інтерстиціального нефриту з розвитком гострої ниркової недостатності [3].

    У світі щорічно реєструється близько 200 тис. Випадків захворювання ГГНС, серед яких лідирують скандинавські країни (Швеція, Норвегія, Фінляндія), Болгарія, Югославія, Чехословаччина, Бельгія, Франція. На Далекому Сході - КНР, КНДР, Південна Корея. Російська Федерація за поширеністю серед усіх вищевказаних країн стоїть на другому місці після Китаю. У Росії ГЛПС займає

    JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2018 - N 1

    провідне місце серед зоонозів і перше - серед природних осередкових хвороб людини. Найбільш високі показники щорічної захворюваності відзначені в Уральському, Приволзькому і Центральному федеральних округах. У Приволзькому федеральному окрузі відзначені найбільші і активні осередки інфекції, які забезпечують 80-90% захворюваності ГЛПС в Росії. Республіка Мордовія є активним природним вогнищем ГГНС. Захворюваність ГЛПС в різні роки становить від 10 до 40 випадків на 100 тис. Нас .; даний показник значно вищий, ніж в РФ в цілому: в 2011 р - в 4,7 рази; в 2012 р -в 3,4 рази, в 2013 р - в 3,7 рази, в 2014 р - в 10 разів, в 2015 р - в 5,6 рази; в 2016 р - в 5,1 рази [11].

    За даними М.В. Поліщук і співавт. [10] Тульська область відноситься до територій, неблагополучних по природно-вогнищевих інфекційних хвороб (Поібой), зокрема, по ГЛПС. З 1981-1997 рр. в області зафіксовано 959 випадків захворювань ГЛПС. Населення в 92% випадків інфікувалося в осередках циркуляції хантавірусів Пуумала, розташованих в широколистяних ( «засечних» і острівних) лісах північно-західній частині області. Показник захворюваності на найбільш активної осередкової території в різні роки склав від 2,0 до 32,0 на 100 тис. Населення. Динаміка инцидентности в осередках лісового типу обумовлена ​​циклічністю епізоотичного процесу в популяції рудої полівки. У лісостеповій зоні області з 1986 р реєструються поодинокі випадки захворювань, викликані ханта-вірусами Добрава (ДОБ), основним резервуаром якого в регіоні є польова миша. У епідсе-зон 1991-1992 рр. в області зафіксована висока активність вогнищ ДОБ-ГЛПС в південно-східних районах області із зараженням 45 осіб, переважно в Новомосковському і Куркінском районах (23 і 13 випадків відповідно). Також автори зазначають, що за період 1993-2013 рр. середня инцидентность населення Тульської області ГЛПС перевищує даний показник по Російській Федерації в 1,3 рази і характеризується помірною тенденцією до зростання при стабільному рівні захворюваності на цю інфекцію по країні. В динаміці показника при семирічної періодизації відзначається його наростання в другому і третьому періодах в порівнянні з першим в 1,3 рази. В останні сім років инцидентность населення ГЛПС в Тульській області перевищує таку по Росії в 1,6 рази (Р<0,05).

    Таким чином, високий рівень поширеності ГГНС серед населення Російської Федерації демонструє важливість і актуальність у вивченні патогенезу даного захворювання, для подальшої перспективи в розробці етіотропного лікування.

    Хантавірус (збудник ГГНС) має високу тропизмом до ендотелію. Однак, на даний момент багато аспектів патогенезу ГГНС залишаються мало вивченими. В даний час відсутня єдина теорія пояснює патогенез ГГНС. Проведено клінічні дослідження, спрямовані на вивчення основних механізмів патогенезу ГГНС [2, 3, 22]. Передбачається, що інфікування ендоте-ліальних клітин відіграє одну з головних ролей в патогенезі ГГНС. Це припущення стверджували автори тим, що хантавірусна антигени часто виявляються в ендотеліальних клітинах при дослідженні тканин померлих від ГЛПС. А також, в цих тканинах були виявлені ознаки підвищення проникності микрососудистого ендотелію. Але, механізми завдяки яким хантавіруси викликають підвищення проникності ендотелію, залишаються невідомими, оскільки: 1) в досліджених тканинах не було виявлено ознак пошкодження ендотелію, викликаного реплікацією хантавірусів; 2) ханта-віруси не роблять цитопатичної дії in vitro і 3) хантавірусна інфекція in vitro не впливає на проникність моношару ендотеліальних клітин. Можливо припустити, що патогенез ГГНС є багатофункціональним і включає зміни в ендотелії, активацію імунної відповіді, цитокінів і хемокінів і т.д. [2, 3, 12, 14].

    Е. Геймонен і співавт., Використовуючи ДНК чіпи, продемонстрували Транскрипційні активність клітинної РНК, яка значно змінена в ендотеліальних клітинах інфікованих хантавіру-сом. Авторами було показано зміна експресії багатьох генів, включаючи противірусні фактори, фактори транскрипції, фактори росту, хемокіни, рецептори, структурні білки, індуковані інтерфероном гени і специфічні кінази. Дослідники намагалися вказати, що активація цих генів можлива тільки при наявності реплікації хантавірусів і не залежить від індукції ендогенного інтерферону. До того ж, було показано, що інфекція вірусом PHV приводила до змін в транскріптаці-ційної активності 67 генів через 24 години після інфекції, в той час як рівень транскрипції був змінений тільки у 3 генів при інфікуванні клітин вірусом HTNV. Відзначено, що рання Транскрипційні активація інтерферон-залежних генів є фундаментальною відмінністю непатогенних хантавірусів, яким є PHV від патогенних, таких як HTNV і NYV. Крім того, інфекція вірусом HTNV характеризувалася активацією хемокинов, молекул адгезії і факторів регулюючих активацію комплементу, що не було характерно для клітин інфікованих вірусами PHV або NYV [19]. Групою дослідників С. Л. Клейна на щурячої моделі хантавірусна інфекції продемонстрували активацію інтерферон-залежних білків, хемокінів і цитокінів, подібно до того, що було описано при інфікуванні клітин людини in vitro. Автори показали, що у самців експресія білків теплового шоку (hsp70) була значно вище в порівнянні з самками. Ці дані дозволили зробити припущення, що хантавірусна інфекція викликає відмінні реакції в чоловічому організмі в порівнянні з жіночим

    JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2018 - N 1

    і ці відмінності, можливо, знаходять відображення в більш високій захворюваності чоловіків в порівнянні з жінками [3, 15].

    Важливо відзначити, що імунні комплекси (ІК) виявляються в сироватці крові хворих ГЛПС ще до виявлення специфічних антитіл [20]. Рівні ІК поступово збільшуються протягом фебрильною, олігуріческом і поліуріческой фаз ГГНС. Концентрація ІК знижується в фазу реконва-лесценціі, хоча в деяких випадках вони можуть зберігатися на високому рівні протягом декількох тижнів після одужання. Залишається спірним питання щодо того, корелюють чи рівні ІК в сироватці крові з тяжкістю клінічних проявів. Електронна мікроскопія матеріалу біопсії нирок, взятого через 3 дні після початку ГГНС, виявила наявність СЗ-компонента комплементу і депозити IgM по ходу базальних мембран капілярів ниркових клубочків. У тому ж дослідженні СЗ компонент комплементу і депозити IgM були продемонстровані в інтерстиціальних тканинах нирок, взятих при аутопсії в пізні терміни захворювання (9-35 день після появи перших симптомів захворювання). Депозити ІК на базальних мембранах капілярів спостерігалися до 19-го дня хвороби, тоді як депозити в інтерстиціальних тканинах і системі канальців нефрона реєструвалися і на 35-й день від початку захворювання. Морфологічні характерні ознаки ІК-опосередкованого пошкодження тканин хворих ГЛПС найбільш виражені в капілярах мозкового шару нирок і проявляються у вигляді некрозу і переважно нейтрофильного клітинного інфільтрату. Було висловлено припущення, що некроз, ішемія і крововиливи в мозковому шарі нирок при ГГНС викликані запально-клітинної інфільтрацією. Розмір ІК відрізняється в залежності від фази захворювання в момент їх формування. Наприклад, фракційний аналіз ІК, зібраних в фазу реконвалесценції, виявляє низьку молекулярну масу ІК. Однак аналіз ІК, зібраних на більш ранніх стадіях, виявляє фракції низької і високої молекулярної маси. Варіації в розмірах ІК, ймовірно, обумовлені кількісним співвідношенням антиген / антитіло в крові на момент формування ІК. Наприклад, на ранній стадії інфекції ІК формуються в присутності великої кількості вірусу в крові і відносно низьких рівнях антиген-специфічних антитіл. Під час олігуріческом фази і фази реконвалесценції ІК формуються в умовах низької концентрації вірусних антигенів в крові в поєднанні з високими рівнями вірус специфічних антитіл. Розмір ІК впливає на ефективність їх видалення з циркулятор-ного кровотоку. Наприклад, купферовские клітини ефективно видаляють з крові розчинні імунні комплекси великої розмір. Навпаки, імунні комплекси малого розміру менш ефективно видаляються з крові купферовскими клітинами і макрофагами селезінки. Тому дрібні ІК, що формуються на ранній стадії ГГНС, можуть циркулювати в крові довше. Тривала циркуляція ІК може призводити до локальної активації комплементу, цитокінів і хемокінів, збільшення експресії молекул адгезії [1-3, 20-22].

    Показано, що при ГГНС задіяні класичний і альтернативний шляхи активації комплементу. Тяжкість захворювання корелює зі ступенем активації комплементу. Збільшення сироваткових рівнів активованого Сг компонента комплементу виявляється при ГГНС на 5-6-й день захворювання. Крім того, присутність активованого С1 в сироватці крові збігається за часом з проявами геморагічного синдрому, протеїнурією і шоком. Зниження сироватковоїконцентрації СЗ-компонента комплементу на ранніх стадіях ГЛПС корелює з тривалими геморагічними проявами та ДВС. Було показано, що протягом всіх чотирьох стадій ГЛПС відсутні відмінності в сироватковоїконцентрації С4 компонента комплементу. Навпаки, сироваткові концентрації активованих компонентів комплементу, наприклад, СЗа, С4а і С5а, істотно збільшуються на ранніх стадіях інфекції. Показано, що ІК, що містять підкласи антитіл IgGl і IgG3, є потужними активаторами класичного шляху активації комплементу. Однак, ІК містять IgGl і IgG3, погано зв'язуються з рецептором комплементу 1 який використовується для транспорту видалення ІК з крові. Виражена експресія цього рецептора виявлена ​​на еритроцитах, тому вважається, що ці клітини відіграють важливу роль в кліренсі ІК з крові. Після адсорбції еритроцитами, ІК доставляються в печінку і селезінку, де вони диссоциируются від еритроцитів і захоплюються макрофагами або купфе-ровськ клітинами. Однак природа ІК сформувалися при ГГНС і характеризуються високим вмістом IgGl і IgG3, може негативно позначатися на їх кліренс і сприяти тривалої циркуляції в крові. А це, в свою чергу, може призводити до активації комплементу [4, 7, 16, 23].

    Тому патологічні зміни органів при ГГНС не є обумовленими вірус-індукованих некрозом клітин. Найбільш ймовірно, що клітинні зміни розвиваються в результаті непрямих механізмів, таких як імунні реакції, ингибирующее або активуючий вплив цитокінів та хемокінів, ІК і активація комплементу [1-3, 5].

    Є відомості, що патогенез ГЛПС пов'язаний з вродженим і набутим імунною відповіддю, який грає величезну роль в ендотеліальної дисфункції і порушення коагуляції крові. Характер патогенезу і противірусний захист залежить від двох видів імунітету як від клітинного, так і від гуморального. Роль клітинного імунітету зводиться до елімінації інфікованих клітин, що перешкоджає поширенню вірусу. Гуморальну імунну відповідь при ГГНС характеризуються високі-

    JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2018 - N 1

    ми рівнями антіхантавірусних IgM з'являються в сироватці в спочатку захворювання. Сироваткові рівні IgM досягають свого максимуму, як правило, на 7-11-й день після появи клінічних симптомів. Антитіла класу IgM спрямовані проти всіх трьох структурних білків хантавірусів, включаючи нуклеокапсідний білок і 2 глікопротеїну. Рівні IgM, знижуються в фазу реконвалесценції захворювання, що зазвичай збігається з підвищенням вмісту анти-хантавірусна IgG. Необхідно мати на увазі, що PUUV інфекція, в деяких випадках, характеризується відстроченим IgM відповіддю. Отже, у цих пацієнтів негативний результат дослідження на IgM виключає хантавірусна інфекцію тільки після 6-го дня захворювання [5, 9].

    ГЛПС індукує ранній IgG1-відповідь, який посилюється з прогресуванням захворювання. Спостерігалося переважання антитіл до глікопротеїну G1 і G2 над вірус-специфічними антитілами підкласу IgG1 виробляються проти всіх структурних білків, у порівнянні з титром до N-білку. Рівні IgG2 зазвичай не змінені при ГГНС. Вірус-специфічні IgG3 проти N і G1 -белков зазвичай виявляються в крові пацієнтів до моменту госпіталізації. Вони досягають піку під час фази реконва-лесценціі і поступово знижуються, причому згасання титру антитіл може відбуватися протягом десятиліть після перенесеної інфекції. Незважаючи на активацію різних підкласів IgG антитіл у хворих з ГГНС, кореляція між тяжкістю захворювання та рівнями підкласів IgG була виявлена ​​[7, 13, 19].

    Дослідження показали, що різні ізотипи антитіл класу IgG корелюють з активацією певних популяцій CD4 + T-хелперів і формуванням специфічних лімфокінових профілів. CD4 + T-хелпери здатні індукувати секрецію антиген-специфічними B-лімфоцитами або IgG1 (TH2 - клітини) або IgG2a (ТН1-клітини) ізотипи IgG. Тому можна зробити висновок, що рання активація підкласів IgG1 і IgG3 при ГГНС без істотних змін рівнів підкласів IgG2 вказує на активацію імунної відповіді ТН2-типу [19].

    Є ряд даних, що вказують на те, що нейтралізують IgA здатні пригнічувати реплікацію вірусів шляхом зв'язування з вірусами знаходяться всередині інфікованих клітин, таким чином нейтралізуючи вірус внутрішньоклітинно. Найбільші рівні анти-PUUV IgA виявляються в сироватці крові в гостру фазу і ранній період фази реконвалесценції і поступово знижуються з прогрес-вання захворювання. Таким чином, антитіла класу IgA, подібно антитіл класу IgM, є маркерами ранньої стадії інфекції [3, 13, 19].

    Хантавірусна інфекції, на відміну від інших вірусних захворювань, таких як наприклад, грип, цитомегаловірусна інфекція та інфекція, викликана вірусом Епштейна-Барр, характеризуються істотним підвищенням рівня сироваткових IgE. Високі рівні загального і хантавірус-специфічного IgE виявляються в сироватці крові в гостру фазу захворювання, після чого вони поступово знижуються. Було відмічено, що у пацієнтів інфікованих PUUV, кореляції рівня вірус-специфічного IgE з тяжкістю захворювання не виявляється, на відміну від інших вірусних інфекціях [13].

    У літературі детально описана високий ступінь перехресної реактивності хантавірусна антигенів, особливо всередині кожної з трьох груп вірусів, резервуарами яких є гризуни підродини Murinae (HTNV, SEOV і DOBV), Arvicolinae (PUUV, PHV) і Sigmodontinae (SNV і ANDV-подібні вірус. Хоча перехресна реактивність виявляється серед генетично близьких хантаві-РУСН серотипів, наявність реактивності між більш віддаленими хантавірус вважається малоймовірною. Слід зазначити, що основним антигеном визначальним перехресну реактивність є N-білок, тоді як G1- і G2-білки мають меншу перехресної реактивністю. N-білок є чудовою антигенної мішенню для активації імунної відповіді, так як він здатний активувати швидкий і сильну імунну відповідь на ранній стадії інфекційного. Тому визначення лінійних епі-тупни детермінант на цьому білку може послужити основою для розробки методів діагностики і дослідження патогенезу хантавірусна інфекції. N- і C-конц и хантавірусна N-білка демонструють істотні відмінності в розподілі антигенних детермінант, які розпізнаються B-лімфоцитами. Велика кількість досліджень присвячено вивченню змін в популяційному складі лейкоцитів крові хворих ГЛПС. Наприклад, було показано, що кількість циркулюючих моноцитів збільшувалася значно у хантавірусна хворих. Збільшення кількості моноцитів корелювало з тяжкістю захворювання і було вище у хворих з важкою формою хвороби. Зміни в популяції лімфоцитів було в основному пов'язано зі збільшенням числа Т (CD3) лімфоцитів і В клітин (СВ190 і 9СВ20). Знову ж таки, ці зміни були більш виражені у пацієнтів з тяжкою формою захворювання в гострій фазі. Популяційний аналіз лімфоцитів виявив підвищення кількості ЦТЛ (CD8) в той час як кількість Т-хелперів (CD4) залишалося незмінним. Ці зміни приводили до зниження CD4 / CD8 співвідношення нижче 1,0. Рівень Т-хелперів і ЦТЛ змінювався в перебіг захворювання і співвідношення CD4 / CD8 збільшувалася стаючи вище 1.0 в олігуріческом фазу хвороби. Збільшення кількості CD8 + ЦТЛ описано в тканинах хворих з важкою формою ГГНС. Так, наприклад, T-лімфоцити (головним чином CD8 +) виявляються в мононуклеарно-клітинних інфільтратах нирок при гострому перебігу ГЛПС [16-19].

    JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2018 - N 1

    Також наголошується провідна роль цитокінів в патогенезі ГГНС. Вважається, що збільшення проникності судин у хворих ГЛПС пов'язано з цитокиновой активацією імунної відповіді. При цьому, можна почути думку, що цитокіни спільно з активованими лейкоцитами порушують цілісність ендотеліального моношару збільшуючи проникність судинної стінки. Активація запальних цитокінів, наприклад ФНО-а досягає максимального рівня до 3-5-го дня і залишається підвищеними протягом 7-10 днів. Крім того, ФНП-а здатний підвищувати проникність ендотеліального бар'єру, приводячи до деполімеризації E-актин і таким чином формує міжклітиннихпроміжків. Серед інших досліджених цитокінів (ІЛ-ф, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, ІФН-у і ГМ-КСФ) в крові госпіталізованих пацієнтів з ГГНС були підвищені тільки концентрації ІЛ-6 та ІЛ-10. Ці дані підтверджують факт регуляторного впливу ІЛ-6 та ІЛ-10 на ФНО-а. Наприклад, ФНП-а та ІЛ-10 утворюють авторегуляторную петлю, в якій ФНО-а індукує продукцію ІЛ-10, в той час як ІЛ-10 виступає інгібітором продукції ФНП-а. ФНО-а та ІЛ-6 мають багато схожого в фізіологічних процесах запускаються при підвищенні продукції цих цитокінів; відомо, що ці цитокіни мають синергічний ефект. Так само, було виявлено, що підвищений рівень ІЛ-6 в сироватці хворих ГЛПС корелює з імовірністю смертельного результату. Збільшення продукції ІЛ-10 найчастіше відбувається одночасно з підвищенням сироваткової концентрації ФНО-а. Тому було висловлено припущення, що ГГНС характеризується одночасною активацією ТН1 і ТН2 типів імунної відповіді. Однак активація ТН1 імунітету корелює з тяжкістю захворювання. ТН1 тип імунної відповіді характеризується підвищеною сироваткової концентрацією цитокінів ІФН-у та ІЛ-12 які сприяють активації ЦТЛ [5, 15].

    А.А. Байгільдіна в роботі: «Особливості метаболізму і структурно-функціонального стану ендотелію при геморагічної лихоманки з нирковим синдромом» вперше продемонструвала біохімічну картину зрушень метаболізму судинної інтими при ГГНС. Автор показала патогенетичну значимість речовин ендотеліального походження - оксиду азоту (NO), ендотеліну-l (ЕТ-1), ангіотензину II (АТ II), фактора некрозу пухлини а (ФНОа), інтерлейкіну (ІЛ) -1в - в загальній системі метаболічної перебудови інтими судин при ГГНС різного ступеня тяжкості. Виявлено що корелює зі ступенем тяжкості ГЛПС зниження рівня ЕТ-1, збільшення концентрації стабільних метаболітів NO, підвищення активності ферменту (АПФ). Встановлено ведуча патогенетична роль АПФ в підтримці системного тонусу судин у хворих ГЛПС різного ступеня тяжкості. На підставі дослідження концентрації молекули адгезії судинного ендотелію 1 типу (VCAM-1) в крові хворих ГЛПС в залежності від періоду і тяжкості перебігу хвороби. Вивчення характеру асоціацію між рівнями цієї адгезивной молекули і регуляторів її синтезу встановило, що при середньо-і важкої неускладненій формах хвороби відбувається провоспалі-кові перебудова метаболічної активності судинної інтими, що зберігається аж до періоду клінічного одужання і виявлена ​​низька активність цього процесу при важкому ускладненому перебігу захворювання. Дано біохімічне обгрунтування слабко інфільтрації макрофагами периваскулярного простору при важкому ускладненому перебігу ГЛПС, як результату зниження продукції ендотеліальними клітинами (ЕК) молекул VCAM-1 в період розпалу хвороби. Виявлено що корелює зі ступенем тяжкості ГЛПС зниження концентрації VE-кадгерінов (vascular endothelial cadherin, кадгерінов судинного ендотелію) від початкового періоду хвороби до періоду відновлення діурезу, найбільш виражене при тяжкому її перебігу. Показано збереження при всіх формах важкості ГЛПС балансу в продукції кадгерінов і VCAM-1 в системі забезпечення трансендотеліальной міграції моноцитів. Охарактеризована роль судинного ендотеліального фактора росту (СЕФ) і VCAM-1 в гальмуванні продукції VE-кадгерінов в динаміці захворювання різного ступеня тяжкості. Показано, що низька активність фібринолітичних процесів в динаміці ГЛПС різного ступеня тяжкості обумовлена ​​гальмуванням продукції тканинного активатора плазміногену (ТАП) і інгібітору активаторів плазміногену 1 типу (ІАП-1) внаслідок зняття активирующего впливу на їх продукцію індукторів синтезу - ФНОа і ІЛ-1р. На основі визначення кількості циркулюючих ендотеліальних клітин (ЦЕК) в периферичної крові хворих ГЛПС встановлена ​​пряма залежність між тяжкістю перебігу хвороби та ступенем вираженості деендотелізаціі судин. Виявлено, що однією з причин слущивания ЕК є зменшення ступеня зв'язності між ними і такими, що підлягають шарами внаслідок зниження продукції VE-кадгерінов. Показана низька активність процесів репаративного ангіогенезу на всьому протязі хвороби як результату відсутності стимулюючого впливу на синтез СЕФ з боку проангіогенних ефекторів і гальмування його продукції комплексом антиангіогенних факторів [2, 3, 6, 15, 17].

    Вперше у хворих ГЛПС проведено аналіз поліморфних локусів генів судинної системи -локусов rs5370 гена ЕТ-1 (ET 1 * G5665T), rs5l86 гена рецептора АТ II типу l (ATRII * All66C), rsl799768 гена ІАП-l (PAI- 1 * 4G ( -675) 5G) і rsl049970 гена VE-кадгерінов (VE-cadherin * Tl706C) і вивчена асоціація варіантів генетичного поліморфізму з тяжкістю перебігу ГЛПС. Виявлено асоціація носійства мінорного генотипу * Т / * Т (міссенс-мутації c.l550T>C) гена VE-кадгерінов з ризиком

    JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2018 - N 1

    розвитку захворювання у важкій формі. Показана патогенетична зв'язок між ступенем вираженості деендотелізаціі судин, генетичної детермінованою схильністю до посиленої десквамації ЕК і депресією продукції компонентів системи фібринолізу в розвитку синдрому дисемінованого згортання крові (ДВС-синдрому) при тяжкому перебігу ГЛПС [3, 23].

    Висновки. Проводячи огляд наукової літератури з актуальних питань патогенезу ГГНС можна відзначити наступне:

    1. Патогенез геморагічної лихоманки з нирковим синдромом представляє великі труднощі і до сих пір існують перешкоди, що не дають можливість пояснити захворювання в одному факторі.

    2. На даний момент дослідження показують, що дати пояснення розвитку геморагічної лихоманки з нирковим синдромом трапляється нагода тільки завдяки вивченню непрямих механізмів, таких як особливість вірусного і імунного фактора, генетична детермінована схильність ендотелію господаря до посиленої десквамації під дією хантавірусу.

    3. Передбачається, що інфікування ендотеліальних клітин відіграє одну з головних ролей в патогенезі геморагічної лихоманки з нирковим синдромом.

    4. Дослідники також спробували дати пояснення, змін метаболічного статусу ендо- теліоцітов під час геморагічної лихоманки з нирковим синдромом, що полягають в зсуві продукції з'єднань - таких як зниження рівня ендотеліну-1, збільшення концентрації NO, підвищення активності АПФ, висока активність плазматичного реніну, збільшення концентрації VCAM-1, підвищення продукції індукторів (інтерлейкіни-1ув і -4, ФНОа, ангіотензин II), що сприяють реалізації вазомоторной, адгезивной, гемостатической і ангіогенного функції судинної інтими, що визначають в свою чергу тяжкість клінічного перебігу захворювання.

    5. Незважаючи на спроби дати повне пояснення розвитку механізмів геморагічної лихоманки з нирковим синдромом, на сьогоднішній день залишаються дуже багато відкритих питань, пов'язаних з патогенезом, які в свою чергу, виливаються в відсутність етіотропного лікування, важке ускладнення захворювання і тривалої втрати працездатності пацієнтів.

    література

    1. Амчіславскій Є.І., Соколов Д.І., Старикова Е.А., Фрейдлін І.С. Цитокіновий контроль ан-гіогенеза // Медична імунологія. 2003. Т. 6, №5 / 6. С. 493-506.

    2. Байгільдіна А.А. Вазомодулірующая функція ендотелію при геморагічної лихоманки з нирковим синдромом // Казанський медичний журнал. 2012. Т. 93, № 3. С. 421-422.

    3.Вагапова В.Ш., Байгільдіна А.А. Структурно-метаболічні зміни ендотелію при ускладненому перебігу геморагічної лихоманки з нирковим синдромом // Астраханський медичний журнал. 2012. Т. 7, № 4. С. 62-64.

    4. Валішін Д.А., Рабинович В.І., Мурзабаева Р.Т. Імунологічні та патоморфологічні аспекти патогенезу геморагічної лихоманки з нирковим синдромом. Геморагічна лихоманка з нирковим синдромом: історія вивчення та сучасний стан епідеміології, патогенезу, діагностики, лікування і профілактики: матеріали Всеросійської науково-практичної конференції. Уфа: вид. відділ філії «Іммунопрепарат» ФГУП «НВО Мікроген», 2006. С. 58-64.

    5. Валішін Д.А., Венгеров Ю.Я. Геморагічна лихоманка з нирковим синдромом // Інфекційні хвороби: національне керівництво / За ред. Ющука Н.Д., Венгерова Ю.Я. М .: ГЕОТАР-Медіа, 2009. С. 835-843.

    6. Воробйова О.М., Шумахер Г.І., Хорева М.А., Осипова І.В. Дисфункція ендотелію - ключова ланка в патогенезі атеросклерозу // Російський кардіологічний журнал. 2010. №2. С. 84-92.

    7. Галієва А.Т., Кулагіна І.Г. Оксид азоту в патогенезі геморагічної лихоманки з нирковим синдромом. Біохімія: від дослідження молекулярних механізмів до впровадження в клінічну практику: матеріали міжрегіональної конференції біохіміків Уралу, Західного Сибіру і Поволжя / Под ред. Твердохліба В.П. Оренбург: ІПК «Південний Урал», 2003. С. 424-428.

    8. Дмитрієв А.С., Абдулова Г.Р., Валішін Д.А. Динаміка концентрації розчинної тромбомо-Дулина у хворих геморагічної лихоманки з нирковим синдромом // Далекосхідний журнал інфекційної патології. 2010. №16. С. 118-122.

    9. Євсєєв О.М. Геморагічна лихоманка з нирковим синдромом. Пато- і морфогенез, макро- і мікроскопічне дослідження. Хабаровськ: Омега-Пресс, 2010. C. 293.

    10. Поліщук М.В., Даніліна Л.Н., Болдирєва В.В., Здольник Т.Д. Характеристика захворюваності населення Тульської області природно-вогнищевими інфекційними хворобами // Проблеми особливо небезпечних інфекцій. 2015. вип. 4. С. 41-44.

    11. Павелкіна В.Ф., Ускова Ю.Г. Геморагічна лихоманка з нирковим синдромом: клініко-патогенетичні та терапевтичні аспекти // Вісник Мордовського Університету. 2017. Т. 27 (3). С. 315-329.

    ВІСНИК НОВИХ МЕДИЧНИХ ТЕХНОЛОГІЙ, електронний журнал - 2018 - N 1 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2018 - N 1

    12. Aird W.C. Endothelium as an organ system // Crit. Care Med. 2004. Vol. 32 (Suppl 5). P. 271-279.

    13. Aird W.C. Phenotipic heterogeneity of the endothelium. I. Structure, function, and mechanisms // Circ. Res. 2007. Vol. 100 (2). P. 158-173.

    14. Aird W.C. Vascular bed-specific hemostasis: role of endothelium in sepsis pathogenesis // Crit. Care Med. 2001. Vol. 29 (Suppl 7). P. 28-34.

    15. Akaike T., Maeda H. Nitric oxide and virus infection // Immunology. 2000. Vol. 101 (3). P. 300-308.

    16. Akhmatova N.K., Yusupova R.S., Khaiboullina S.F., Sibiryak S.V. Lymphocyte apoptosis during hemorrhagic fever with renal syndrome // Rus. J. Immunol. 2003. Vol. 8 (3). P. 37-46.

    17. Bakir M., Bakir S., Sari I. Evaluation of the relationship between serum levels of VEGF and sVEGFR1 with mortality and prognosis in patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever // J. Med. Virol. 2013. Vol. 85 (10). P. 1794-1801.

    18. Basu A., Chaturvedi U.C. Vascular endothelium: the battlefield of dengue viruses // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2008. Vol. 53 (3). P. 287-299.

    19. Chen R.F., Wang L., Cheng J.T. Combination of CTLA-4 and TGFbeta1 gene polymorphisms associated with dengue hemorrhagic fever and virus load in a dengue-2 outbreak // Clin. Immunol. 2009. Vol. 131 (3). P. 404-409.

    20. Gavrilovskaia I.N., Brown E.J., Ginsberg M.H., Mackow E.R. Cellular entry of hantaviruses which cause hemorrhagic fever with renal syndrome is mediated by beta integrins // J Virol. 1999. Vol.73, №5. P. 3951-3959.

    21. Gavrilovskaya I.N., Gorbunova E.E., Mackow E.R. Pathogenic Hantaviruses direct the adherence of quiescent platelets to infected endothelial cell // J. Virol. 2010. Vol. 84. P. 4832-4839.

    22. Gavrilovskaya I. N., Gorbunova E. E., Mackow N.A., Mackow E.R .. Hantaviruses direct endothelial cell permeability by sensitizing cells to the vascular permeability factor VEGF, while angiopoietin 1 and sphin-gosine 1 phosphate inhibit hantavirus-directed permeability // J. Virol. 2008. Vol. 82, Р. 5797-5806.

    23. Jiang H., Du H., Wang L.M., Wang P.Z., Bai X.F. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: Pathogenesis and Clinical Picture // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2016. Vol. 6 (1). P. 1-11

    References

    1. Amchislavskiy EI, Sokolov DI, Starikova EA, Freydlin I.S. Tsitokinovyy kontrol 'an-giogeneza [Cytokine control EN-giovinezza]. Meditsinskaya immunologiya. 2003; 6 (5/6): 493-506. Russian.

    2. Baygil'dina AA. Vazomoduliruyushchaya funktsiya endoteliya pri gemorragicheskoy likhoradke s po-chechnym sindromom [Vazomotornaya endothelial function in hemorrhagic fever with renal syndrome]. Ka-zanskiy meditsinskiy zhurnal. 2012; 93 (3): 421-2. Russian.

    3.Vagapova VS, Baygil'dina AA. Strukturno-metabolicheskie izmeneniya endoteliya pri oslozhnennom techenii gemorragicheskoy likhoradke s pochechnym sindromom. [Structural and metabolic changes in the endothelium in a complicated course of hemorrhagic fever with renal syndrome] Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal. 2012; 7 (4): 62-4. Russian.

    4. Valishin DA, Rabinovich VI, Murzabaeva RT. Immunologicheskie i patomorfologicheskie aspekty pa-togeneza gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindromom [the Immunological and pathological aspects of pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome. Hemorrhagic fever with renal syndrome]. Gemorra-gicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom: istoriya izucheniya i sovremennoe sostoyanie epidemiologii, patogeneza, diagnostiki, lecheniya i profilaktiki: materialy Vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii. Ufa: izd. otdel filiala «Immunopreparat» FGUP «NPO Mikrogen»; 2006. Russian.

    5. Valishin DA, Vengerov YY. Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom // Infektsion-nye bolezni: natsional'noe rukovodstvo [Hemorrhagic fever with renal syndrome]. Pod red. Yushchuka ND, Vengerova YY. Moscow: GEOTAR-Media; 2009. Russian.

    6. Vorob'eva EN, Shumakher GI, Khoreva MA, Osipova IV. Disfunktsiya endoteliya - klyuchevoe zveno v patogeneze ateroskleroza [endothelial Dysfunction - a key factor in the pathogenesis of atherosclerosis]. Ros-siyskiy kardiologicheskiy zhurnal. 2010 року; 2: 84-92. Russian.

    7. Galieva AT, Kulagina IG. Oksid azota v patogeneze gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sin-dromom. [Nitric Oxide in the pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome] Biokhimiya: ot issledova-niya molekulyarnykh mekhanizmov do vnedreniya v klinicheskuyu praktiku: materialy mezhregional'noy konferentsii biokhimikov Urala, Zapadnoy Sibiri i Povolzh'ya. Pod red. Tverdokhliba VP. Orenburg: IPK «Yuzhnyy Ural»; 2003. Russian.

    8. Dmitriev AS, Abdulova GR, Valishin DA. Dinamika kontsentratsii rastvorimogo trombomodulina u bol'nykh gemorragicheskoy likhoradkoy s pochechnym sindromom [the Dynamics of concentration of soluble thrombomodulin in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome]. Dal'nevostochnyy zhurnal infektsion-noy patologii. 2010 року; 16: 118-22. Russian.

    ВІСНИК НОВИХ МЕДИЧНИХ ТЕХНОЛОГІЙ, електронний журнал - 2018 - N 1 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES, eEdition - 2018 - N 1

    9. Evseev AN. Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom. Pato- i morfogenez, makro- i mikroskopicheskoe issledovanie [Hemorrhagic fever with renal syndrome]. Khabarovsk: Omega-Press; 2010. Russian.

    10. Polishchuk MV, Danilina LN, Boldyreva VV, Zdol'nik TD. Kharakteristika zabolevaemosti nasele-niya Tul'skoy oblasti prirodno-ochagovymi infektsionnymi boleznyami [Characteristics of the incidence of natural focal infectious diseases in the population of the Tula region]. Problemy osobo opasnykh infektsiy. 2015; 4: 41-4. Russian.

    11. Pavelkina VF, Uskova YG. Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom: kliniko-patogeneticheskie i terapevticheskie aspekty [Hemorrhagic fever with renal syndrome: clinical-pathogenetic and therapeutic aspects]. Vestnik Mordovskogo Universiteta. 2017; 27 (3): 315-29. Russian.

    12. Aird WC. Endothelium as an organ system. Crit. Care Med. 2004; 32 (5): 271-9.

    13. Aird WC. Phenotipic heterogeneity of the endothelium. I. Structure, function, and mechanisms. Circ. Res. 2007; 100 (2): 158-73.

    14. Aird WC. Vascular bed-specific hemostasis: role of endothelium in sepsis pathogenesis. Crit. Care Med. 2001; 29 (7): 28-34.

    15. Akaike T, Maeda H. Nitric oxide and virus infection. Immunology. 2000; 101 (3): 300-8.

    16. Akhmatova NK, Yusupova RS, Khaiboullina SF, Sibiryak SV. Lymphocyte apoptosis during hemorrhagic fever with renal syndrome. Rus. J. Immunol. 2003; 8 (3): 37-46.

    17. Bakir M, Bakir S, Sari I. Evaluation of the relationship between serum levels of VEGF and sVEGFR1 with mortality and prognosis in patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever. J. Med. Virol. 2013; 85 (10): 1794-801.

    18. Basu A, Chaturvedi UC. Vascular endothelium: the battlefield of dengue viruses. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2008; 53 (3): 287-99.

    19. Chen RF, Wang L, Cheng JT. Combination of CTLA-4 and TGFbeta1 gene polymorphisms associated with dengue hemorrhagic fever and virus load in a dengue-2 outbreak. Clin. Immunol. 2009: Додати 131 (3); 404-9.

    20. Gavrilovskaia IN, Brown EJ, Ginsberg MH, Mackow ER. Cellular entry of hantaviruses which cause hemorrhagic fever with renal syndrome is mediated by beta integrins. J Virol. 1999; 73 (5): 3951-9.

    21. Gavrilovskaya IN, Gorbunova EE, Mackow ER. Pathogenic Hantaviruses direct the adherence of quiescent platelets to infected endothelial cell. J. Virol. 2010 року; 84: 4832-9.

    22. Gavrilovskaya IN, Gorbunova EE, Mackow NA, Mackow ER .. Hantaviruses direct endothelial cell permeability by sensitizing cells to the vascular permeability factor VEGF, while angiopoietin 1 and sphingosine 1 phosphate inhibit hantavirus-directed permeability. J. Virol. 2008; 82: 5797-806.

    23. Jiang H, Du H, Wang LM, Wang PZ, Bai XF. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: Pathogenesis and Clinical Picture. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2016 року; 6 (1): 1-11

    Бібліографічна посилання:

    Нехаев С.Г., Мельник Л.В. Актуальні аспекти геморагічної лихоманки з нирковим синдромом (огляд літератури) // Вісник нових медичних технологій. Електронне видання. 2018. №1. Публікація 7-4. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2018-1/7-4.pdf (дата звернення: 13.02.2018). DOI: 10.24411 / 2075-40942018-15980.


    Ключові слова: ПАТОГЕНЕЗ /ГЕМОРАГІЧНА гарячки з нирковим синдромом /ендотелію /МЕТАБОЛІЧНИЙ СТАТУС /ІМУННІ КОМПЛЕКСИ /PATHOGENESIS /HEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME /ENDOTHELIUM /METABOLIC STATUS /IMMUNE COMPLEXES

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити