ресвератрол, кверцетин і генистеин, які стосуються поліфенолам вторинних метаболітів рослин, мають антиканцерогенну та противірусним ефектами, реалізованими в результаті їх плей-тропного дії на різні макромолекули клітини. Ці сполуки можуть взаємодіяти з ДНК, не утворюючи ковалентні зв'язки. При цьому може відбуватися зміна просторових, фізико-хімічних і структурних характеристик ДНК, що може призводити до порушення функціонує-вання білків метаболізму ДНК і викликати дестабілізацію хроматину. Такі ефекти були опи-сани для нового протипухлинного препарату Кураксіна CBL0137, причому индуцированная даними з'єднанням дестабілізація хроматину приводила до активації сигнального шляху інтерферону ?. Використовуючи клітинну лінію HeLa з трансгенним флуоресцентним білком mCherry, що містить в промоторной області консенсусний сайт зв'язування інтерферону? (ISRE), ми продемонстрували дозозалежний стимулюючий ефект ресвератрола, кверцетину і генистеина на активність сигналь-ного шляху інтерферону ?. Використання прижиттєвої флуоресцентної мікроскопії на клітинної лінії HT1080 c трансгенним флуоресцентно-міченим гістонів H1.5 дозволило продемонструють-вать, що дані поліфеноли викликають перерозподіл даного лінкерних гистона в ядрах клітин. Отримані нами дані свідчать про можливість існування ДНК-залежного механізму реалізації протипухлинної дії рослинних поліфенолів і необхідності подальшого вивчення впливу поліфенолів на структуру хроматину і пов'язаного з цим зміни функціонування генома, зокрема регуляції сигнального шляху інтерферону-?.

Анотація наукової статті з біотехнологій в медицині, автор наукової роботи - Власова Ольга Олександрівна, Борунова Анна Анатоліївна, Сафіна Альфия, Сметаніна Інна Василівна, Лісова Катерина Андріївна


Activation of interferon-? signaling by resveratrol, genistein and quercetin

Resveratrol, genistein and quercetin from the group of polyphenols from secondary plant metabolites reveal cancer preventive and antivirus effects realized via their pleiotropic influence on the different macromolecules in cells. These compounds can interact with DNA without the formation of covalent bonds. This process is usually followed by changes in spatial, physical-chemical and structural DNA characteristics that can result in disfunction of DNA metabolism enzymes and chromatin destabilization. Similar effects were described for anticancer drug Curaxine CBL0137 in association with activation of interferon-? signaling. We demonstrated dose-dependent stimulating effects of resveratrol, genistein and quercetin on interferon-? signaling using HeLa cells expressed mCherry protein with interferon-stimulated response elements (ISRE) in promoter. Furthermore, it was shown by live-cell fluorescent microscopy in HT1080 cells with mCherry-labeled histone H1.5 that described polyphenols induced the redistribution of this linker histone in cell nuclei. The data obtained suggest an existence of DNA-dependent mechanism of anticancer effects of plant polyphenols and a need for further study of crosslinks between the polyphenols 'influence on chromatin structure and the changes in genome function, in particular, induction of interferoninterferon-? signaling.


Область наук:

  • Біотехнології в медицині

  • Рік видавництва: 2019


    Журнал: Сибірський онкологічний журнал


    Наукова стаття на тему 'Активація сигнального шляху інтерферону-альфа ресвератролом, Геністеїн і кверцетином'

    Текст наукової роботи на тему «Активація сигнального шляху інтерферону-альфа ресвератролом, Геністеїн і кверцетином»

    ?DOI: 10.21294 / 1814-4861-2019-18-1-50-55 УДК: 577.3: 575.113.1: 576.3

    Для цитування: Власова О.А., Борунова А.А., Сафіна А., Сметаніна І.В., Лісова Е.А., Білицький Г.А., Заботіна Т.Н., Гурова К., Кірсанов К. І., Якубовська М.Г. Активація сигнального шляху інтерферону-альфа ресвератролом, Геністеїн і кверцетином. Сибірський онкологічний журнал. 2019; 18 (1): 50-55. - doi: 10.21294 / 18144861-2019-18-1-50-55.

    For citation: Vlasova O.A., Borunova A.A., Safina A., Smetanina I.V., Lesovaya E.A., Belitsky G.A., Zabotina T.N., Gurova K., Kirsanov K.I., Yakubovskaya M.G. Activation of interferon-a signaling by resveratrol, genistein and quercetin. Siberian Journal of Oncology. 2019; 18 (1): 50-55. - doi: 10.21294 / 1814-4861-2019-18-1-50-55.

    активація сигнального шляху інтерферону-альфа ресвератролом, Геністеїн і кверцетином

    О.А. Бласова1, А.А. Борунова1, А. Сафіна2, І.В. Сметаніна1, Е.А. Лесовая13, Г.А. Беліцкій1, т.зв. Заботіна1, К. Гурова2, К.І. Кірсанов14, М.Г. Якубовская1

    ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна »МОЗ Росії, г Москва, Росія1 Росія, м.Москва, 115478, Каширське шосе, 24. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. Онкологічний центр розвелось Парк, Баффало, США2

    США, Баффало, 14263, вул. Елм ​​Картон. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. ФГБОУ ВО «Рязанський державний медичний університет» МОЗ Росії, г Рязань, Росія3

    Росія, г Рязань, 390026, вул. Високовольтна, 9. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. ФГАОУ ВО «Російський університет дружби народів», г Москва, Россія4 Росія, г Москва, 117198, вул. Миклухо-Маклая, 6. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    анотація

    Ресвератрол, кверцетин і генистеин, що відносяться до поліфенолам вторинних метаболітів рослин, мають антиканцерогенну та противірусним ефектами, реалізованими в результаті їх плей-тропного дії на різні макромолекули клітини. Ці сполуки можуть взаємодіяти з ДНК, не утворюючи ковалентні зв'язки. При цьому може відбуватися зміна просторових, фізико-хімічних і структурних характеристик ДНК, що може призводити до порушення функціонування білків метаболізму ДНК і викликати дестабілізацію хроматину. Такі ефекти були описані для нового протипухлинного препарату Кураксіна CBL0137, причому индуцированная даними з'єднанням дестабілізація хроматину приводила до активації сигнального шляху інтерферону-а. Використовуючи клітинну лінію HeLa з трансгенним флуоресцентним білком тСЬюггу, що містить в промоторной області консенсусний сайт зв'язування інтерферону-а (ISRE), ми продемонстрували дозозалежний стимулюючий ефект ресвератрола, кверцетину і генистеина на активність сигнального шляху інтерферону-а. Використання прижиттєвої флуоресцентної мікроскопії на клітинної лінії НТ1080 з трансгенним флуоресцентно-міченим гістонів Н1.5 дозволило продемонструвати, що дані поліфеноли викликають перерозподіл даного лінкерних гистона в ядрах клітин. Отримані нами дані свідчать про можливість існування ДНК-залежного механізму реалізації протипухлинної дії рослинних поліфенолів і необхідності подальшого вивчення впливу поліфенолів на структуру хроматину і пов'язаного з цим зміни функціонування генома, зокрема регуляції сигнального шляху інтерферону-а.

    Ключові слова: рослинні поліфеноли, ресвератрол, генистеин, кверцетин, інтерферон-а, гистон Н1, макромолекули клітини, флуоресцентна мікроскопія, ферменти метаболізму.

    ^ Власова Ольга Олександрівна, Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    лабораторні та експериментальні дослідження

    AcTivATioN oF INTERFERoN-a siGNALING

    by resveratrol, genistein and quercetin

    0.A. vlasova1, A.A. Borunova1, A. safina2, i.v. smetanina1, E.A. Lesovaya13, G.A. Belitsky1, T.N. Zabotina1, K. Gurova2, K.i. Kirsanov14, M.G. Yakubovskaya1

    N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia1 24, Kashirskoe shosse, 115478-Moscow, Russia. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. Roswell Park Cancer Center, Buffalo, NY, USA2

    Elm Carlton Street, 14263-Buffalo, NY, USA. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    1.P. Pavlov Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia3

    9, Vysokovol'tnaya Street, 390026-Ryazan, Russia. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. RUDN University, Moscow, Russia4

    6, Miklukho-Maklaya Street, 117198-Moscow, Russia. E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Abstract

    Resveratrol, genistein and quercetin from the group of polyphenols from secondary plant metabolites reveal cancer preventive and antivirus effects realized via their pleiotropic influence on the different macromolecules in cells. These compounds can interact with DNA without the formation of covalent bonds. This process is usually followed by changes in spatial, physical-chemical and structural DNA characteristics that can result in disfunction of DNA metabolism enzymes and chromatin destabilization. Similar effects were described for anticancer drug Curaxine CBL0137 in association with activation of interferon-a signaling. We demonstrated dose-dependent stimulating effects of resveratrol, genistein and quercetin on interferon-a signaling using HeLa cells expressed mCherry protein with interferon-stimulated response elements (ISRE) in promoter. Furthermore, it was shown by live-cell fluorescent microscopy in HT1080 cells with mCherry-labeled histone H1.5 that described polyphenols induced the redistribution of this linker histone in cell nuclei. The data obtained suggest an existence of DNA-dependent mechanism of anticancer effects of plant polyphenols and a need for further study of crosslinks between the polyphenols 'influence on chromatin structure and the changes in genome function, in particular, induction of interferon- interferon-a signaling.

    Key words: plant polyphenols, resveratrol, genistein, quercetin, interferon-a, histone M, macromolecules, fluorescence microscopy, metabolism enzymes.

    Вступ

    Аналізу біологічних ефектів ресвератрола, кверцетину і генистеина, вторинних метаболітів рослин з групи поліфенолів, присвячені численні дослідження [1-3]. В експериментах на гризунах ці сполуки ефективно знижують частоту виникнення і множинність пухлин товстої кишки, індукованих 1,2-диметилгидразина або азоксіметаном, пухлин яєчників, індукованих 7,12-діметілбенз (а) антраценом, і пухлин молочних залоз, індукованих 7,12-діметілбенз (а) антраценом і ^ метил ^ -нітрозомочевіной, і ін. [4-7]. Ресвератрол, кверцетин і генистеин мають антипроліферативну, проапоптотическим, протизапальну та імуномодулюючу ефектами [1, 2, 8, 9]. При цьому для їх дії в клітинах ссавців характерна плейотропії-ність. Зокрема, ресвератрол має більше 20 молекулярних мішеней, включаючи клітинні рецептори, ферменти метаболізму гідрофобних ксенобіотиків, компоненти ряду сигнальних шляхів, транскрипційні фактори, ферменти метаболізму ДНК і системи епігенетичної регуляції транскрипції [1, 4, 10]. Аналогічні дані про існування цілого ряду молекулами-

    лярних мішеней були продемонстровані для генистеина і кверцетину [11, 12]. Плейотропний ефектів досліджуваних поліфенолів робить виключно складною інтерпретацію інтегрального результату їх впливу на клітину, яка стає неможливою без використання відповідних баз даних [1]. Крім того, ресвера-трол, кверцетин і генистеин є ДНК-тропний з'єднання, здатність яких до інтеркаляції показана гасінням флуоресценції в системі ДНК ^ Вг [13-15].

    Ці дані, в зіставленні з результатами досліджень щодо впливу інтеркалятор ДНК і УБЛ на структуру і властивості дуплекса [16], дозволяють вважати, що досліджувані нами поліфеноли, взаємодіючи з ДНК, можуть впливати на геометричні характеристики і термодинамічну стабільність дуплекса, гнучкість і фізико-хімічні властивості биополимера, а також ймовірність формування і стабілізації різних альтернативних структур ДНК, таких як G-квадруплекси, Н-ДНК і круціформи. Крім того, ці сполуки можуть екранувати певні позиції по малої та великої борозенками ДНК, конкурентно пригнічуючи роботу ферментів «домашнього господарства». Все це може впливати

    на процеси компактизации ДНК і тривимірну організацію еукаріотичного генома.

    В даний час ефекти дестабілізації хроматину ДНК-тропний агентами були описані лише для нового протипухлинного препарату CBL0137 [17, 18] і ряду узкобороздочних лігандів (УБЛ) [19]. Причому при дії як CBL0137, так і УБЛ спостерігалося підвищення рівня експресії ретротранспозонов і інших повторюваних послідовностей ДНК. Це, в свою чергу, повинно приводити до активації сигнального шляху інтерферону-а, як це було показано для CBL0137 [17]. Для вивчення цих ефектів CBL0137 були отримані модельні системи, що дозволяють оцінити запуск сигнального шляху інтерферону-а за допомогою репортерного аналізу і зміни локалізації гистона Н1 методом прижиттєвої флуоресцентної мікроскопії. При вивченні ефектів CBL0137 активність сигнального шляху інтерферону-а оцінювали в клітинах HeLa за рівнем експресії трансгенного флуоресцентного білка mCherry, що має в промоторной області консенсусний сайт зв'язування інтерферону-а (ISRE). Аналіз локалізації гистона H1 в ядрах оброблених клітин проводили на лінії HT 1080 трансгенним гістонів Н1.5, флуоресцентно міченим mCherry [17, 18]. При цьому активація сигнального шляху інтерферону-а спостерігалася при тих же концентраціях CBL0137, які викликали зміна локалізації гистона H1 в ядрах оброблених клітин. Ці дані узгоджуються з результатами дослідження функцій гистона Н1, що демонструють, що зниження вмісту ряду изоформ Н1 в хроматин-зв'язаної фракції призводить до запуску експресії ретротранспозонов, а потім інтерферон-залежних генів [20]. Використовуючи модельні системи, розроблені для аналізу ефектів CBL0137 на інтерфероновий Сигналінг I типу і локалізацію гистона H1, можна оцінити наявність і асоціацію аналогічних ефектів рослинних поліфенолів, виявлення яких буде свідчити про доцільність вивчення механізмів дії цих сполук, пов'язаних з порушеннями процесів компактизації ДНК і просторової структури хроматину.

    Мета дослідження - аналіз впливу рослинних поліфенолів ресвератрола, кверціт-твань і генистеина на запуск сигнального шляху інтерферону-а і локалізацію гистона Н1.

    Матеріал і методи

    Клітинні лінії. В роботі використані наступні клітинні лінії: HT1080 (ATCC), HT1080-H1-mCherry, HeLa-TI-ISRE-mCherry. Останні дві лінії були отримані в лабораторії К. Гурова, як це було описано раніше [17]. Клітини культивували в стандартних умовах (+37 ° C, 5% CO2) в культуральному середовищі DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium, подвійна модифікація середовища Голка) з додаванням ембріо-

    нальної телячої сироватки (10%), L-глутаміну і суміші антибіотиків пеніциліну-стрептоміцину (звідки реактиви).

    ДНК-тропний з'єднання

    В роботі використовувалися наступні рослинні поліфеноли: ресвератрол (Selleck Chemical LLC), кверцетин (Sigma Aldrich), генистеин (Sigma Aldrich).

    Прижиттєва клітинна мікроскопія

    Для даного дослідження була використана клітинна лінія HT1080 H1-mCherry. Клітини культивували в 48-ямковий планшетах з прозорим дном (Mat-Tek Corporation (Ashland, MA, USA). Оцінку впливу рослинних поліфенолів на склад клітинної популяції в залежності від локалізації гистона Н1.5 в ядрах клітин проводили через 24 години після обробки за допомогою інвертованого мікроскопа Zeiss Axio Observer A1 з іммерсійним об'єктивом NAchroplan 100 * / 1.25 і камерою Zeiss MRC5 з програмним забезпеченням AxioVision Rel.4.8. у деяких випадках перед аналізом флуоресценції клітини фіксувалися в 4% параформальдегіду протягом 10 хв.

    проточна цитофлуориметрії

    Клітини лінії HeLa TI ISRE-mCherry інкубували з ДНК-тропний сполуками протягом 48 год в стандартних умовах, потім знімали з підкладки за допомогою розчинів версії і трипсину, центрифугировали 4 хв при 1100 об / хв і промивали осад в одноразовому буфері PBS. Аналіз розподілу клітинної популяції за рівнем флуоресценції проводили на проточному цітоме-тре BD LSRII UV A Cytometers (BD Biosciences, San Jose, CA, USA). Отримані дані аналізували за допомогою програми WinList 3D (Verity Software House, Topsham, ME, USA).

    Статистична обробка даних

    Всі експерименти виконані в трьох біологічних повторах з аналізом триплета проб в кожному з них. Середні значення і середньоквадратичні відхилення розраховували за допомогою пакета програм Microsoft Excel. Для визначення статистичної значущості виявлених відмінностей використовували парний двухвиборочний t-тест Стьюдента для середніх.

    Результати та обговорення

    На першому етапі дослідження було визначено цитотоксичность ресвератрола, генистеина і кверцетину на клітини ліній HeLa c ISRE-mCherry і Н1080 H1.5-mCherry за допомогою МТТ-тесту. Максимальні нетоксичні дози при обробці клітин HeLa c ISRE-mCherry протягом 48 год склали для ресвератрола і кверцетину 100 мкМ і 61 мкМ відповідно, а для генистеина IC20 -111 мкм. У зв'язку з цим в якості максимальних

    лабораторні та експериментальні дослідження

    концентрацій сполук при аналізі їх ефектів на активацію сигнального шляху інтерферону-а використовували 100 мкМ для ресвератрола і гени-стеіна і 50 мкМ для кверцетину.

    Активацію сигнального шляху інтерферону-а оцінювали методом проточної цитофлуориметрії, враховуючи експресію репортерного гена ш ^ еггу з ISRE в промоторной області через 48 годин після додавання в середовище культивування клітин аналізованого з'єднання. Як позитивний контролю використовували обробку клітин CBL0137 в дозі 0,25 мкМ. При обробці клітин HeLa-ISRE-шCheг-гу ресвератролом в нетоксичних концентраціях 33 і 100 мкМ через 48 год спостерігалося збільшення активності сигнального шляху інтерферону-а в 3,3 і 9,0 разів відповідно (рис. 1).

    При дії найменшої концентрації ресвератрола (11 мкМ) збільшення частки клітин з флуоресценцією тСІеггу, що перевищує контрольний рівень, склало 1,6 рази, проте ця зміна не було статистично значущим.

    Дія генистеина і кверцетину в концентраціях 11 мкМ і 5,6 мкМ відповідно також

    Мал. 1. Вплив ДНК-тропних фіто-нутрієнтів на експресію т ^ еппу, що знаходиться під контролем ^ Е.

    Примітка: * - частка клітин з високою флуоресценцией т ^ еппу, статистично значимо перевищує контрольний рівень (р<0,05)

    не викликавши статистично значущого збільшення активності сигнального шляху інтерферону-а, проте була тенденція до збільшення частки клітин з високою флуоресценцией тСІеггу (в 1,4 і 1,7 рази). При використанні генистеина в нетоксичних концентраціях (33 мкМ і 100 мкм) спостерігалося збільшення частки клітин з високою флуоресценцией шСІеггу - в 6,1 і 20,1 рази відповідно. Обробка клітин кверцетином в нетоксичного дозі 33 мкМ викликала збільшення активності сигнального шляху інтеферона-а в 5,9 рази, а при дії 50 мкМ (1С20) - в 14,1 рази.

    Таким чином, при обробці клітин НеЬа-18КЕ-шСІеггу досліджуваними поліфенолами рослин спостерігали дозозалежний ефект на рівень активності сигнального шляху інтерферону-а.

    Далі за допомогою методу прижиттєвої флуоресцентної мікроскопії оцінювали вплив рослинних поліфенолів на склад клітинної популяції в залежності від локалізації гистона Н1.5 в ядрах клітин через 24 годин після обробки клітин сполуками в концентраціях, відповідних 1С50 при 48-годинному обробці (рис. 2).

    Мал. 2. Вплив ДНК-тропних з'єднань на локалізацію гистона Н1 через 24 годин після обробки клітин (синій - гистон Н1.5 колокалізован з хроматином, помаранчевий - проміжний тип, сірий - гистон Н1.5 переважно локалізована в ядерцях): А - метод прижиттєвої мікроскопії клітин з флуоресцентно-міченим білком Н1 (клітинна лінія НТ1080-Ж-т ^ еппу); Б - розподіл ядер за типом локалізації гистона Н1.5

    У зразках, які не оброблених ДНК-тропний сполуками, гистон H1.5 був колокалізован з хроматином в 89% ядер, проміжний тип, при якому гистон частково знаходився в ядерцях, спостерігався в 11% ядер, при цьому ядер з ядерце-вої локалізацією гістонові білка H1 (3-й тип) виявлено не було. Найбільші зміни в локалізації гистона H1.5 викликав ресвератрол в концентрації 333 мкМ: частка ядер з проміжним типом збільшилася до 29%, при цьому ще в 29% клітин спостерігалася ЯДЕРЦЕВОГО локалізація гістонові білка. При обробці клітин двома іншими агентами ядра з проміжним типом локалізації гістонові білка були відсутні, в той же час частка клітин з інтенсивним накопиченням гистона Н1 в ядерцях для генистеина склала 40%, для кверцетину - 24%. Таким чином, досліджувані нами рослинні поліфеноли викликали досить інтенсивна зміна локалізації гистона Н1.5 в ядрах клітин через 24 годин після початку обробки, що дозволяє зробити висновок про наявність слабкого хроматин-дестабілізуючого ефекту у вивчених сполук.

    Наші дані про активацію сигнального шляху інтерферону-а ресвератролом і кверцетином узгоджуються з результатами досліджень про активацію цими сполуками експресії гена

    ЛІТЕРАТУРА / REFERENCES

    1. Pezzuto J.M. Resveratrol: Twenty Years of Growth, Development and Controversy. Biomol Ther (Seoul). 2018 Oct 11. doi: 10.4062 / biomolther.2018.176.

    2. Russo M., Russo G.L., Daglia M., Kasi P.D., Ravi S., Nabavi S.F., Nabavi S.M. Understanding genistein in cancer: The «good» and the «bad» effects: A review. Food Chem. 2016 Apr 1; 196: 589-600. doi: 10.1016 / j. foodchem.2015.09.085.

    3. Rauf A., Imran M., Khan I.A., Ur-Rehman M., Gilani S.A., Meh-mood Z., MubarakM.S. Anticancer potential of quercetin: A comprehensive review. Phytother Res. 2018 Nov; 32 (11): 2109-2130. doi: 10.1002 / ptr.6155.

    4. Bishayee A. Cancer prevention and treatment with resveratrol: from rodent studies to clinical trials. Cancer Prev Res (Phila). 2009 May; 2 (5): 409-18. doi: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0160.

    5. Whitsett T.G.Jr., Lamartiniere C.A. Genistein and resveratrol: mammary cancer chemoprevention and mechanisms of action in the rat. Expert Rev Anticancer Ther. 2006; 6 (12): 1699-706. doi: 10.1586 / 14737140.6.12.1699.

    6. Barnes S. Effect of genistein on in vitro and in vivo models of cancer. J Nutr. 1995 Mar; 125 (3 Suppl): 777S783S. doi: 10.1093 / jn / 125.3_Suppl.777S.

    7. Kiskova T., Ekmekcioglu C., GarajovaM., OrendasP., BojkovaB., Bobrov N., Jager W., Kassayova M., Thalhammer T. A combination of resveratrol and melatonin exerts chemopreventive effects in N-methyl-N- nitrosourea-induced rat mammary carcinogenesis. Eur J Cancer Prev. 2012 Mar; 21 (2): 163-70. doi: 10.1097 / CEJ.0b013e32834c9c0f.

    8. Fantini M., Benvenuto M., Masuelli L., Frajese GV, Tresoldi I., Modesti A., Bei R. In vitro and in vivo antitumoral effects of combinations of polyphenols, or polyphenols and anticancer drugs: perspectives on cancer treatment . Int J Mol Sci. 2015 Apr 24; 16 (5): 9236-82. doi: 10.3390 / ijms16059236.

    9. Jantan I., Ahmad W., Bukhari S.N. Plant-derived immunomodulators: an insight on their preclinical evaluation and clinical trials. Front Plant Sci. 2015 Aug 25; 6: 655. doi: 10.3389 / fpls.2015.00655.

    10. BrittonR.G., Kovoor C., BrownK. Direct molecular targets of resveratrol: identifying key interactions to unlock complex mechanisms. Ann NY Acad Sci. 2015 Aug; 1348 (1): 124-33. doi: 10.1111 / nyas.12796.

    11. Nagaraju G.P., Zafar S.F., El-Rayes B.F. Pleiotropic effects of genistein in metabolic, inflammatory, and malignant diseases. Nutr Rev. 2013 Aug; 71 (8): 562-72. doi: 10.1111 / nure.12044.

    12. ChirumboloS. Quercetin in cancer prevention and therapy. Integr Cancer Ther. 2013 Mar; 12 (2): 97-102. doi: 10.1177 / 1534735412448215.

    транскрипційного фактора STAT1 і фосфору-вання цього білка [21, 22], оскільки відомо, що інтерферон-а реалізує свій противірусний і антіпроліфератівний ефект шляхом активації МКтірозін-кіназ, фосфорилюється STAT-фактори [23]. Однак в дослідженнях Igbe et al. [22] також продемонстрована асоціація даного ефекту з пригніченням тирозин-фосфатази SHP2, яка негативно регулює STAT1 шляхом його фосфорилювання, що, можливо, є ще одним прикладом плейотропний дії рослинних поліфенолів.

    висновок

    Отримані нами дані про наявність ефектів ресвератрола, генистеина і кверцетину на сигнальний шлях інтерферону-а і дестабілізуючого впливу досліджуваних сполук на хроматин, що оцінюється за впливом на локалізацію гистона H1.5, свідчать про можливість існування ДНК-залежного механізму реалізації протипухлинної дії рослинних поліфенолів і необхідності подальшого вивчення взаємозв'язку впливу поліфенолів на структуру хроматину і пов'язаного з цим зміни активності певних сигнальних шляхів, зокрема запуск сигнального шляху інтерферону-а.

    13. Kanakis C.D., Tarantilis P.A., Polissiou M.G., Diamantoglou S., Tajmir-Riahi H.A. DNA interaction with naturally occurring antioxidant flavonoids quercetin, kaempferol, and delphinidin. J Biomol Struct Dyn. 2005; 22 (6): 719-24. doi: 10.1080 / 07391102.2005.10507038.

    14. Zhang S., Sun X., Jing Z., Qu F. Spectroscopic analysis on the resveratrol-DNA binding interactions at physiological pH. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2011 Nov; 82 (1): 213-6. doi: 10.1016 / j. saa.2011.07.037.

    15. Li H., Yu Y.Y., Hu X., Cao S.W. Research on the interactions between genistein and its glucosides with DNA. Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi. 2008 Aug; 28 (8): 1905-9.

    16. Lipfert J., Klijnhout S., Dekker N.H. Torsional sensing of small-molecule binding using magnetic tweezers. Nucleic Acids Res. 2010 Nov; 38 (20): 7122-32. doi: 10.1093 / nar / gkq598.

    17. LeonovaK., SafinaA., NesherE., SandleshP., Pratt R., Burkhart C., Lipchick B., Gitlin I., Frangou C., Koman I., Wang J., Kirsanov K., Yakubovskaya MG, Gudkov AV, Gurova K. TRAIN (Transcription of Repeats Activates INterferon) in response to chromatin destabilization induced by small molecules in mammalian cells. Elife. 2018 Feb 5; 7. pii: e30842. doi: 10.7554 / eLife.30842.

    18. Safina A., Cheney P., Pal M., Brodsky L., Ivanov A., Kirsanov K., Lesovaya E., Naberezhnov D., Nesher E., Koman I., Wang D., Wang J., Yakubovskaya M., Winkler D., Gurova K. FACT is a sensor of DNA tor-sional stress in eukaryotic cells. Nucleic Acids Res. 2017 Feb 28; 45 (4): 1925-45. doi: 10.1093 / nar / gkw1366.

    19. Kirsanov K.I., Kotova E., Makhov P., Golovine K., Lesovaya E.A., Kolenko V.M., Yakubovskaya M.G., Tulin A.V. Minor grove binding ligands disrupt PARP-1 activation pathways. Oncotarget. 2014; 5 (2): 428-37. doi: 10.18632 / oncotarget.1742.

    20. Izquierdo-Bouldstridge A., Bustillos A., Bonet-Costa C., Aribau-Miralbes P., Garcia-Gomis D., Dabad M., Esteve-Codina A., Pascual-Reguant L., Peiro S., Esteller M., Murtha M., Millan-Arino L., Jordan A. Histone H1 depletion triggers an interferon response in cancer cells via activation of heterochromatic repeats. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (20): 11622-42. doi: 10.1093 / nar / gkx746.

    21. Yang Z., Meng Q., Zhao Y, HanR., Huang S., LiM., WuX., Cai W., Wang H. Resveratrol Promoted Interferon-alpha-Induced Growth Inhibition and Apoptosis of SMMC7721 Cells by Activating the SIRT / STAT1. J Interferon Cytokine Res. 2018 Jun; 38 (6): 261-271. doi: 10.1089 / jir.2017.0130.

    22. Igbe I., Shen XF, Jiao W., Qiang Z., Deng T., Li S., Liu WL, Liu HW, Zhang GL, Wang F. Dietary quercetin potentiates the anti-proliferative effect of interferon-alpha in hepatocellular carcinoma cells

    лабораторні та експериментальні дослідження

    through activation of JAK / STAT pathway signaling by inhibition of SHP2 phosphatase. Oncotarget. 2017 Nov 20; 8 (69): 113734-748. doi: 10.18632 / oncotarget.22556.

    23. Zhao L.J., He S.F., Liu Y, Zhao P., Bian ZQ, Qi Z.T. Inhibition of STAT Pathway Impairs Anti-Hepatitis C Virus Effect of Interferon Alpha. Cell Physiol Biochem. 2016 року; 40 (1-2): 77-90. doi: 10.1159 / 000452526.

    Надійшла / Received 9.11.18 Прийнята до друку / Accepted 23.11.18

    Відомості про авторів

    Власова Ольга Олександрівна, молодший науковий співробітник відділу хімічного канцерогенезу, НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна (м.Москва, Росія). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Борунова Анна Анатоліївна, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник лабораторії імунології пухлин, НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна (м.Москва, Росія). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Сафіна Альфия, кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник лабораторії біології клітинного стресу онкологічного центру розвели Парк (Баффало, США). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Сметаніна Інна Василівна, лаборант-дослідник відділу хімічного канцерогенезу, НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна (м.Москва, Росія). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Лісова Катерина Андріївна, кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник відділу хімічного канцерогенезу, НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна (м.Москва, Росія). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.. SPIN-код: 7593-2167. Researcher ID (WOS): J-7790-2015. Author ID (Scopus): 583044. ORCID: 0000-0002-1967-9637.

    Білицький Геннадій Альтеровіч, доктор медичних наук, професор, провідний науковий співробітник відділу хімічного канцерогенезу, НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна (м.Москва, Росія). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.. SPIN-код: 4037-0033. Researcher ID (WOS): L-3062-2015. Author ID (Scopus): 107231.

    Заботіна Тетяна Миколаївна, доктор біологічних наук, завідувач централізованим клініко-лабораторних відділом, НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна (м.Москва, Росія). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Гурова Катерина, кандидат медичних наук, завідувачка лабораторією біології клітинного стресу онкологічного центру розвели Парк (Баффало, США). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Кірсанов Кирило Ігорович, кандидат біологічних наук, завідувач лабораторією канцерогенних речовин відділу хімічного канцерогенезу, НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна (м.Москва, Росія). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.. SPIN-код: 7329-7263. Researcher ID (WOS): L-3062-2015. Author ID (Scopus): 184421. ORCID: 0000-0002-8599-6833. Якубовська Маріанна Геннадіївна, доктор медичних наук, завідувачка відділом хімічного канцерогенезу, НМІЦ онкології ім. М.М. Блохіна (м.Москва, Росія). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.. SPIN-код: 6858-3880. Researcher ID (WOS): R-6984-2016. Author ID (Scopus): 583045. ORCID: 0000-0002-9710-8178.

    фінансування

    Робота виконана за фінансової підтримки РНФ (проект 17-15-01526). Конфлікт інтересів

    Автори повідомляють, що у них немає конфлікту інтересів.

    about the authors

    Olga A. Vlasova, Junior Researcher, Department of Chemical Carcinogenesis, N.N. Blokhin NMRCO (Moscow, Russia). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Anna A. Borunova, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Tumor Immunology, N.N. Blokhin NMRCO (Moscow, Russia). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Alfiya Safina, PhD, Research Fellow, Laboratory of Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Center (Moscow, Russia). E-mail: alfiya. Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Inna V. Smetanina, Laboratory Assistant, Department of Chemical Carcinogenesis, N.N. Blokhin NMRCO (Moscow, Russia). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Ekaterina A. Lesovaya, PhD, Senior Researcher, Department of Chemical Carcinogenesis, N.N. Blokhin NMRCO (Moscow, Russia). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Gennady A. Belitsky, MD, PhD, DSc, Professor, Leading researcher, Department of Chemical Carcinogenesis, N.N. Blokhin NMRCO (Moscow, Russia). E-mail Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Tatiana N. Zabotina, PhD, DSc, Head of Clinical-laboratory Department, N.N. Blokhin NMRCO (Moscow, Russia). E-mail: tatzabotina @ yandex.ru.

    Katerina Gurova, PhD, Head of the Laboratory of Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Center (Moscow, Russia). E-mail: katerina. Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Kirill I. Kirsanov, PhD, Head of Laboratory of Chemical Carcinogens, N.N. Blokhin NMRCO (Moscow, Russia). E-mail: kkirsanov85 @ yandex.ru.

    Marianna G. Yakubovskaya, MD, PhD, DSc, Head of Department of Chemical Carcinogenesis, N.N. Blokhin NMRCO (Moscow, Russia). E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її..

    Funding

    This work was supported by the Russian Science Foundation (project 17-15-01526). Conflict of interest

    The authors declare that they have no conflict of interest. Сибірський ОНКОЛОГІЧНИЙ ЖУРНАЛ. 2019; 18 (1): 50-55 55


    Ключові слова: Рослинні поліфеноли /ресвератрол /геністеїн /кверцетин /ІНТЕРФЕРОН-? /гістонів Н1 /макромолекул клітки /флуоресцентної мікроскопії /ФЕРМЕНТИ МЕТАБОЛІЗМУ /PLANT POLYPHENOLS /RESVERATROL /GENISTEIN /QUERCETIN /INTERFERON-? /HISTONE Н1 /MACROMOLECULES /FLUORESCENCE MICROSCOPY /METABOLISM ENZYMES

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити