представники роду Acinetobacter увійшли в число найбільш актуальних збудників в клініці опортуністичних інфекцій. Стаття містить аналіз літературних даних, присвячених медичному значенням ацінетобактер. Викладено історію їх вивчення та описані сучасні погляди на таксономію. Узагальнено відомості про екологічні та епідеміологічних характеристиках мікроорганізму. Детально проаналізовані молекулярні основи патогенності і механізми регуляції вірулентності ацінетобактер. При описі розвитку різних варіантів патології, пов'язаної з ацінетобактер, підкреслюється, що збудник є умовним патогеном, що викликає інфекційний процес тільки у іммунокомпрометірованних пацієнтів. Найбільш часто розвиток ацінетобактеріальних інфекцій людини пов'язано з видом Acinetobacter baumannii. Як правило, ацінетобактеріальние інфекції протікають по типу гнійно-запального процесу, важкі клінічні випадки пов'язані з менінгітами і сепсисом. В огляді розглядаються питання (в т.ч. спірні), що стосуються антибіотикорезистентності мікроорганізму. Особливу увагу приділено способам клініко-лабораторної діагностики і тестування виділених штамів на чутливість до антибіотиків. Описано лікувально-профілактичні підходи до боротьби з ацінетобактеріальной інфекцією.

Анотація наукової статті з клінічної медицини, автор наукової роботи - Чеботар Ігор Вікторович, Лазарева Анна Валеріївна, Масалов Ярослав Костянтинович, Михайлович Володимир Михайлович, Маянский Микола Андрійович


Acinetobacter: Microbiological, Pathogenetic and Resistant Properties

Species of the genus Acinetobacter represent opportunistic bacteria with a growing clinical significance. In this literature review, we focus on the current role of Acinetobacter in infectious pathology and describe physiology, taxonomy, ecology, pathogenicity, and antibiotic resistance of these bacteria. Molecular pathogenesis and regulation of virulence factors in Acinetobacter spp. are described in detail. The majority of acinetobacterial infections are associated with A. baumannii and occur predominantly in an immunocompromised host. Usually, acinetobacterial infections are characterized by local purulent inflammation; in severe cases, meningitis and sepsis may develop. Antibiotic resistance of Acinetobacter is a major clinical problem; therefore we give special attention to laboratory testing of resistance as well as identification of Acinetobacter. In addition, treatment and prophylaxis of acinetobacterial infections are discussed.


Область наук:

  • клінічна медицина

  • Рік видавництва: 2014


    Журнал: Вісник Російської академії медичних наук


    Наукова стаття на тему 'Acinetobacter: мікробіологічні, патогенетичні і резистентні властивості'

    Текст наукової роботи на тему «Acinetobacter: мікробіологічні, патогенетичні і резистентні властивості»

    ?

    АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ МІКРОБІОЛОГІЇ

    І.В. Чеботарь1, А.В. Лазарева1, Я.К. Масалов2, В.М. Міхайловіч2, Н.А. Маянскій1

    1 Науковий центр здоров'я дітей, Москва, Росія 2 Інститут молекулярної біології ім. В.А. Енгельгардта РАН, Москва, Російська Федерація

    Acinetobacter: мікробіологічні, патогенетичні і резистентні властивості

    Представники роду Acinetobacter увійшли в число найбільш актуальних збудників в клініці опортуністичних інфекцій. Стаття містить аналіз літературних даних, присвячених медичному значенням ацінетобактер. Викладено історію їх вивчення та описані сучасні погляди на таксономію. Узагальнено відомості про екологічні та епідеміологічних характеристиках мікроорганізму.

    Детально проаналізовані молекулярні основи патогенності і механізми регуляції вірулентності ацінетобактер. При описі розвитку різних варіантів патології, пов'язаної з ацінетобактер, підкреслюється, що збудник є умовним патогеном, що викликає інфекційний процес тільки у іммунокомпрометірованних пацієнтів. Найбільш часто розвиток ацінетобактеріальних інфекцій людини пов'язано з видом Acinetobacter baumannii. Як правило, ацінетобактеріальние інфекції протікають по типу гнійно-запального процесу, важкі клінічні випадки пов'язані з менінгітами і сепсисом. В огляді розглядаються питання (в т.ч. спірні), що стосуються антибіотикорезистентності мікроорганізму. Особливу увагу приділено способам клініко-лабораторної діагностики і тестування виділених штамів на чутливість до антибіотиків. Описано лікувально-профілактичні підходи до боротьби з ацінетобактеріальной інфекцією.

    Ключові слова: Acinetobacter, опортуністичні інфекції, антибіотики, резистентність.

    (Вісник РАМН. 2014; 9-10: 39-50)

    _____________________________________________________________________________________________________________________ 39

    Спектр збудників гнійних інфекцій людини мінливий у часі. Поява нових клінічно значущих бактерій і зниження актуальності відомих патогенів залежать від багатьох чинників: пресингу антибіотикотерапії, виникнення нових груп їм-мунокомпрометірованних осіб (пацієнти з вірусними імунодефіцитами, хворі реанімаційних відділень, пацієнти, які отримують гормональну і цитостатичну терапію та ін.), Вакцинопрофілактики, розвитку технологій, міграції та інших причин. Найважливіше завдання сучасної медицини пов'язана з прогнозуванням і моніторингом нових (емерджентних) патогенів.

    Особлива увага повинна бути приділена тим мікробам, які здатні швидко набувати антибіотикорезистентності. Періодично такі бактерії «виникають з небуття»: так, наприклад, друга половина XX ст. ознаменувалися поширенням госпітальної епідемії синьогнійної палички. В даний час ми спостерігаємо прогресуюче «сходження» нового, не менш небезпечного мікроба-оппортуниста - бактерій роду Acinetobacter. Дані зарубіжної статистики свідчать про те, що ацинетобактер входить в число шести найнебезпечніших бактерій (ESKAPE1-патогени) для населення розвинених країн [1]. На жаль, в російськомовній

    I.V. Chebotar1, A.V. Lazareva1, Ya.K. Masalov2, V.M. Mikhailovich2, N.A. Mayanskiy1

    1 Scientific Centre of Children Health, Moscow, Russian Federation 2 Engelhardt Institute of Molecular Biology, Moscow, Russian Federation

    Acinetobacter: Microbiological, Pathogenetic and Resistant Properties

    Species of the genus Acinetobacter represent opportunistic bacteria with a growing clinical significance. In this literature review, we focus on the current role of Acinetobacter in infectious pathology and describe physiology, taxonomy, ecology, pathogenicity, and antibiotic resistance of these bacteria. Molecular pathogenesis and regulation of virulence factors in Acinetobacter spp. are described in detail. The majority of acinetobacterial infections are associated with A. baumannii and occur predominantly in an immunocompromised host. Usually, acinetobacterial infections are characterized by local purulent inflammation; in severe cases, meningitis and sepsis may develop. Antibiotic resistance of Acinetobacter is a major clinical problem; therefore we give special attention to laboratory testing of resistance as well as identification of Acinetobacter. In addition, treatment and prophylaxis of acinetobacterial infections are discussed.

    Key words: Acinetobacter, opportunistic infections, antibiotics, antibacterial resistance.

    (Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk - Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014; 9-10: 39-50)

    1 Термін «ESKAPE» позначає групу бактерій і є абревіатурою від перших букв родових найменувань бактерій, що входять

    в цю групу: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa і види роду Enterobacter.

    #

    ВІСНИК РАМН / 2014 / № 9-10

    науковій літературі клінічної ролі ацінетобактер приділяється мало уваги, а кількість російських аналітичних оглядів літератури, присвячених медичної ролі ацінетобактер, за останні 5 років обчислюється одиницями.

    Справжній огляд присвячений аналізу лавиноподібно зростаючої клінічної значущості представників роду Acinetobacter, особливостям фізіології, патогенності і резистентності збудника, а також методам діагностики та перспективам лікувально-профілактичних методів в боротьбі з цією емерджентной інфекцією.

    таксономічне положення

    Відповідно до сучасної таксономії еубактерій, рід Acinetobacter належить до сімейства Moraxellaceae порядку Pseudomonadales класу Gammaproteobacteria (тип Proteobacteria). Близькими «родичами» аці-нетобактерій є представники роду Moraxella, відомий опортуністичний патоген Pseudomonas aeruginosa входить з ацінетобактер в один порядок. Довгий час через складнощі фенотипической ідентифікації рід Acinetobacter ділили на ДНК-групи або геномні види (genomic species), даючи їм циф-40 ровую арабську нумерацію. Сучасна таксономія оперує класичними поняттями видів ацінето-бактерій. Класифікатор Bergey, останній раз кардинально змінював таксономию протеобактерий в 2004 р, говорить про 16 видах Acinetobacter [2]. До числа цих видів належать: Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter baylyi, Acinetobacter bouvetii, Acinetobacter gerneri, Acinetobacter grimontii, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter johnsonii Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter radiore-sistens, Acinetobacter schindleri, Acinetobacter tandoii, Aci- netobacter tjernbergiae, Acinetobacter towneri, Acinetobacter ursingii. Можна вважати, що за минулі 10 років число відомих видів Acinetobacter подвоїлася: ресурс List of Prokaryotic Names with Standing in Nomenclature (LPSN, http://www.bacterio.net/-aUnamesac.html), який концентрує валидизировать таксономические дані за статтями в журналах International Journal of Systematic Bacteriology і International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, підтверджує наявність 32 видів Acinetobacter. Ідентифіковано нові види: Acinetobacter beijerinckii, Acinetobacter bereziniae, Acinetobacter boissieri, Acinetobacter brisouii, Acinetobacter guillouiae, Acinetobacter gyllenbergii, Acinetobacter indicus, Acinetobacter kookii, Acinetobacter nectaris, Acinetobacter nosoco-mialis, Acinetobacter parvus, Acinetobacter pittii, Acinetobacter puyangensis, Acinetobacter rudis, Acinetobacter soli , Acinetobacter venetianus. Часто через таксономічних складнощів в клінічній практиці рід Acinetobacter розділяють усього на 3 групи (комплексу): Acinetobacter calcoaceti-cus-baumannii-, або (Acb) -complex (окислюють глюкозу, негемолітичні); Acinetobacter lwoffii (що не окислюється глюкозу, негемолітичні); Acinetobacter haemolyticus (гемолітичні).

    Історія вивчення

    Група бактерій, до якої відноситься ацінетобак-тер, була вперше ізольована із зразків ґрунту в 1911 р Мартіном Бейеринком [3]. В той момент Бейе-ринк вважав, що працює з конкретним видом і дав

    назва Micrococcus calcoaceticus виділеного ізоляту. Однак більш пізні дослідження привели до багаторазовій зміні поглядів на таксономические властивості M. calcoaceticus. Родовий термін «ацінетобак-тер» був запропонований в 1954 р, коли Бріс і Прево відокремили «вид» M. calcoaceticus від роду Achromobacter [4]. У 1968 р понад 100 штамів, що належать до Alcaligenes hemolysans, Mima polymorpha, Moraxella lwoffii, Herellea vaginicola, Bacterium anitratum, були об'єднані в 2 види роду Acinetobacter: A. lwoffii і A. hemolysans [5]. Пізніше Bacterium anitratum була перейменована в A. calcoaceticus, ще пізніше були ідентифіковані актуальний для медицини A. baumannii, а також A. jhonsonii, A. junii і інші види. Слід зазначити, що вивчення видів ацінетобактер довгий час відбувалося поза зв'язком з їх клінічним значенням, тому що вони викликали нечасті випадки захворювань у тяжкохворих пацієнтів і характеризувалися прийнятною чутливістю до антибіотиків. Перші оглядові публікації про них як про серйозні патогенних з'явилися лише в 60-70-х рр. XX ст. Однак і після цього патогенність ацінетобак-терий деякий час ігнорувалася медичним співтовариством, хоча вже в 90-х роках з'явилися відомості про те, що ацинетобактер в деяких регіонах входить в п'ятірку лідируючих опортуністів [6].

    Етимологія родового назви

    Родовий термін «ацинетобактер» утворений від грецьких слів а (приставка, що позначає заперечення); хщто (рухливість), Рахтцр (паличка) і трактується як «нерухома паличка». Термін відображає відсутність флагеллярних органел руху - джгутиків.

    Загальна мікробіологічна характеристика

    Рід Acinetobacter включає строго аеробні неферментуючі каталазопозітівние оксідазонегатівние грамнегативні нерухомі бактерії-прототрофи, форма яких в залежності від фази і умов зростання може бути кокковидной або коккобаціллярной (довжина до 1,5 мкм) з вмістом G + C в ДНК від 39 до 47%.

    Нуклеоїд представлений одиничної циркулярної хромосомою, яка має обсяг порядку 3,5-3,9 МБ і включає у A. baumannii від 3469 до 3913 генів, що кодують від 3367 до 3824 білків [7]. У ацінетобак-терий виявлено 23 види плазмід з ємністю від 2,7 до 94,4 КБ (база даних The European Nucleotide Archive, ENA; https://www.ebi.ac.uk/genomes/plasmid.html). Клітинна стінка має типове для грамнегативнихбактерій будова. Полісахаридна частина липополисахарида (ЛПС) являє собою розгалужені молекули. ЛПС типових штамів A. baumannii має в своєму складі -D-галактозу, 2-ацетамідо-2-деокси - D-галактозу, 2-ацетамідо-2-деокси-_0-глюкозу, 3-деокси-3 - (_ 0-3 -гідроксібутірамідо) -_ 0-хіновозу, Д-галактозу, А-ацетил-Д-галактозамин, А-ацетил-Д-глюкозамін [8]. Були зроблені численні, але неефективні спроби використовувати антигенні властивості ЛПС (О-антигену) для побудови серологічної таксономії ацінетобактер і діагностики викликаних ними патологічних процесів. В даний час ЛПС цікавий тим, що він є індикатором чутливості ацінетобактер до колістин (поліміксину): у колістінрезістентних штамів спостерігається повна по-

    #

    #

    АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ МІКРОБІОЛОГІЇ

    теря ЛПС, або відбуваються істотні модифікації його компонента - липида А [9, 10]. На зовнішній мембрані присутні регулярно розташовані поверхневі білки (Outer Membrane Proteins, Omp) з молекулярною масою до 65 кДа. Патогенетичні функції деяких з них описані нижче, в розд. Фактори патогенності і їх регуляція. Багато штамів ацінетобактер (перш за все клінічні штами A. baumannii) формують полісахаридні капсули, що є матеріальною основою К-антигену і характеризуються неоднорідністю вуглеводного складу [11]. Спроба типування ацінетобактер по К-антигену, яка дозволила виявити серед А. calcoaceticus 28 серотипів, не закінчилася впровадженням цього методу в клініко-діагностичну практику. Ацинетобактерии можуть утворювати слиз, спор не утворюють. Вони є безжгутіковая, але мають твічінг-рухливістю. Гемолітичну активність, яка відтворюється на 5% кров'яному агарі (з еритроцитами барана), проявляють лише види комплексу A. haemolyticus. Температурний оптимум для клінічних ізолятів складає 37-38 ° С, при цьому вони можуть рости і розмножуватися в Психрофільні умовах, що особливо характерно для сапрофітних штамів.

    До теперішнього моменту секвенований 15 ацінетоспе-цифические бактеріофагів (база даних The European Nucleotide Archive, ENA; http://www.ebi.ac.uk/genomes/ phage.html), однак спроби фаготипирования ацінето-бактерій не увінчалися впровадженням в клініко діагностичну практику.

    біохімічна активність

    Ацинетобактерии характеризуються універсальністю метаболічної активності, що забезпечує їх дивовижну екологічну пластичність (див. Розд. Екологія ацінетобактер). Різноманітність речовин, що використовуються ацінетобактер в якості джерела живлення, вражає своєю широтою: від простих вуглеводів (глюкоза та ін.) І нафти (Acinetobacter spp. Складають основу коштів для біодеградації нафтових забруднень) до тканин організму людини. Більшість штамів ацінетобактер є індол-негативними, розкладає цукру (_0-глюкозу, Д-рибозу, Л-ксилозу, Л-арабинозу) з виділенням спирту тільки за допомогою кіслородзаві-сімого метаболізму.

    В достатній мірі вивчені структурно-функціональні характеристики декількох патогенетично-значимих ферментів: серинових протеїнази, амінопептидази, уреази та кислої фосфатази [12, 13].

    Ацинетобактерии проявляють високу липолитическую активність - мають у своєму розпорядженні набором липаз (ліпаза А, фосфоліпаза D, фосфоліпаза С і ін.), Деякі з яких можуть виступати як фактори патогенності [14-16]. Оптимум дії більшості липаз лежить в лужному середовищі (лужні ліпази). Багато ліпази активні в широкому температурному діапазоні, включаючи низькі температури (холодоактівние ліпази). Висока активність і широкий діапазон субстратів ацінетобактеріальних липаз обгрунтували їх застосування в якості індустріальних детергентів [17]. Незвичайними ферментами деяких ацінетобактер

    є поліуретаназа, що розщеплює поліуретан, і фенолгідроксілаза, яка дозволяє бактеріям виду A. radioresistens виживати, використовуючи фенол як єдине джерело вуглецю та енергії. Особливий вид ферментативної активності, спрямований на розщеплення антибіотиків, описаний нижче, в розд. Антибиотикорезистентности.

    культуральні властивості

    Ростуть на простих поживних середовищах. При зростанні на щільних середовищах утворюють гладкі опуклі колонії діаметром до 2-3 мм, деякі штами можуть продукувати слиз, блідо-жовтий і світло-сірий пігмент [18]. Селективна середовище для ацінетобактер - Лідс-агар1 (Leeds Acinetobacter Medium) названий так по імені університету в Лідсі, де працював колектив учених, що запропонували цю середу. Ацінетобактер дає характерний ріст на хромогенних агар CHROMagar, UriSelect і т.д.

    Екологія ацінетобактер

    Хоча ацинетобактерии і є убіквітарное грунтовими і водними сапрофіти, вони охоче заселяють будь-які біотопи з мінімально придатними для них умовами і контамініруют найрізноманітніші об'єкти і матеріали. Штами Acinetobacter виявляли в 100% зразків ґрунту і води, висували з шкіри і слизових оболонок (верхні дихальні шляхи) здорових людей. Колонізація шкіри у здорових людей може становити до 44,8% від числа обстежених [19]. Цікаво, що деякі штами ацінетобактер толерантні до детергентів (милу) [20]. Видовий склад «шкірних» аці-нетобактерій сильно розрізняється залежно від особливостей вибірки обстежених людей (життєвий стиль, географічна зона, наявність в анамнезі контакту з антибіотиками) і представлений А. lwoffii, A. johnsonii, A. haemolyticus, A. calcoaceticus, A . junii, A. baumannii.

    Ацинетобактерии переживають пересихання і виявляються в складі пилу [21]. Дивовижна здатність виживати в умовах зневоднення дозволила дати ацінетобактер образну назву «верблюди серед прокаріотів» [22]. Перераховані екологічні характеристики ацінетобактер визначають епідеміологію викликаються ними захворювань.

    Епідеміологія ацінетобактеріальних інфекцій

    Природним резервуаром і джерелом інфекції є грунт і природні водойми, з якими найчастіше пов'язане інфікування поверхні рани. У госпітальних умовах ацинетобактерии можуть бути виявлені на кухонних приладдя, в системах вентиляції і зволоження, на різному медичному обладнанні, включаючи контури апаратів штучної вентиляції легенів, в каналізаційних конструкціях, на інструментах для прибирання приміщень (швабри і т.д.), в землі кімнатних рослин. ацинетобактерии

    1 Склад Лідс-агару (на 1 л): казеїну гідролізат кислий - 15,0 г, соєвий пептони - 5,0 г, натрію хлорид - 5,0 г, фруктоза - 5,0 г, сахароза - 5,0 г, манітол - 5,0 г, фенілаланін - 1,0 г, цитрат амонію-заліза - 0,4 г, феноловий червоний - 0,02 г, агар - 12,0 г; рН 7,0 ± 0,2.

    #

    41

    42

    ВІСНИК РАМН / 2014 / № 9-10

    були виявлені на шкірі рук персоналу, клавіатурах комп'ютерів і медичної апаратури, дверних ручках, шторах і подушках [23-25]. Отже, в медичних установах резервуаром і джерелом інфекції є інфіковані та / або колонізовані пацієнти і медичний персонал, а також побутове та спеціальне обладнання.

    У перше десятиліття 2000-х рр. ацінетобакте-рії стали причиною від 1 до 3% госпітальних інфекцій [26]. Дані російських дослідників (РНЦХ ім. Б. В. Петровського) говорять про те, що в 2012 році частка Acinetobacter spp. серед усіх збудників, які послужили причиною післяопераційних інфекційно-запальних ускладнень, склала 3,4% [27]. Статистика відділень реанімації та інтенсивної терапії більш негативна: тільки A. baumannii викликає від 2 до 10% інфекцій у відділеннях реанімації та інтенсивної терапії [26]. Дані дитячого опікового відділення (ОДКБ р Єкатеринбурга) свідчать про те, що 23% гнійних ускладнень опікових ран, 58% випадків поствентіляціонного трахеобронхита і 30,5% сепсису зумовлена ​​представниками роду Acinetobacter [28].

    Аналіз ускладнень сучасної бойової травми серед американських солдатів в Іраку показав, що ацінето-бактерії (види не були диференційовані) займають перше місце серед збудників ранової інфекції, виділяючись в 36% випадків [29]. Така статистика і висока вірулентність виділених штамів ацінетобактер виявилися настільки несподіваними, що військові медики дали їм назву «іракібактер» [30].

    Найбільш часто розвиток ацінетобактеріальних інфекцій людини пов'язано з видом A. baumannii. Клінічно актуальними є також види A. calcoaceticus, A. Iwoffii, A. baylyi, A. haemolyticus, A. junii, A. nosocomialis. Про захворювання людини, викликаних представниками A. schindleri, A. ursingii, A. gyllenbergi, A. parvu, A. pittii, A. soli, є лише поодинокі повідомлення.

    Загальноприйнята теорія говорить, що свободноживущие ацинетобактерии відрізняються від клінічних ізолятів. До 2005 р завдяки успіхам мультілокусного сиквенс-типування було доведено, що головними епідемічними лініями A. baumannii (вони отримали назву всесвітніх епідемічних клонів) є 3 клональних комплексу (CC1, CC2 і CC3), які відповідають за більшість госпітальних випадків ацінетобактер-альних інфекцій [31, 32]. Аналіз, заснований на сучасних даних мультілокусного сиквенс-типування та проведений за допомогою програми eBURST, дозволив ідентифікувати 21 клональний комплекс [33]. Сучасні клональні лінії відрізняються антибіотикорезистентністю до клінічно важливим антимікробних препаратів, здатність колонізувати шкіру, слизові оболонки, розмножуватися в організмі людини, а також виживати на поверхні побутових і спеціальних пристроїв в госпітальних умовах. Число локальних клональних комплексів збільшується щорічно. Ймовірно, ми станемо свідками подальшої еволюції A. baumannii і виникнення нових клінічно важливих глобальних клональних ліній. Разом з набутими ознаками клінічні ізоляти демонструють рестрикцию генетичної різноманітності, яка може бути наслідком звуження екологічної ніші, в якій опинилися ацинетобактерии, закріпившись в організмах людей [34]. Однак є й альтернативна точка зору, згідно з якою клінічно значущими ізолятів стали представники субпопуляції вільно живуть ацінетобактер, які спочатку були ре-

    стріктіровани по ряду генів, але мали здатність колонізувати тканини людини [18]. На підтримку останнього твердження свідчить виявлення позалікарняних резервуарів інфекції. Як доказ цієї теорії приводять згадані вище випадки інфікування ацінетобактер бойових ран в польових умовах в Іраку, а також в Афганістані [35].

    H.F. Retailliau і співавт. звернули увагу на сезонність в захворюванні ацінетобактеріальнимі інфекціями. Вони встановили підвищення рівня захворюваності в літній період і на початку зими [36].

    Підводячи підсумок епідеміологічним характеристикам ацінетобактеріальних інфекцій, слід ще раз нагадати про те, що глобальна епідемічна картина в даний час не може бути досконалою через складність видової ідентифікації ацінетобактер [18].

    Вірулентність і її регуляція

    Фактори патогенності, що визначають пошкодження тканин і виживання ацінетобактер в організмі, активно діють на всіх етапах інфекційного процесу - адгезії, інвазії, в разі дисемінації і персистенції, а також викликають пряму інтоксикацію і забезпечують ускользание від імунної відповіді.

    Важливими чинниками адгезії на клітинах і абіотичних матеріалі є пили [37]. Адгезія може бути обумовлена ​​не тільки пілямі, але і аморфним (можливо полісахарідсодержащім) матеріалом, присутнім в місцях контакту адгезірованних бактерій [37]. Білки, асоційовані з поверхневою мембраною, також вносять вклад в адгезивний процес на тканинних структурах людини. Принаймні три з них (OmpA, TonB-залежний рецептор міді і Omp з молекулярної масою 34 кДа) забезпечують закріплення на Фібронектин [38].

    Ацинетобактерии можуть активно проникати через епітеліальні бар'єри. Механізми інвазії включають процеси, спрямовані на руйнування тканинних бар'єрів - клітин і міжклітинної речовини. Як фактори інвазії ацінетобактер можуть виступати ферменти, апоптозіндуцірующіе білки, сідерофори, ендотоксин (ЛПС) [39-41]. До числа ферментів інвазії належать ліпази (в т.ч. фосфоліпази C і D), білки з ДНКазной (OmpA) активністю, серинові протеаза. Фосфоліпази забезпечують руйнування мембранних структур клітин людини. ДНКазной властивості OmpA забезпечують пряме пошкодження хромосомної ДНК, що можливо при внутрішньоклітинної (див. Нижче) локалізації ацінетобактер. З вірулентністю A. baumannii асоціюються амінопептідазу, уреаза та кисла фосфатаза [12]. OmpA запускає каспазозавісімий апопотоз епітеліальних клітин і пошкодження мітохондрій. Система захоплення заліза, головним компонентом якої є сідерофори ацінетобактін, завдає тканинам збиток за рахунок того, що «відбирає» у них іони заліза. Важлива структурна одиниця ЛПС (ендотоксину) ацінетобактер - ліпід А - може надавати на клітини прямий токсичний ефект і проявляти пирогенную активність в дозах, значно менших, ніж липид А кишкової палички. Дуже цікавою особливістю «фармакокінетики» факторів інвазії є наявність спеціальних систем, що поліпшують їх транспорт всередину тканин людини. Зокрема, білки Omp, упаковані в везикули, більш ефективно доставляються до клітин-мішеней і контактують з ними [42].

    #

    #

    АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ МІКРОБІОЛОГІЇ

    Незвичайним для ацінетобактер стало виявлення шігоподобного токсину, що виділяється A. haemolyticus, який привів до розвитку у тримісячної дитини кривавої діареї [43].

    Ацинетобактерии здатні до внутрішньоклітинної інвазії і персистенції всередині макрофагів і легеневих епітеліоцитів [44, 45].

    Серед факторів ускользания від імунних ефекторів найбільш вивчені антіфагоцітарние і антікомплементарние чинники. Ряд штамів A. baumannii має в складі капсули полісахарид К (його продукція знаходиться під контролем генів ptk і epsA), який забезпечує виживання мікроба в організмі господаря [26]. Мутанти, позбавлені полісахариду К, втрачають інвазивність. Це дозволяє розглядати полісахарид До як протективного антигену. Більш того, в даний час роблять активні спроби створити на його основі вакцину проти A. baumannii [46].

    Ліпід А і серинові протеиназа ацінетобактер мають антікомплементарной активністю, роблячи можливим їх тривале виживання в системі кровотоку [13, 41].

    Особливе значення для стійкого виживання в організмі (навіть в умовах антибіотикотерапії) має здатність клінічних штамів ацінетобактер формувати біоплівки [47]. Біопленкообразованіе знаходиться під контролем зовнішніх і внутрішніх керуючих параметрів. Іони кальцію і заліза підсилюють його. Продукція серінових протеїназ негативно корелює з біопленкообразованіем [13]. Твічінг-активність і гидрофобность ацінетобактер не пов'язані з інтенсивністю біопленкообразованія [48]. Пили є основним адгезини, які беруть участь в закріпленні клітин ацінетобактер в процесі утворення біоплівки [37]. Саме тому для успішного біопленочного процесу на абиотической поверхні (показано на моделі A. baumannii) необхідна активність елементів генетичного комплексу CsuA / BABCDE, контролюючих шаперон-ашерний механізм складання пілей [48]. Іншими адгезивними молекулами, що забезпечують закріплення ацінетобактер в біоплівках, є білок OmpА і гомологи стафілококових білків Bap (від англ. Biofilm-associated proteins - білки, асоційовані з біоплівки) [39]. Важливим елементом структури, що об'єднує біоплівку в єдину систему матриксу, є полісахарид полі-в- (1-6) -А-ацетилглюкозамин, або PNAG (абревіатура від англ. Poly-P- (1-6) -N-acetylglucosamme) [49 ]. Однак слід враховувати, що не всі клінічні ізоляти ацінето-бактерій здатні до формування біоплівок. Так, в роботі J. Rodriguez-Васо і співавт. було встановлено, що лише близько 60% штамів, виділених від пацієнтів госпіталю в Барселоні (Іспанія), могли формувати біоплівки [47].

    Гени, які контролюють вірулентність, об'єднані в геномі в т.зв. острівці патогенності. Статистично доведено можливість існування 6 таких острівців, передбачена можливість існування ще 21 кластера, які об'єднують гени вірулентності в різних поєднаннях [50].

    Управління експресією факторів патогенності залежить від глобальної системи передачі сигналів, що отримала назву «кворум сенсінг» [33]. Функціонування системи відбувається за принципами, загальним для всіх грамнегативних бактерій. Сигнальні молекули сімейства А-ацил-гомосерінлактонов (63% ацінетобактер продукують більше одного типу А-ацил-

    гомосерінлактонов), синтезовані за участю AbaI (білок ацінетобактер з сімейства LuxI) і секрети-руемой в зовнішнє середовище, взаємодіють з протеїнами AbaR (білок ацінетобактер з сімейства LuxR). Утворився комплекс А-ацил-гомосерінлактон - AbaR зв'язується з промоторной послідовністю lux-box (у ацінетобактер lux-box представлений ланцюжком CTGTAAATTCTTACAG), яка регулює експресію численних генів, що контролюють вироблення факторів патогенності, рухову активність, біопленкообразованіе, антибіотикорезистентності і т.д. Ацинетобактерии (показано для A. baumannii) продукують 6 типів А-ацил-гомосерінлактонов. Спроби зв'язати спектр А-ацил-гомосерінлактонов, що продукуються клінічними і неклінічними ізолятів Acinetobacter, з вірулентністю не увінчалися успіхом. Система «кво-румсенсінг» є перспективною мішенню для фармакологічного управління вірулентністю аці-нетобактерій [22]. Зокрема, запропонований комплекс заходів «кворум квенчінг» (від англ. Quenching - гасіння), спрямований на пригнічення системи «кворум сенсінг» через ферментативне руйнування або зв'язування сигнальних молекул, блокаду внутрішньоклітинних сигнальних шляхів і репресію генів, залучених в глобальну регуляцію.

    патологія

    Ацинетобактерии є типовими умовно-патогенними мікроорганізмами, які викликають інфекційний процес тільки на тлі іммунносупрессіі. Факторами ризику є важкі травми, великі опіки, злоякісні новоутворення, великі хірургічні втручання, променева, гормональна і цитостатична терапія, патологія новонароджених, синдром набутого імунодефіциту, старечий вік [18]. Штучна вентиляція легенів, діаліз, наявність імплантованих медичних пристроїв (катетери, дренажні трубки і т.д.) в значній мірі підсилюють ризик приєднання ацінетобактеріальной інфекції [18].

    Топологія ураження може поширюватися практично на всі органи і тканини. Штами A. baumannii найбільш часто вражають легені (лобарная і некротизуючий пневмонія), систему кровотоку (стійка бактеріємія, сепсис), сечостатевої тракт [6, 51-53]. Важливе місце в спектрі інфекцій A. baumannii займають гнійні ураження шкіри та м'яких тканин. Один з перших випадків ранової інфекції м'яких тканин, викликаної ацинетобактер, був описаний як випадок бойової травми з забрудненням рани землею під час війни у ​​В'єтнамі [54]. Найчастіше випадки ацінетобактеріального целюліту є нозокоміальнимі і пов'язані з катетерассоці-іровани інфекціями [6]. A. baumannii нерідко ускладнює опікову хворобу [55]. Надзвичайно важко протікають некротизуючий фасцііта, асоційовані з A. baumannii [56]. Розвиток A. baumannii-асоційованих ендокардиту зустрічається відносно рідко і, як правило, є проявом девайсассоціірованних (імплантовані клапани, катетери) інфекцій [57]. A. baumannii може викликати післяопераційні менінгіти [58]. Самим грізним ускладненням ацінетобактер-ального менінгіту може бути синдром, що нагадує за клінічною картиною і частоті фатальних наслідків блискавичну менінгококцемію Уотерхауса-Фріду -ріксена [6].

    #

    43

    44

    ВІСНИК РАМН / 2014 / № 9-10

    Інші види Acinetobacter мають меншу клінічне значення і обумовлюють розвиток аналогічних інфекцій. A. calcoaceticus викликає пневмонії, уроін-фекции, сепсис, інфекції м'яких тканин [59].

    A. junii пов'язують з інфекціями кровотоку, гнійним целюлітом [60, 61]. Крім типової для ацінето-бактерій патології (пневмонії, інфекції кровотоку, уроінфекціі), A. lwoffii здатний індукувати розвиток гастритів [62]. Цікавий згаданий раніше випадок кривавої діареї, обумовленої штамом A. haemolyticus, який продукував шігоподобний токсин [43]. Acinetobacter spp. здатні викликати несприятливо протікають ендофтальміти і кератити. Ацинетобактерии є лідерами гнійних ускладнень сучасної бойової травми [29].

    Достовірні відмінності по локалізації та клінічними проявами між інфекціями, викликаними кар-бапенемчувствітельнимі і карбапенемрезістентнимі ацінетобактер, відсутні [51].

    Слід звернути увагу на те, що значна кількість випадків ацінетобактеріальних інфекцій було наслідком медичних маніпуляцій. Описані випадки стійкої бактеріємії A. baumannii, який розвинувся внаслідок гастроендоскопіі [63]. Катетеризація, люмбарной пункції, миело- і вентрикулографія також приводили до розвитку ацінетобактеріальних інфекцій [58].

    Результат ацінетобактеріальних інфекцій не вселяє оптимізму: летальність від інфекції A. baumannii коливається, за одними даними, від 8 до 32%, за іншими - від 19 до 54% ​​[18, 64]. Якщо враховувати тільки інфекції, обумовлені клінічними мультирезистентними штамами, то показники смертності стають ще більше: від 26 до 68% [65]. Летальність при ураженнях кровоносної системи, викликаних мультирезистентними A. baumannii, становить 49% [66]. Смертність від ацінето-бактеріальних інфекцій центральної нервової системи (менінгіти, постдренажние вентрікуліта) становить 70% [67].

    В цілому, як і при інших піогенними інфекціях, топіка ацінетобактеріального процесу, ступінь тканинної деструкції і глибина інвазії, можливість генералізації і результат визначаються складними, а значить, непередбачуваними параметрами вірулентності штаму, функціонального статусу імунної системи і адекватністю призначеної антибактеріальної терапії.

    Антибиотикорезистентности

    Найбільш негативним клінічним властивістю ацінето-бактерій є антибіотикорезистентності. Відсоток карбапенем- і мультідрагрезістентних штамів, що викликають внутрішньолікарняні спалахи в самих різних регіонах світу, зростає в геометричній прогресії [68]. Одне з останніх досліджень, проведене в Республіці Білорусь, показало, що 92-95% клінічних ізолятів стійкі до незахищених в -лактамами і ципрей-флоксаціну, 73% ізолятів нечутливі до амікацину і 28,9% - до ампіциліну / сульбактаму [69 ].

    У ацінетобактер можна виділити кілька видів антибіотикорезистентності, які реалізуються через різні механізми:

    • еволюційно відрізняються природна і набута резистентність;

    • біопленочная стійкість (що виявляється тільки у

    штамів, здатних до біопленкообразованію);

    • присутність в популяції бактерій-персістеров.

    Дані про природну резистентності ацінетобак-терій до антибіотиків суперечливі. Перелік препаратів, чутливість до яких рекомендовано визначати в клінічній практиці, по-різному визначається російськими [70], європейськими (рекомендації EUCAST) і американськими (рекомендації CLSI) експертами (див. Розд. Діагностика).

    Прийнято вважати, що критичне наростання придбаної антибіотикорезистентності ацінетобакте-рий відбулося в період з 1980 по 1990 р Саме в ці роки ацинетобактерии стали купувати резистентність до ампіциліну, карбеніцилін, цефокситину, гентаміцину, хлорамфеніколу [6]. Приблизно тоді ж - в період з 1985 по 1999 р - були зареєстровані перші випадки резистентності A. baumannii до карбапенемам і колістин [33].

    В даний час доведено, що ацинетобактерии можуть продукувати в-лактамази, аміноглікозідази, тетраціклінази, хінолонази, активують моно- і муль-тідрагеффлюксние механізми, здійснюють модифікацію мішені макролідів шляхом рибосомального метилування рРНК [71].

    Найактуальнішим ферментом резистентності є в-лактамази. Ацинетобактерии здатні продукувати все 3 Ambler-класу (A, C і D) серінових в-лактамаз, а також в-лактамази класу В (метало-в-лактамази, що містять в активному центрі іон Zn2 +).

    Лактамаза класу А - KPC (абревіатура від словосполучення Klebsiella pneumoniae carbopenemase) - була виявлена ​​в Пуерто-Ріко у ізоляту, що належить до A. calcoaceticus-baumannii-комплексу [72]. Ацинетобактерии продукують 3 сиквенс-варіанту цього ферменту: ВРХ-2, КРС-3 і КРС-4. ВРХ найбільш активно гідролізує пеніциліни, цефалоспорини I-V покоління, карбапенеми, азтреонам. Інший представник в-лактамаз класу А ацінетобактер - фермент GES-14 (від англ. Словосполучення Guiana extended-spectrum, яке відображає назва Гвіани - країни, в якій вперше була виявлена ​​ця лактамаза розширеного спектру) - має аналогічний спектр субстратів, що включає пеніциліни, цефалоспорини , карбапенеми, азтреонам [73]. Місце локалізації генів KPC (blaKPC) викликає суперечки, ген GES-14 (blaGES-14) знаходиться в плазмидах, інтегрони 1-го класу.

    Лактамази типу В (метало-в-лактамази, МБЛ) забезпечують гідроліз всіх по-лактамів (включаючи карбапе-німі), крім азтреонаму. МБЛ виявляють у меншого числа клінічних ізолятів, ніж Оха-ферменти, але при цьому вони характеризуються дуже високою (в 100 1000 разів вище, ніж Оха) гідролізується активністю щодо карбапенеми. МБЛ ацінетобактер представлені родинами IMP (від англ. Imipenemase), VIM (від словосполучення Verona imipenemase, в якому відображено назву міста, де вперше був виявлений цей тип карбапенемази), SIM (від словосполучення Seoul imipenemase, в якому відображено назву міста, де вперше був виявлений цей тип карбапенемази), NDM (від словосполучення New Delhi metallo-в-lactamase, в якому відображено назву міста, де вперше був виявлений цей тип карбапенемази). У аціне-тобактерій виявлені метало-в-лактамази IMP-1, IMP-2, IMP-4, IMP-5, IMP-6, IMP-8, IMP-11, IMP-19, VIM-1, VIM-2, VIM-3, VIM-4, VIM-11, SIM-1, NDM-1, NDM-2 [33, 74]. Доведено, що гени, що кодують білки

    IMP (blaIMP_1, blaIMP-2, blaIMP-4, blaIMP-5), VIM (blaVIM-1, blaVIM-2, blaVIM_3, blaVIM_4) і SIM (blaSIM_)), входять до складу інтегрони 1-го класу. Гени, що кодують NDM-

    #

    #

    АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ МІКРОБІОЛОГІЇ

    1 (blaNDM-1), зустрічаються у ацінетобактер в хромосомах і плазмидах, гени NDM-2 (blaNDM-1) - тільки в хромосомах [33].

    Типовий варіант цефалоспориназ ацінетобактер, що належать до молекулярного класу С, представлений в-лактамази розширеного спектру ADC (від англ. Словосполучення Acinetobacter-derived cephalosporinase). ADC-лактамаза є варіантом AmpC-цефалоспориназ, руйнує пеніциліни і цефалоспорини, неактивна щодо цефепіму і карбапенемів, не інгібує блокаторами в-лактамів, наприклад клавулановою кислотою [75]. Більше 50% з 433 клінічних ізолятів A. baumanii, отриманих від хворих госпіталю в Брукліні, продукували цефалоспорінази, що належать до молекулярного типу С [76]. Ген ADC локалізована в хромосомах, але здатний до плазмідними горизонтальному переносу.

    Лактамази типу D - Оха-ферменти (від англ. Oxacillinase - назви функціонального класу лак-Тамаз, гідролізується оксацилін і клоксацилін швидше і глибше, ніж пеніцилін) - можуть забезпечувати стійкість не тільки до пеніцилінів, але і до кар-бапенемам. OXA-51-подібні ферменти (OXA-51, OXA-64, OXA-65, OXA-66, OXA-68, OXA-69, OXA-70, OXA-71, OXA-78, OXA-79, OXA-80 , OXA-82 і інші - всього близько 40 сиквенс-варіантів), що володіють пені-цілліназной активністю щодо бензилпеніциліну, ампіциліну, тикарциліну, піпераціллі-на, можуть набувати якісь карбапенемазние властивості в разі upsteam-инсерции спеціальних вставних елементів [33]. До «професійним» Оха-карбапе-Немазі ацінетобактер відносять OXA-23, OXA-24/40, OXA-25, OXA-26, OXA-27, OXA-49, OXA-58, OXA-72, OXA-73, OXA -96, OXA-97, OXA-143, OXA-231 [74]. Найбільше клінічне значення мають OXA-23 і OXA-

    58. Гени, що кодують Оха-білки - blaOXA, розташовуються в хромосомах (OXA-23, OXA-24/40, OXA-58, OXA-97) і плазмидах (OXA-23, OXA-24/40, OXA-58, OXA-72, OXA-97, OXA-143, OXA-231). Важливо, що активність ферментів OXA-23, OXA-58, OXA-40 не інгібує клавулановою кислотою [77].

    Перераховані ферменти резистентності можуть продукуватися ацінетобактер в різних поєднаннях. Так, наприклад, співіснування трьох різних варіантів лактамазозавісімой резистентності було виявлено у 25% клінічних ізолятів A. baumannii [78].

    В цілому резистентність ацінетобактер до карба-пенемам істотно варіює залежно від регіону. В Європі відносне число карбапенемре-резистентності штамів коливається від 4 (Швеція) до 85% (Греція), демонструючи збільшення частки стійких штамів у напрямку з півночі на південь, що отримало в літературі назву «градієнт резистентності Північ-Південь» [74].

    Резистентність до колістин також залежить від регіону і категорії пацієнтів і становить від 0,3 до 40,7% [79]. Гіпотетичний механізм формування колістин-резистентності пов'язаний з пригніченням синтезу і модифікацією важливою мішені колістіна (поліміксину) - ЛПС [79].

    Аміноглікозиди (включаючи амикацин) трансформуються в неактивний стан декількома ферментами ацінетобактер: фосфотрансферази, ацетілтрансфе-Разой, аденілтрансферазой [80].

    У ацінетобактер існує багато прикладів виникнення резистентності за рахунок модифікації ми-

    Шеней. Для хінолонів і фторхінолонів - це мутації, що призводять до заміщення серина на лейцин (позиція 86 гірази А); для рифампіцину - заміна амінокислот, які організовують активний центр РНК-полімерази; для аміноглікозидів - метилювання рибосомальної РНК [80-82].

    Пеніцилін і карбапенемрезістентность можуть реалізуватися за рахунок продукції ацінетобактер-ями білків сімейства PBP (від англ. Penicillin-binding proteins - пеніцилін білки), інгібуючий ефект яких досягається за рахунок утворення комплексу PBP-в-лакто без безпосередньої деградації антибіотика [68].

    Один з ключових механізмів стійкості до антимікробних препаратів реалізується у ацінетобактер за рахунок 5 Еффлюкс-механізмів: ABC-транспортера (від англ. ATP-binding cassette), SMR (від англ. Small multidrug resistance), MATE-Еффлюкс (від англ. Multidrug and toxic compound extrusion), MFS (від англ. major facilitator superfamily) і RND (від англ. resistance-nodulation-cell division). Стосовно до ацінетобактер для кожної з цих Еффлюкс-систем використовується префікс Ade (від англ. Acinetobacter drug efflux). Еффлюкс-насоси забезпечують захист ацінето-бактерій від всіх відомих класів антибіотиків, а також антисептиків і дезінфектантів, включаючи четвертинні амонійні солі і солі металів [83].

    Виживання ацінетобактер в умовах антибіотикотерапії може бути пов'язана з існуванням метаболічно неактивній популяції - мікробів-персістеров. За допомогою молекулярно-біологічних методів у A bau-mannii знайдено 5 пар систем токсин-антитоксин, які є головною причиною трансформації метаболічної активності бактерій в персистирующий режим [84].

    Особлива форма резистентності може бути пов'язана з формуванням ацінетобактер биопленок [85]. Вважають, що позаклітинний матрикс, що продукується біопленочнимі ацінетобактер, є фільтром, що утрудняє надходження антимікробних препаратів у внутрішні локуси биопленок. Це призводить до того, що ацинетобактерии в глибоких шарах биопленок стають недосяжними для терапевтичних концентрацій антибіотиків.

    Існують суперечливі точки зору про можливість кореляції між здатністю штаму ацінетобактер до біопленкообразованію і його антибіотикорезистентністю в планктонної (небіопленочной) формі. J. Rodriguez-Bano і співавт. виявили зворотну кореляцію між стійкістю A. baumannii до ци-профлоксаціну / іміпенем і біопленкообразованіем [47]. Інші дослідники прийшли до протилежних висновків [86]. Експерименти, проведені в нашій лабораторії, не виявили наявність взаємозв'язків між спектром резистентності і біопленкообразованіем [87].

    діагностика

    Рутинні способи оцінки фенотипічних ознак не дозволяють провести повноцінну видову ідентифікацію ацінетобактер [71], тому в клінічних лабораторіях часто обмежуються визначенням належності ізоляту до одного з трьох комплексів: A. calcoaceticus-baumannii-, A. Iwoffii- або A. haemolyticus-комплекс. Такий підхід прийнято вважати допустимим [18].

    Сучасна ідентифікація зводиться до трьох напрямків досліджень:

    • біохімічні автоматизовані дослідження;

    #

    45

    46

    ВІСНИК РАМН / 2014 / № 9-10

    • оцінка протеомних профілю за допомогою мас-

    спектрометрії;

    • методи, засновані на гібридизації ДНК.

    Слід зазначити, що недосконалість бібліотек

    програмного забезпечення мікробіологічних аналізаторів і мас-спектрометрів не дозволяє надійно ідентифікувати всі 32 відомих виду ацінетобак-терий.

    «Золотим стандартом» видової ідентифікації залишаються генетичні методи (ріботіпірованіе, рестрикційний аналіз ^ S-рРНК, фінгерпрінт тРНК і ін.) [88]. Виявлення гена OXA-51 може з великою часткою ймовірності свідчити про приналежність досліджуваного ізоляту до самого клінічно значимого виду - A. baumannii [89].

    Серологічні методи ідентифікації та Фагот-пірованіе не знайшли застосування в клініко-мікробіологічної практиці.

    Аналізуючи досвід мікробіологічної діагностики ацінетобактеріальних інфекцій, необхідно звернути увагу на 3 типових помилки, пов'язані з виділенням ацінетобактер в якості збудника.

    По-перше, виділення з мокротиння не може вважатися діагностичним критерієм, тому що трахея здорових людей може бути колонізована ацінето-бактеріями [6].

    По-друге, можливі помилки у визначенні збудника менінгіту при мікроскопічному дослідженні ліквору, пов'язані з морфологічною подібністю менінгококів і ацінетобактер: обидва збудника можуть виглядати як дрібні грамнегативні кокковидной бактерії і розташовуватися в лікворі попарно. Подібні випадки описані в ситуаціях, коли новонародженим пацієнтам був поставлений помилковий діагноз менінгококового менінгіту, а справжніми збудниками були ацінето-бактерії [6]. Такий прорахунок може привести до фатальної помилки при призначенні антибіотикотерапії.

    Третя неточність виникає внаслідок неправильного взяття крові і попадання ацінетобактер з шкіри пацієнта в матеріал для аналізу [90]. Результатом стає псевдопозитивний діагноз бактериемии.

    Найважливішою складовою частиною діагностичних процедур є визначення у виділеного ізоляту Acinetobacter спектра чутливості до антибіотиків. Диско-дифузійний метод і визначення мінімальних інгібуючих концентрацій (МІК) - самі рас-

    пространения і економічні способи тестування бактерій на чутливість до антибіотиків. Європейський комітет з тестування чутливості до антибіотиків (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), який визначає контрольні значення для оцінки пригнічення росту і розмноження бактерій антибіотиками і регулярно коректує їх, рекомендує проводити дослідження (діскодіффузіонним спосіб і МІК) тільки з 11 антибіотиками (табл . 1). До їх числа відносяться доріпенем, іміпенем, меропенем, ципрофлоксацин, Левофлоксу-цин, амікацин, гентаміцин, нетилмицин, тобраміцин, колістин (поліміксин), триметоприм / сульфаметокса-зол (дані з сайту http://www.eucast.org). Експерти EUCAST вважають, що стосовно інших антибіотиків ацинетобактерии є пріроднорезістентнимі або для них не визначені контрольні значення пригнічення росту і розмноження. Це робить визначення чутливості до них недоцільним. Експерти EUCAST особливо підкреслюють, що тестування аціне-тобактерій на предмет чутливості до Пеницилл-нам і цефалоспоринів не повинно проводитися, тому що результати, отримані in vitro, не є достовірними. Інша авторитетна експертна організація - Інститут клінічних та лабораторних стандартів США (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI) - має іншу точку зору. CLSI пропонує проводити тестування з 26 препаратами, включаючи цефалоспорини і тетра-цикліни (табл. 2). Необхідно відзначити розбіжність у поглядах на природну резистентність ацінетобакте-рий між зарубіжними фахівцями і російськими експертами. Останні вважають, що ацинетобактерии мають природну резистентністю до еритроміцину, кларитроміцину, рокситроміцину, азитроміцину, МЗС-каміціну, спіраміцину, джозаміцин, кліндаміцину, лінкоміцину, тетрацикліну, доксицикліну, канаміці-ну, стрептоміцину [70].

    Важливим методом оцінки чутливості є ідентифікація генів, що контролюють резистентність

    (BlaOXA, blaVIM, blaNDM, blaKPC і ін.).

    Принципи лікування і профілактики

    Головний напрямок лікування - антимікробна хіміотерапія. Не всі види патології, викликані аціне-

    #

    Таблиця 1. Контрольні значення пригнічення росту і розмноження ацінетобактер антибіотиками (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з тестування чутливості до антибіотиків, EUCAST, 2014 року). Дані з сайту http: //www.eucast.org0

    № Антибіотик Визначення мінімальної інгібуючої концентрації антибіотика (МІК) Диско-дифузійний спосіб

    Контрольні значення для визначення МІК, мг / л Зміст антибіотика в диску, мкг контрольні значення діаметра зони затримки росту, мм

    чутливість, < резистентність, > чутливість, > резистентність, <

    1 Доріпенем 2 2 10 23 20

    2 Имипенем 2 8 10 23 17

    3 Меропенем 2 8 10 21 15

    4 Ципрофлоксацин 1 1 5 21 21

    5 Левофлоксацин 1 2 5 21 18

    6 Амікацин 8 16 30 18 15

    7 Гентамицин 4 4 10 17 17

    8 Нетилміцин 4 4 10 16 16

    9 Тобраміцин 4 4 10 17 17

    10 Колістін 2 + 2 Тест не використовується

    11 Триметоприм / сульфаметоксазол 2 4 1,25-23,75 16 13

    #

    АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ МІКРОБІОЛОГІЇ

    Таблиця 2. Контрольні значення пригнічення росту і розмноження ацінетобактер антибіотиками (згідно з рекомендаціями Інституту клінічних та лабораторних стандартів США, 2014 року). Дані з сайту http://www.clsi.org

    № Антибіотик Визначення мінімальної інгібуючої концентрації антибіотика (МІК) Диско-дифузійний спосіб

    Контрольні значення для визначення МІК, мг / л Зміст антибіотика в диску, мкг контрольні значення діаметра зони затримки росту, мм

    чутливість, < Слабка чутливість Резистентність, > чутливість, > Слабка чутливість Резистентність, <

    1 Піперацилін 16 32-64 128 100 21 18-20 17

    2 Мезлоциллін 16 32-64 128 75 21 18-20 17

    3 Тикарцилін 16 32-64 128 75 20 15-19 14

    4 Ампіцилін / сульбактам 8/4 16/8 32/16 10/10 15 12-14 11

    5 Піперацилін / тазобактам 16/4 32 / 4-64 / 4 128/4 100/10 21 18-20 17

    6 Тикарцилін / клавуланат 16/2 32 / 2-64 / 2 128/2 75/10 20 15-19 14

    7 Цефтазидим 8 16 32 30 18 15-17 14

    8 Цефепим 8 16 32 30 18 15-17 14

    9 Цефотаксим 8 16-32 64 30 23 15-22 14

    10 Цефтриаксон 8 16-32 64 30 21 15-20 13

    11 Доріпенем 2 4 8 10 18 15-17 14

    12 Имипенем 2 4 8 10 22 19-21 18

    13 Меропенем 2 4 8 10 18 15-17 14

    14 Поліміксин У 2 - 4 Тест не використовується

    15 Колістін 2 - 4 Тест не використовується

    16 Гентамицин 4 8 16 10 15 13-14 12

    17 Тобраміцин 4 8 16 10 15 13-14 12

    18 Амікацин 16 32 64 30 17 15-16 14

    19 Нетилміцин 8 16 32 Тест не використовується

    20 Тетрациклін 4 8 16 30 15 12-14 11

    21 Доксициклин 4 8 16 30 13 10-12 9

    22 Міноциклін 4 8 16 30 16 13-15 12

    23 Ципрофлоксацин 1 2 4 5 21 16-20 15

    24 Левофлоксацин 2 4 8 5 17 14-16 13

    25 Гатифлоксацин 2 4 8 5 18 15-17 14

    26 Триметоприм / сульфаметоксазол 2/38 - 4/76 1,25 / 23,75 16 11-15 10

    тобактеріямі, вимагають призначення системної антибіотикотерапії. Наприклад, випадки целюліту і трахеїту з проявом тільки локальної симптоматики успішно лікували за допомогою використання місцевих антимікробних препаратів [6]. Більш важкі ацінетобак-матеріальні поразки, а також інфекції у пацієнтів з поєднаною патологією вимагають системного застосування антибіотиків. Ще в 1990 р Д. Аллен і С. Вонг створили найважливіші рекомендації про необхідність комбінувати антибіотики для успішного лікування інфекцій, викликаних ацінетобактер [6]. З огляду на прогресування резистентності до окремих груп антибіотиків (див. Розд. Антибиотикорезистентности) ця рекомендація стала пророчою. В даний час багато експертів вважають, що оптимальним підходом до лікування важких інфекцій, викликаних Acinetobacter, є поєднання антибіотиків [71, 91]. A. Michalopoulos і співавт. повідомляють про ефективність комбінацій, що включають карбапенеми, ко-лістін, рифампіцин і ампіцилін / сульбактам, тігеціклін, аміноглікозиди [91]. До ефективних щодо ацінетобактер аминогликозидам відносяться амікацин, гентаміцин, нетилмицин, Тобр-цин, але не стрептоміцин і канаміцин. Найбільший синергізм проявляється при таких поєднаннях: карбапенем + аміноглікозид, карбапенем + коли-

    стин, карбапенем + рифампіцин, ампіцилін / сульбактам + аміноглікозид, ампіцилін-сульбактам + колістин, ампіцилін-сульбактам + рифампіцин, тігеціклін + аміноглікозид, тігеціклін + колістин, тігеціклін + рифампіцин. Конкретний варіант вибирають виходячи з особливостей клінічного випадку. Наявність в-лактами не підвищує синергізм комбінації.

    Специфічної профілактики не існує. Неспецифічна профілактика зводиться до проведення загальних протиепідемічним заходів, спрямованих на ліквідацію шляхів передачі і санацію / дезінфекцію / ізоляцію джерел інфекції [65].

    висновок

    Проведений аналіз накопиченої інформації про Acinetobacter дозволяє зробити не тільки песимістичні висновки, що прогнозують подальше поширення резистентних штамів і пов'язане з цим збільшення захворюваності та смертності. Незважаючи на існування багатьох спірних питань, можна стверджувати, що в боротьбі з ацінетобактеріальнимі інфекціями досягнуто певних успіхів: з-

    #

    47

    ВІСНИК РАМН / 2014 / № 9-10

    учена епідеміологія, удосконалено класифікацію Acinetobacter, розроблені методи діагностики і оцінки чутливості до антибіотиків, розшифровані молекулярні механізми резистентності і регуляції вірулентності. Це дає надію на створення успішних способів контролю ацінетобактеріальних інфекцій.

    Конфлікт інтересів

    Робота виконана за фінансової підтримки Міністерства освіти і науки РФ (угода № 14.607.21.0064, унікальний ідентифікатор прикладних наукових досліджень RFMEFI60714X0064).

    Ф

    48

    ЛІТЕРАТУРА

    1. Boucher H.W., Talbot G.H., Bradley J.S., Edwards J.E., Gilbert D., Rice L.B., Scheld M., Spellberg B., Bartlett J. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2009 року; 48 (1): 1-12.

    2. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology. 2nd Edition. URL: http://www.bergeys.org/outlines.html (available: 31.07.2014).

    3. Beijerinck M.W. Pigmenten als oxydatieproducten door bacterien gevormd. Versl. Koninklijke Akad. Wetensch. Amsterdam. 1911; 19: 1092-1103.

    4. Brisou J., Prevot A.R. Studies on bacterial taxonomy. X. The revision of species under Acromobacter group. Ann. Inst. Pasteur. 1954; 86 (6): 722-728.

    5. Baumann P., Doudoroff M., Stanier R.Y. A study of the Moraxella group. II. Oxidative-negative species (genus Acinetobacter). J. Bac-teriol. 1968; 95: 1520-1541.

    6. Allen D.M., Wong S.Y. Acinetobacter. a perspective. Singapore Med. J. 1990; 31 (6): 511-514.

    7. Wang X., Zhang Z., Hao Q., Wu J., Xiao J., Jing H. Complete Genome Sequence of Acinetobacte baumannii ZW85-1. Genome Announc. 2014; 2 (1): 3-13.

    8. Galbraith L., Sharples J.L., Wilkinson S.G. Structure of the O-specific polysaccharide for Acinetobacter baumannii serogroup O1. Carbohydr. Res. 1999; 319 (1-4): 204-208.

    9. Pelletier M.R., Casella L.G., Jones J.W., Adams M.D., Zuraw-ski D.V., Hazlett K.R., Doi Y., Ernst R.K. Unique structural modifications are present in the lipopolysaccharide from colistin-resistant strains of Acinetobacter baumannii. Antimicrob. Agents Chemother. 2013; 57 (10): 4831-4840.

    10. Beceiro A., Llobet E., Aranda J., Bengoechea JA, Doumith M., Hornsey M., Dhanji H., Chart H., Bou G., Livermore DM, Woodford N. Phosphoethanolamine modification of lipid A in colistin -resistant variants of Acinetobacter baumannii mediated by the pmrAB two-component regulatory system. Antimicrob. Agents Chemother. 2011 року; 55 (7): 3370-3379.

    11. Kenyon J.J., Hall R.M. Variation in the complex carbohydrate biosynthesis loci of Acinetobacter baumannii genomes. PLoS One. 2013; 8 (4): 62160.

    12. Bergogne-Berezin E., Friedman H., Bendinelli M. Acinetobacter: Biology and Pathogenesis. New York: Springer. 2008. 236 p.

    13. King L.B., Pangburn M.K., McDaniel L.S. Serine protease PKF of Acinetobacter baumannii results in serum resistance and suppression of biofilm formation. J. Infect. Dis. 2013; 207 (7): 1128-1134.

    14. Snellman E.A., Colwell R.R. Acinetobacter lipases: molecular biology, biochemical properties and biotechnological potential. J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2004; 31 (9): 391-400.

    15. Jacobs A.C., Hood I., Boyd K. L., Olson P. D., Morrison J. M., Carson S., Sayood K., Iwen P.C., Skaar E.P., Dunman P.M. Inactivation of phospholipase D diminishes Acinetobacter baumannii pathogenesis. Infect. Immun. 2010 року; 78: 1952-1962.

    16. Camarena L., Bruno V., Euskirchen G., Poggio S., Snyder M. Molecular mechanisms of ethanol-induced pathogenesis revealed by RNA-sequencing. PLoS Pathog. 2010 року; 6: 1000834.

    17. Aehle W. Enzymes in Industry. Production and Applications. Weinheim: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 2007. 517 р.

    18. Visca P., Seifert H., Towner K.J. Acinetobacter infection - an emerging threat to human health. IUBMB Life. 2011 року; 63 (12): 1048-1054.

    19. Seifert H., Dijkshoorn L., Gerner-Smidt P., Pelzer N., Tjernberg I., Vaneechoutte M. Distribution of Acinetobacter species on human skin: comparison of phenotypic and genotypic identification methods. J. Clin. Microbiol. 1997; 35: 2819-2825.

    20. Шагінян І.А., Чернуха М.Ю. Неферментуючі гра-мотріцательние бактерії в етіології внутрішньолікарняних інфекцій: клінічні, мікробіологічні та епідеміологічні особливості. Клінічна мікробіологія і антимікробна хіміотерапія. 2005; 7 (3): 271-285.

    21. Jawad A., Seifert H., Snelling A.M., Heritage J., Hawkey P.M. Survival of Acinetobacter baumannii on dry surfaces: comparison of outbreak and sporadic isolates. J. Clin. Microbiol. 1998; 36 (7): 1938-1341.

    22. Bhargava N., Sharma P., Capalash N. Quorum sensing in Acinetobacter: an emerging pathogen. Crit. Rev. Microbiol. 2010 року; 36 (4): 349-360.

    23. Bernards A.T., Harinck H.I., Dijkshoorn L., van der Reijden T.J., van den Broek P.J. Persistent Acinetobacter baumannii? Look inside your medical equipment. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2004; 25: 1002-1004.

    24. Wilks M., Wilson A., Warwick S., Price E., Kennedy D., Ely A., Millar M.R. Control of an outbreak of multidrug-resistant Acineto-bacter baumannii-calcoaceticus colonization and infection in an intensive care unit (ICU) without closing the ICU or placing patients in isolation. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2006; 27 (7): 654-658.

    25. Weernink A., Severn W.P., Tjernberg I., Dijkshoorn L. Pillows, an unexpected source of Acinetobacter. J. Hosp. Infect. 1995; 29 (3): 189-199.

    26. Russo T.A., Luke N.R., Beanan J.M., Olson R., Sauberan S.L., MacDonald U., Schultz L.W., Umland T.C., Campagnari A. A. The K1 capsular polysaccharide of Acinetobacter baumannii strain 307-0294 is a major virulence factor. Infect. Immun. 2010 року; 78 (9): 3993-4000.

    27. Богомолова Н.С., Большаков Л.В., Кузнєцова С.М. Проблема лікування гнійно-запальних ускладнень, зумовлених Acinetobacter. Анестезіологія та реаніматологія. 2014; 1: 26-32.

    28. Алексєєва Є.І., Слободенюк А.В. Деякі особливості епідемічного процесу внутрішньолікарняних інфекцій в дитячих опікових відділеннях. Гігієна і епідеміологія. 2007; 11 (39): 93-95.

    29. Petersen K., Riddle M.S., Danko J.R., Blazes D.L., Hayden R. Trauma-related infections in battlefield casualties from Iraq. Ann. Surg. 2007; 245: 803-811.

    30. Howard A., O'Donoghue M., Feeney A., Sleator R.D. Acineto-bacter baumannii: an emerging opportunistic pathogen. Virulence. 2012; 3 (3): 243-250.

    31. Nemec A., Dijkshoorn L., and van der Reijden T.J. Long-term predominance of two pan-European clones among multi-resistant Acinetobacter baumannii strains in the Czech Republic. J. Med. Microbiol. 2004; 53: 147-153.

    32. Van Dessel Н., Dijkshoorn L., van der Reijden Т., Bakker N., Paauw A., van den Broek P., Verhoef J., Brisse S. Identification of a new geographically widespread multiresistant Acinetobacter baumannii clone from European hospitals. Res. Microbiol. 2004; 155: 105-112.

    33. Zarrilli R., Pournaras S., Giannouli M., Tsakris A. Global evolution of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii clonal lineages. Int. J. Antimicrob. Agents. 2013; 41 (1): 11-19.

    #

    #

    34.

    35.

    36.

    37.

    38.

    39.

    40.

    41.

    42.

    Ф 43.

    44.

    45.

    46.

    47.

    48.

    49.

    50.

    51.

    52.

    Ф

    АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ МІКРОБІОЛОГІЇ

    Diancourt L., Passet V., Nemec A., Dijkshoorn L., Brisse S. The population structure of Acinetobacter baumannii: expanding multiresistant clones from an ancestral susceptible genetic pool. PLoS ONE. 2010 року; 5: 10034.

    Eveillard M., Kempf M., Belmonte O., Pailhoriеs H., Joly-Guillou M.L. Reservoirs of Acinetobacter baumannii outside the hospital and potential involvement in emerging human community-acquired infections. Int. J. Infect. Dis. 2013; 17 (10): 802-805. Retailliau H.F., Hightower W.A., Dixon R.E., Allen J.R. Acinetobacter calcoaceticus: a nosocomial pathogen with an unusual seasonal pattern. J. of Infect. Dis. 1979; 139: 371-375.

    Tomaras A.P., Dorsey C.W., Edelmann R.E., Actis L.A. Attachment to and biofilm formation on abiotic surfaces by Acinetobacter baumannii: involvement of a novel chaperone-usher pili assembly system. Microbiol. 2003; 149: 3473-3484.

    Smani Y., McConnell M.J., Pachon J. Role of fibronectin in the adhesion of Acinetobacter baumannii to host cells. PLoS One. 2012; 7 (4): 33073.

    Cerqueira G.M., Peleg A.Y. Insights into Acinetobacter baumannii pathogenicity. IUBMBLife. 2011 року; 63 (12): 1055-1060.

    Mihara K., Tanabe T., Yamakawa Y., Funahashi T., Nakao H., Narimatsu S., Yamamoto S. Identification and transcriptional organization of a gene cluster involved in biosynthesis and transport of acinetobactin, a siderophore produced by Acinetobacter baumanniiATCC 19606T . Microbiol. 2004; 150: 2587-2597.

    Brade H., Galanos C. Biological activities of the lipopolysac-charide and lipid A from Acinetobacter calcoaceticus. J. Med. Microbiol. 1983; 16 (2): 211-214.

    Kwon S.O., Gho Y.S., Lee J.C., Kim S.I. Proteome analysis of outer membrane vesicles from a clinical Acinetobacter baumannii isolate. FEMS Microbiol. Lett. 2009 року; 297 (2): 150-156.

    Grotiuz G., Sirok A., Gadea P., Varela G., Schelotto F. Shiga toxin 2-producing Acinetobacter haemolyticus associated with a case of bloody diarrhea. J. Clin. Microbiol. 2006; 44: 3838-3841. Choi C.H., Lee J.S., Lee Y.C., Park T.I., Lee J.C. Acinetobacter baumannii invades epithelial cells and outer membrane protein A mediates interactions with epithelial cells. BMC Microbiol. 2008; 8: 216.

    Qiu H., KuoLee R., Harris G., Van Rooijen N., Patel G.B., Chen W. Role of macrophages in early host resistance to respiratory Acinetobacter baumannii infection. PLoS One. 2012; 7: 40019. Russo T.A., Beanan J.M., Olson R., MacDonald U., Cox A.D., St Michael F., Vinogradov E.V., Spellberg B., Luke-Marshall N.R., Campagnari A.A. The K1 capsular polysaccharide from Acinetobacter baumannii is a potential therapeutic target via passive immunization. Infect Immun. 2013; 81 (3): 915-922. Rodriguez-Bano J., Marti S., Soto S., Fernandez-Cuenca F., Cisneros JM, Pachon J., Pascual A., Martinez-Martinez L., McQueary C., Actis LA, Vila J. Biofilm formation in Acinetobacter baumannii: associated features and clinical implications. Clin. Microbiol. Infect. 2008; 14 (3): 276-278.

    McQueary C.N., Actis L.A. Acinetobacter baumannii biofilms: variations among strains and correlations with other cell properties. J. Microbiol. 2011 року; 49 (2): 243-250.

    Choi A.H., Slamti L., Avci F.Y., Pier G.B. and Maira-Litran T. The pgaABCD locus of Acinetobacter baumannii encodes the production of poly-beta-1-6-N-acetylglucosamine, which is critical for biofilm formation. J. Bacteriol. 2009 року; 191: 5953-5963.

    Smith M.G., Gianoulis T.A., Pukatzki S., Mekalanos J.J., Orn-ston L.N., Gerstein M., Snyder M. New insights into Acinetobacter baumannii pathogenesis revealed by high-density pyrosequencing andtransposon mutagenesis. Genes Dev. 2007; 21 (5): 601-614. Горбіч Ю.Л., Карпов И.А. Клінічні особливості Acinetobacter baumannii-асоційованих інфекцій. Клінічна Інфектологія і паразитології. 2012; 1 (1): 34-45.

    Wisplinghoff H., Bischoff T., Tallent S.M., Seifert H., Wenzel R.P. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of

    24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin. Infect. Dis. 2004; 39: 309-317.

    53. Bergogne-Berezin E., Joly-Guillou M.L., Vieu J.F. Epidemiology of nosocomial infections due to Acinetobacter calcoaceticus. J. Hosp. Infect. 1987; 10 (2): 105-113.

    54. Miller R.M., Polakavetz S.H., Hornick R.B., Cowley R.A. Analysis of infections acquired by the severely injured patient. Surg. Gynecol. Obstet. 1973; 137 (1): 7-10.

    55. Trottier V, Segura P.G., Namias N., King D., Pizano L.R. Outcomes of Acinetobacter baumannii infection in critically ill burned patients. J. Burn. Care Res. 2007; 28: 248-254.

    56. Charnot-Katsikas A., Dorafshar A.H., Aycock J.K., David M.Z., Weber S.G., Frank K.M. Two cases of necrotizing fasciitis due to Acinetobacter baumannii. J. Clin. Microbiol. 2009 року; 47: 258-263.

    57. Olut A.I., Erkek E. Early prosthetic valve endocarditis due to Acinetobacter baumannii: a case report and briefreview of the literature. Scand. J. Infect. Dis. 2005; 37 (11-12): 919-921.

    58. Palabiyikoglu I., Tekeli E., Cokca F., Akan O., Unal N. Nosocomial meningitis in a university hospital between 1993 and 2002. J. Hosp. Infect. 2006; 62: 94-97.

    59. Hoffmann S., Mabeck C. E., Veisgaard R. Bacteriuria caused bv Acinetobacter calcoaceticus biovars in a normal population and in general practice. J. Clin. Microbiol. 1982; 16: 443-451.

    60. Henao-Martinez A.F., Gonzdlez-Fontal G.R., Johnson S. A case of community-acquired Acinetobacter junii-johnsonii cellulitis. Biomedica. 2012; 32 (2): 179-181.

    61. Linde H.J., Hahn J., Holler E., Reischl U., Lehn N. Septicemia due to Acinetobacter junii. J. Clin. Microbiol. 2002; 40: 2696-2697.

    62. Rathinavelu S., Zavros Y., Merchant J.L. Acinetobacter lwoffii infection and gastritis. Microbes Infect. 2003; 5 (7): 651-657.

    63. Chen C.H., Wu S.S., Huang C.C. Two case reports of gastroen-doscopy associated Acinetobacter baumannii bacteremia. World J. Gastroenterol. 2013; 19 (18): 2835-2840.

    64. Gaynes R., Edwards J.R. Overview of nosocomial infections caused by gram-negative bacilli. Clin. Infect. Dis. 2005; 41: 848854.

    65. Maragakis L.L., Perl T.M. Acinetobacter baumannii: epidemiology, antimicrobial resistance, and treatmentoptions. Clin. Infect. Dis. 2008; 46 (8): 1254-1263.

    66. Levin A.S., Levy C.E., Manrique A.E., Medeiros E.A., Costa S.F. Severe nosocomial infections with imipenem-resistant Acinetobacter baumannii treated with ampicillin / sulbactam. Int. J. Anti-microb. Agents. 2003; 21 (1): 58-62.

    67. Briggs S., Ellis-Pegler R., Raymond N., Thomas M., Wilkinson L. Gram-negative bacillary meningitis after cranial surgery or trauma in adults. Scand. J. Infect. Dis. 2004; 36: 165-173.

    68. Zarrilli R., Giannouli M., Tomasone F., Triassi M., Tsakris A. Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: the molecular epidemic features of an emerging problem in health care facilities. J. Infect. Dev. Ctries. 2009 року; 3 (5): 335-341.

    69. Тапальскій Д.В., Мозгова О.В., Козлова О.І. Чутливість госпітальних ізолятів Acinetobacter baumannii до антибіотиків і їх комбінацій. Клінічна мікробіологія і антимікробна хіміотерапія. 2014; 16 (2): 37.

    70. Довідник по антимікробної терапії. Під ред. Р.С. Козлова, А.В. Дехнич. Смоленськ: МАКМАХ. 2010. 416 с.

    71. Peleg A.Y., Seifert H., Paterson D.L. Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen. Clin. Microbiol. Rev. 2008; 21: 538-582.

    72. Robledo I.E., Aquino E.E., Sante M.I., Santana J.L., Otero D.M., Leon C.F., Vazquez G.J. Detection of KPC in Acinetobacter spp. in Puerto Rico. Antimicrob. Agents Chemother. 2010 року; 54: 13541357.

    73. Bonnin R.A., Nordmann P., Potron A., Lecuyer H., Zahar J.R., Poirel L. Carbapenem-hydrolyzing GES-type extended-spectrum beta-lactamase in Acinetobacter baumannii. Antimicrob. Agents Chemother. 2011 року; 55 (1): 349-354.

    Ф

    49

    Ф

    ВІСНИК РАМН / 2014 / № 9-10

    50

    74. Kempf M., Rolain J.M. Emergence of resistance to carbapen-ems in Acinetobacter baumannii in Europe: clinical impact and therapeutic options. Int. J. Antimicrob. Agents. 2012; 39 (2): 105-114.

    75. Tian G.B., Adams-Haduch J.M., Taracila M., Bonomo R.A., Wang H.N., Doi Y. Extended-spectrum AmpC cephalo-sporinase in Acinetobacter baumannii: ADC-56 confers resistance to cefepime. Antimicrob. Agents Chemother. 2011 року; 55 (10): 4922 -4925.

    76. Quale J., Bratu S., Landman D., Heddurshetti R. Molecular epidemiology and mechanisms of carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii endemic in New York City. Clin. Infect. Dis. 2003; 37 (2): 214-220.

    77. Poirel L., Nordmann P. Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: mechanisms and epidemiology. Clin. Microbiol. Infect. 2006; 12: 826-836.

    78. Gupta V., Garg R., Garg S., Chander J., Attri A.K. Coexistence of Extended Spectrum Beta-Lactamases, AmpC Beta-Lactamases and Metallo-Beta-Lactamases in Acinetobacter baumannii from burns patients: a report from a tertiary carecentre of India. Ann. Burns Fire Disasters. 2013; 26 (4): 189-192.

    79. Cai Y., Chai D., Wang R., Liang B., Bai N. Colistin resistance of Acinetobacter baumannii: clinical reports, mechanisms and antimicrobial strategies. J. Antimicrob. Chemother. 2012; 67 (7): 1607-1615.

    80. Poirel L., Bonnin R.A., Nordmann P. Genetic basis of antibiotic resistance in pathogenic Acinetobacter species. IUBMB Life. 2011 року; 63 (12): 1061-1067.

    81. Vila J., Marti S., Sanchez-Cespedes J. Porins efflux pumps and multidrug resistance in Acinetobacter baumannii. J. Antimicrob. Chemother. 2007; 59: 1210-1215.

    82. Nemec A., Dolzani L., Brisse S., van den Broek P., Dijkshoorn L. Diversity of aminoglycoside-resistance genes and their association with class 1 integrons among strains of pan-European

    Acinetobacter baumannii clones. J. Med. Microbiol. 2004; 53 (12): 1233-1240.

    83. Coyne S., Courvalin P., Pdrichon B. Efflux-mediated antibiotic resistance in Acinetobacter spp. Antimicrob. Agents Chemother. 2011 року; 55 (3): 947-953.

    84. Jurenaite M., Markuckas A., Suziedeliene E. Identification and characterization of type II toxin-antitoxin systems in the opportunistic pathogen Acinetobacter baumannii. J. Bacteriol. 2013; 195 (14): 3165-3172.

    85. Чеботар І.В., Маянский АН., Кончакова Е.Д., Лазарева А.В., Чистякова В.П. Антибиотикорезистентности біопленочних бактерій. Клінічна мікробіологія і антимікробна хіміотерапія. 2012; 14 (1): 51-58.

    86. Sanchez C.J., Mende K., Beckius M.L., Akers K.S., Romano D.R., Wenke J.C., Murray C.K. Biofilm formation by clinical isolates and the implications in chronic infections. BMC Infect. Dis. 2013; 13: 47.

    87. Чеботар І.В., Лазарева А.В., Крижанівська О.А. Відсутність кореляції між антибіотикорезистентністю і здатністю формувати біоплівки у госпітальних штамів Acinetobacter baumannii. Клінічна мікробіологія і антимікробна хіміотерапія. 2014; 16 (2): 40.

    88. Stackebrandt E., Goebel B.M. Taxonomic note: a place for DNA-DNA reassociation and 16S rRNA sequence analysis in the present species definition in bacteriology. Int. J. Syst. Bacteriol. 1994; 44: 846-849.

    89. Turton J. F., Woodford J. N., Glover S., Yarde M. E., Kaufmann T., Pitt L. Identification of Acinetobacter baumannii by detection of the blaOXA_51-like carbapenemase gene intrinsic to this species. J. Clin. Microbiol. 2006; 44: 2974-2976.

    90. Glew R.H., Moellering R.C., Kunz L.J. Infections with Acinetobacter calcoaceticus (Herellea vaginicola): clinical and laboratory studies. Jr. Medicine (Baltimore). 1977; 56 (2): 79-97.

    91. Michalopoulos A., Falagas M.E. Treatment of Acinetobacter infections. Expert. Opin. Pharmacother. 2010 року; 11 (5): 779-788.

    #

    КОНТАКТНА ІНФОРМАЦІЯ

    Чеботар Ігор Вікторович, доктор медичних наук, провідний науковий співробітник лабораторії мікробіології Наукового центру здоров'я дітей

    Адреса: 119991, Москва, Ломоносовський пр-т, д. 2, стор. 1, тел .: +7 (499) 134-53-87, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. Лазарева Анна Валеріївна, кандидат медичних наук, завідуюча лабораторією мікробіології Наукового центру здоров'я дітей

    Адреса: 119991, Москва, Ломоносовський пр-т, д. 2, стор. 1, тел .: +7 (499) 134-53-87, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. Масалов Ярослав Костянтинович, аспірант лабораторії біологічних мікрочіпів ФГБУН «ИМБ ім. В.А. Енгельгардта »РАН

    Адреса: 119991, Москва, вул. Вавилова, д. 32, тел .: +7 (499) 135-98-46, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її. Михайлович Володимир Михайлович, доктор біологічних наук, провідний науковий співробітник лабораторії біологічних мікрочіпів ФГБУН «ИМБ ім. В.А. Енгельгардта »РАН

    Адреса: 119991, Москва, вул. Вавилова, д. 32, тел .: +7 (499) 135-11-77, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    Маянский Микола Андрійович, доктор медичних наук, завідувач лабораторним відділом Наукового центру здоров'я дітей

    Адреса: 119991, Москва, Ломоносовський пр-т, д. 2, стор. 1, тел .: +7 (499) 134-02-18, e-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    #


    Ключові слова: опортуністичних інфекцій /АНТИБІОТИКИ /РЕЗИСТЕНТНІСТЬ /ACINETOBACTER /OPPORTUNISTIC INFECTIONS /ANTIBIOTICS /ANTIBACTERIAL RESISTANCE

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити