У багатьох країнах світу тривалість життя за останній час істотно зросла, в середньому з 50 до 70-80 років. Дослідження з використанням близнецового методу показали, що на 25% тривалість життя обумовлена ​​генетичними факторами. Однак вплив на тривалість життя було достовірно доведено тільки для одного кандидатних гена. це ген аполипопротеина, який грає важливу роль в обміні ліпопротеїнів. У осіб старше 100 років виявлено чітке переважання аллеля Е2 цього гена над алелем Е4. За допомогою лабораторних тварин було встановлено, що мутації в генах, залучених в патологічний шлях активації системи «інсулін інсуліноподібний фактор росту-1», і сигнальний шлях mTOR значно збільшують тривалість життя. Ключова ланка регуляції активації патологічного шляху «інсулін -інсуліноподобний фактор росту-1» - транскрипційні фактор сімейства forkhead box O3A. Була виявлена ​​чітка зв'язок тривалості життя і генотипу GG цього гена у представників японської, німецької та французької популяцій. Однак, хоча кандидатних гени довголіття і визначені, їх вплив на тривалість життя поки до кінця не підтверджено. Все ще залишаються відкритими питання взаємодії продуктів генів між собою і з зовнішнім середовищем. Не до кінця зрозумілі етнічні та географічні особливості асоціації тих чи інших поліморфних алелей з довгожительством і старінням. У зв'язку з цим необхідні пошук і більш докладне вивчення генетичних і феногенотіпіческіх маркерів, що визначають тривалість життя. Одним з таких маркерів може бути генетично детермінований проміжний фенотип - швидкість Na + -Li + -протівотранспорта в мембрані еритроцита.

Анотація наукової статті з біотехнологій в медицині, автор наукової роботи - Чугунова Діана Наилевна, ослоп Володимир Миколайович


50 YEARS IN SEARCH OF THE «LONGEVITY» GENE

In many countries of the world mean life expectancy has lately significantly increased from 50 to 70-80 years. Twin studies have shown that genetic differences account for about 25% of the variance in adult human lifespan. However, the association with the life expectancy was proven for the only candidate gene - apolipoprotein gene, playing a great role in regulating lipoproteins metabolism. E2 allele of this gene is much more prevalent compared to E4 allele in people over 100. In animal models, single-gene mutations in genes involved in insulin / insulin-like growth factor-1 abnormal activation pathway and target of rapamycin signaling pathway have considerably extended the lifespan. The key link in regulating the insulin / insulin-like growth factor-1 abnormal activation pathway is the human forkhead box O3A transcription factor. A clear rel ationship between the lifespan and GG genotype of this gene in Japanese, German and French population was found. However, although candidate longevity genes are defined, their effects on the lifespan are still to be confirmed. Questions of gene products 'mutual influence and gene penetration are still undecided. Ethnical and geographical associations of different polymorphic alleles with aging and longevity are not completely clear. Therefore, further search and genetic and phenogenetic markers examination determining the lifespan is needed. Na + ii + ^ ountertransport speed in the erythrocyte membrane, which is a genetically determined intermediate phenotype, may be one of those markers.


Область наук:
  • Біотехнології в медицині
  • Рік видавництва діє до: 2012
    Журнал: Казанський медичний журнал

    Наукова стаття на тему '50 років в пошуках «Гена довголіття» '

    Текст наукової роботи на тему «50 років в пошуках« Гена довголіття »»

    ?Листопад - грудень 2012

    6

    ТОМ

    ХСІІІ

    ВАТ «ТАТМЕДІА»

    Казанської державної МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

    УДК 575.16: 575.17: 575.21: 573.7.017.6: 612.68: 616-053.9

    АА01

    50 РОКІВ У ПОШУКАХ «ГЕНА ДОВГОЛІТТЯ»

    Діана Наилевна Чугунова *, Володимир Миколайович ослоп Казанський державний медичний університет

    реферат

    У багатьох країнах світу тривалість життя за останній час істотно зросла, в середньому з 50 до 70-80 років. Дослідження з використанням близнецового методу показали, що на 25% тривалість життя обумовлена ​​генетичними факторами. Однак вплив на тривалість життя було достовірно доведено тільки для одного кандидатних гена. Це ген аполіпопротеїну, який грає важливу роль в обміні ліпопротеїнів. У осіб старше 100 років виявлено чітке переважання аллеля Е2 цього гена над алелем Е4. За допомогою лабораторних тварин було встановлено, що мутації в генах, залучених в патологічний шлях активації системи «інсулін - інсуліноподібний фактор росту-1», і сигнальний шлях mTOR значно збільшують тривалість життя. Ключова ланка регуляції активації патологічного шляху «інсулін -інсуліноподобний фактор росту-1» - транскрипційні фактор сімейства forkhead box O3A. Була виявлена ​​чітка зв'язок тривалості життя і генотипу GG цього гена у представників японської, німецької та французької популяцій. Однак, хоча кандидатних гени довголіття і визначені, їх вплив на тривалість життя поки до кінця не підтверджено. Все ще залишаються відкритими питання взаємодії продуктів генів між собою і з зовнішнім середовищем. Не до кінця зрозумілі етнічні та географічні особливості асоціації тих чи інших поліморфних алелей з довгожительством і старінням. У зв'язку з цим необхідні пошук і більш докладне вивчення генетичних і феногенотіпіческіх маркерів, що визначають тривалість життя. Одним з таких маркерів може бути генетично детермінований проміжний фенотип - швидкість № + П + -протівотранспорта в мембрані еритроцита.

    Ключові слова: тривалість життя, ген, генетика популяції, онтогенез, поліморфізм, Na + -Li + -протівотранспорт.

    50 YEARS IN SEARCH OF THE «LONGEVITY» GENE D.N. Chugunova, V.N. Oslopov. Kazan State Medical University, Russia. In many countries of the world mean life expectancy has lately significantly increased from 50 to 70-80 years. Twin studies have shown that genetic differences account for about 25% of the variance in adult human lifespan. However, the association with the life expectancy was proven for the only candidate gene - apolipoprotein gene, playing a great role in regulating lipoproteins metabolism. E2 allele of this gene is much more prevalent compared to E4 allele in people over 100. In animal models, single-gene mutations in genes involved in insulin / insulin-like growth factor-1 abnormal activation pathway and target of rapamycin signaling pathway have considerably extended the lifespan. The key link in regulating the insulin / insulin-like growth factor-1 abnormal activation pathway is the human forkhead box O3A transcription factor. A clear rel ationship between the lifespan and GG genotype of this gene in Japanese, German and French population was found. However, although candidate longevity genes are defined, their effects on the lifespan are still to be confirmed. Questions of gene products 'mutual influence and gene penetration are still undecided. Ethnical and geographical associations of different polymorphic alleles with aging and longevity are not completely clear. Therefore, further search and genetic and phenogenetic markers examination determining the lifespan is needed. Na + -Li + -countertransport speed in the erythrocyte membrane, which is a genetically determined intermediate phenotype, may be one of those markers. Keywords: lifespan, gene, population genetics, ontogenesis, polymorphism, Na + -Li + -countertransport.

    Протягом розвитку людської цивілізації тривалість життя неухильно зростає. В епоху Римської імперії середня тривалість життя

    становила всього 22 роки. В даний час, за даними Всесвітньої Організації Охорони здоров'я, в світі середня тривалість життя становить 67,2 року,

    Адреса для листування: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів. Вам потрібно увімкнути JavaScript, щоб побачити її.

    © 54. «Казанський мед. ж. », №6.

    максимальна вона серед жителів Японії (82,8 року), мінімальна серед населення Королівства Свазіленд (31,8 року). У Росії в даний час середня тривалість життя становить 70,3 року [51]. Однак необхідно відзначити, що в усі часи були довгожителі, вік яких досягав 100 років і більше. Згідно з даними New England Centennarian Study (Harvard Medical School, Boston, MA, USA), з 1960 р кількість людей у ​​віці старше 100 років у багатьох країнах збільшилася майже в 10 разів [45]. Це свідчить про те, що теоретично тривалість життя людини може бути істотно вище, ніж нинішні середні показники.

    Проблема пошуку «гена довголіття» і можливості вплинути на тривалість життя займала розуми вчених усього світу з давніх пір. Перші припущення про можливий вплив генотипу на тривалість життя були зроблені ще в 1930 р Однак перша оформлена гіпотеза була запропонована П. Медаваром тільки в 1952 р [39]. В даний час вона відома як «теорія накопичення мутацій» (англ. Mutations accumulation theory). Медавар зазначає, що тварини в дикій природі рідко доживають до старості. Грунтуючись на своїх спостереженнях, він запропонував теорію, згідно з якою аллели, що виникають при мутації зародкових клітин і проявляються в старшому віці, піддаються досить слабкому еволюційному відбору. У зв'язку з цим такі мутації, на думку Ме-Давар, накопичуються в геномі протягом тривалого часу і у тих особин, які не загинули до досягнення зрілого віку, починають фенотипически проявлятися у вигляді процесу старіння. Те ж саме вірно і для тварин, що живуть в неволі. Надалі Д. Вільямс [49] припустив існування деяких плейотропних генів, які можуть бути корисними для виживання в молодому віці, коли великий вплив природного добору, і шкідливими в старшому, коли роль природного відбору зменшується. Ця теорія в даний час відома як «антагоністична плейотропія» (англ. Antagonistic pleiotropy).

    Одним з учених, який серйозно зацікавився вивченням генетики довголіття, був M. Клас. Він оцінював тривалість життя нематод в залежності від присутності тих чи інших мутацій і припустив наявність груп генів, що впливають на тривалість життя [35]. Од-850

    нако подальшого розвитку дана теорія не отримала. Роботу в цьому напрямку продовжив Т. Джонсон. Він виділив ген age-1 (hx546), який імовірно міг впливати на тривалість життя нематод [32]. Пізніше в лабораторії С. Кейон цей ген був ідентифікований як перший «геронтоген» - ген, що контролює старіння і тривалість життя [33]. Це відкриття стало своєрідною «відправною точкою» у вивченні генетики довголіття.

    Після виявлення асоціації генетичних маркерів з тривалістю життя у тварин вчені припустили, що довголіття у людей також може бути обумовлено генетичними факторами. У дослідженні, проведеному з використанням близнецового методу, було показано, що тривалість життя обумовлена ​​впливом генетичних факторів тільки на 25%. [46]. Аналіз приблизно 20 тис. Пар близнюків в північних країнах між 1870 і 1910 рр. підтвердив ці дані. Також було показано, що генетичний вплив на тривалість життя мінімально до 60 років, а після досягнення цього віку значно збільшується. Ці дані стали основою для вивчення генетичної обумовленості тривалості життя, особливо серед людей, які досягли похилого віку [29]. В ході подальших досліджень було виявлено, що у спадок може передаватися схильність до розвитку захворювань, що обмежують тривалість життя, таких як артеріальна гіпертензія, атеросклероз і ін. В інших дослідженнях були отримані дані, що свідчать про можливу спадкової схильності до довгожительства. Так, у сиб-лінгов людей у ​​віці 100 років і старше ймовірність прожити більше 85 років в 4 рази вище, ніж у сибсов тих, хто помер до 73 років [42]. Схожі результати були отримані в дослідженні, заснованому на вивченні родоводів мормонів [34]. При проведенні дослідження популяції в Ісландії було встановлено, що у родичів першої лінії спорідненості пробандів, що дожили до 95 років, шанси дожити до такого ж віку в 2 рази вище, ніж в популяції в цілому [28]. І, нарешті, Schoenmakeг з колегами показав, що рівень смертності у родичів першої лінії довгожителів в Голландії на 30% нижче, ніж серед населення країни в цілому [44]. Дослідники з Америки і Японії відзначали, що мно-

    Гії довгожителі або практично здорові, або мають невелику кількість захворювань [12].

    Однак, незважаючи на переконливі дані, дослідження подібного роду вказують лише на наявність генетичного впливу на тривалість життя. Не варто забувати про те, що тривалість життя визначається не тільки генетичними, а й значною мірою середовищні фактори. При використанні близнецового і генеалогічного методів на результат дослідження, крім інших факторів, можуть впливати і особливості способу життя в певній сім'ї.

    Таким чином, незважаючи на безліч робіт з вивчення генетики довголіття, питань залишається більше, ніж відповідей. Чому деякі довгожителі мають гарне здоров'я [12], а інші страждають від безлічі захворювань, але, тим не менш, доживають до похилого віку [7]? Чому іншим людям і зовсім не вдається досягти «поважного віку»? У пошуках відповідей на ці питання вчені спробували виявити гени, які могли б претендувати на роль «генів довголіття».

    У 1994 р Ф. Шахтар [43] вперше запропонував класифікацію кандидатних генів, що впливають на тривалість життя людини.

    Один з перших кандидатних генів, вплив якого на тривалість життя людини було достовірно доведено, - ген аполіпопротеїну Е (АПОЄ). Виділяють три ізоформи цього білка: АпоЕ2, АпоЕ3 і АпоЕ4, які кодуються відповідними поліморфними варіантами гена АПОЄ. Ізоформа АпоЕ2 відносно рідко зустрічається в популяції і асоційована з низьким вмістом холестерину крові, в той час як изоформа АпоЕ4 пов'язана з високим вмістом холестерину і відповідно з підвищеним ризиком розвитку ішемічної хвороби серця. У людей старше 100 років виявлено чітке переважання аллеля Е2 гена АПОЄ над алелем Е4 [43]. При цьому у носіїв алеля Е4 підвищений ризик виникнення хвороби Альцгеймера1, гіперхолестеринемії, ішемічної хвороби серця [20].

    При подальшому вивченні поширеності поліморфних маркерів гена АПОЄ в різних вікових групах

    було виявлено, що частота аллеля Е4 варіює у людей молодого віку в залежності від досліджуваної популяції (25% у фінів, 17-20% у датчан і 10% серед французів, італійців і японців). Однак незалежно від популяції його частота серед довгожителів приблизно в 2 рази нижче. При цьому у носіїв алеля Е2 передбачуваний середній ризик смерті в дорослому віці на 4-12% нижче, ніж у носіїв алеля Е3, а у носіїв алеля Е4 - на 10-14% вище, ніж у тих же носіїв алелі Е3 [27]. Таким чином, ген АПОЄ можна швидше розглядати як гена «хворобливості», який впливає на вікову смертність, ніж в якості гена «довголіття», який «гарантує» довге життя. Схожі дані отримані при 5-річному вивченні великої когорти (1555 осіб) в Данії. В ході даного дослідження було показано, що ген АПОЄ спричиняє невеликий, але статистично значимий ефект на ймовірність дожити до 90 років, проте не впливає на збереження когнітивної функції [11].

    Розглядалися й інші гени, що впливають на метаболізм ліпідів. В одному з досліджень показано, що поширеність алелі Р гена АпоА1 значно підвищена у довгожителів, але при цьому, як не парадоксально, у чоловіків середнього віку його частота корелює зі збільшенням вмісту ліпідів низької щільності і холестерину [25]. При вивченні іншого гена, залученого в метаболізм ліпідів, мікросомального транспортера тригліцеридів (МТТР), в одному дослідженні встановлено вплив його алелей на тривалість життя [26], а в інших асоціації поліморфізму цього гена з довгожительством не виявлено [41, 9].

    При аналізі вікового розподілу частот алелей гена АПОС-Ш серед жителів Санкт-Петербурга, вік яких склав від 70 до 106 років, і в контрольній групі школярів 6-17 років виявлено, що частота виникнення мутації в гені АПОС-Ш позитивно корелює з тривалістю життя [8]. В іншому дослідженні, проведеному в Росії, не було виявлено достовірних вікових відмінностей в частоті розподілу поліморфних варіантів генів АПОЄ, ГОШ, AGT і LMYC1. Однак необхідно відзначити, що були встановлені тенденція до збільшення частоти алелі Е3

    'Примітка редакції. У російськомовній літературі усталилася написання «Альцгеймер», проте мова про німецькому лікареві Альцхаймера (Aloise Alzheimer, 1864-1915).

    гена АПОЄ з віком і зникнення носіїв генотипів Е2 / Е2, Е4 / Е4 і Е2 / Е4 у віці старше 60 років [6].

    Інша група генів, що розглядаються в якості «генів довголіття», - гени ре-нин-ангіотензинової системи. Оскільки продукти цих поліморфних генів грають важливу роль в розвитку серцево-судинних захворювань, які є однією з основних причин смерті людини, можна припустити, що вони безпосередньо впливають і на тривалість життя. При проведенні когортного дослідження в Німеччині виявлено, що поширеність алелі D гена ангиотензиногена (ACE) і гомозигот за цим алею серед людей старше 80 років була вищою, ніж припускали спочатку [38]. Отримані німецькими вченими дані частково були підтверджені в тривалому дослідженні, проведеному в Данії з використанням близнецового методу. Відносний ризик смерті був підвищений у носіїв II генотипу гена ACE в порівнянні з носіями генотипів ID і DD [24]. Однак ці знахідки не отримали підтвердження в двох великих дослідженнях за участю довгожителів у Франції і Данії [14]. При вивченні розподілу частот алей і генотипів гена АСЕ у пацієнтів у віці від 35 до 87 років з ішемічною хворобою серця і 66 здорових осіб виявлено достовірне збільшення частоти генотипу DD і алелі D в порівнянні з генотипом II і аллелем I у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Оскільки генотип DD гена АСЕ - фактор ризику розвитку інфаркту міокарда, то він може бути предиктором передчасної загибелі [4]. При вивченні поліморфних генів ренінангіотензинової системи в різних вікових групах жителів Санкт-Петербурга виявлено достовірне зменшення частоти алелі I і генотипу II гена АСЕ у людей 75-89 років у порівнянні з особами 69-74 років [2].

    Не останню роль у розвитку захворювань серцево-судинної системи, а відповідно і в визначенні тривалості життя грає тип харчування. Встановлено, що обмеження калорійності їжі веде до збільшення тривалості життя біологічних об'єктів [50]. При цьому один з визначальних біологічних параметрів - низький рівень інсуліну і інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF-1). Відповідно зміни на рівні генів, що беруть участь в регуляції 852

    концентрації цих речовин, можуть фенотипически проявлятися у вигляді збільшення тривалості життя. Було показано, що наявність специфічного алелі IGF1R призводить до зменшення вмісту IGF-1 в плазмі крові, а також, що такий генотип частіше зустрічається у довгожителів [15]. При спостереженні за двома когортами людей старше 85 років Van Heemst з колегами встановили, що генетично знижена активація системи «інсулін - IGF-1» значима для досягнення похилого віку, але тільки у жінок [47].

    Ключовою ланкою регуляції активації патологічного шляху «інсулін - IGF-1» служить транскрипційні фактор сімейства forkhead box O3A (FOXO3A). Була виявлена ​​чітка зв'язок тривалості життя і генотипу GG цього гена у представників японської [48], німецької та французької [23] популяцій. Однак вплив генів FOXO1, FOXO4 і FOXO6 на тривалість життя в німецькій популяції не підтвердилося [36].

    Інший кандидат на роль «гена довголіття», пов'язаний з процесами метаболізму, - ген HFE, мутація в якому призводить до розвитку спадкового гемохрома-тоза. У північній Європі 10-15% популяції є носіями мутації цього гена. У ранніх роботах було показано, що в популяціях з високою частотою носійства мутантного аллеля гена HFE існує залежне від віку зменшення частоти носійства гетерозигот по найбільш часто зустрічається варіанту мутації гена HFE - Cys282Tyr. Отримані результати вказують на асоціацію даного поліморфного маркера з меншою тривалістю життя [10]. Однак в більш пізньому дослідженні було виявлено, що клінічна пенетрация з розвитком гемохроматоза варіанти Cys282Tyr була дуже низькою - менше 1% [13]. На додаток до цього при дослідженні 492 довгожителів у Франції було показано, що пацієнти з гемохроматозом можуть доживати до літніх років [17].

    Ще один з можливих механізмів, що впливають на тривалість життя, - хронічний запальний процес [21, 22]. Велике значення в цьому процесі надають інтерлейкіну-6. Дослідження з використанням близнецового методу показали, що індивідуальні варіації в експресії інтерлейкіну-6 мають генетичну природу [18, 19]. Полімор-

    Фізмен -174G / C гена IL6 вивчали у великій кількості досліджень [40, 30]. Хоча отримані дані були дещо суперечливі, проте встановлено значне підвищення з віком частоти гомозигот по аллелю -174G гена IL6 [18, 31].

    У числі генетичних факторів довголіття називають також полигенную систему головного комплексу гістосумісності (HLA). У довгожителів Європи в 2 рази частіше зустрічаються алелі A, C і DR гена HLA, проте результати цього дослідження відрізнялися від таких у довгожителів Сардинії та інших популяцій [20, 37].

    Як кандидатних генів довгожительства людини також вивчали гени СYP2D і CYP2C19 з сімейства генів цитохрому Р 450, ген PARP, ген тканинного активатора плазміногену TPA, ген тире-идной пероксидази TPO, різні онкогени, в тому числі ген L-MYC TH, гени, що кодують фактори згортання крові, ген параоксонази PON1, гени системи детоксикації та ін. Однак отримані результати виявилися суперечливими, і багато питань залишилися без відповідей. Неясні популяційні і географічні особливості асоціації різних поліморфних маркерів з тривалістю життя і старінням. Виявлені протиріччя можуть бути обумовлені складностями адекватного відбору осіб для проведення дослідження, особливо групи контролю, на додаток на результатах роботи так чи інакше позначається етнічна різнорідність досліджуваних груп. Вивчення поліморфізму генів, пов'язаних з розвитком деяких важких захворювань, як кандидатних генів довголіття часто призводить до парадоксальних висновків, як у випадку з високою частотою генотипу D / D АСЕ або 4G / 4G РА1-1 у людей старше 100 років [1]. У зв'язку з цим необхідні пошук і більш докладне вивчення генетичних і феногенотіпіческіх маркерів, що визначають тривалість життя. Одним з таких маркерів може бути генетично детермінований проміжний фенотип - швидкість Na + -Li + -протівотранспорта (№ + ^ + - ПТ) в мембрані еритроцита. Ще Ю.В. Постнов в ранніх роботах зробив припущення про те, що довгожителі мають більш низьку швидкість № + ^ Г-ПТ в порівнянні з населенням в цілому [5]. При вивченні М.А. Макаровим і В.Н. Ослоповим зв'язку смертності хворих на артеріальну гіпертензію (в тому числі при поєднанні з онкологічною патології-

    їй) з величиною № + ^ Г-ПТ в мембрані еритроцита була виявлена ​​тенденція до її збільшення при високій швидкості № + ^ Г-ПТ [3]. Вважаємо актуальним вивчення генетичних основ довголіття в контексті зв'язку з мембранними порушеннями. Необхідно відзначити, що дослідження «зчіпки» генів-кандидатів в асоціації з факторами ризику та визначенням швидкості № + ^ Г-ПТ може виявити закономірності, нівельовані при дослідженні популяції en masse, тобто без урахування генетично детермінованої квартильное приналежності пацієнтів.

    ЛІТЕРАТУРА

    1. Анісімов В.М. Молекулярні і фізіологічні механізми старіння. - СПб .: Наука, 2003. - 468 с.

    2. Глотов О.С., Баранов В.С. Генетичний поліморфізм, мультифакторіальні хвороби і довголіття // Мед. генетика. - 2007. - Т. 6, №4. - С. 17-30.

    3. Макаров М.А., ослоп В.Н. Результати тривалого спостереження за динамікою захворюваності первинною артеріальною гіпертензією в чоловічій когорті в залежності від функціонального стану клітинних мембран // Практ. мед. - 2011. - №4. - С. 49-52.

    4. Малигіна Н.А., Костомарова І.В., Криводуб-ська Т.Ю. та ін. Аналіз поліморфізму гена ангіотен-зін ферменту у хворих на ішемічну хворобу серця і гіпертонією // Кардіологія. - 2000. - №4. - С. 19-22.

    5. Постнов Ю.В, Орлов С.Н. Первинна гіпертензія як патологія клітинних мембран. - М .: Медицина, 1987. - 192 с.

    6. Хавінсон В.Х., Анісімов С.В., Малінін В.В., Анісімов В.М. Пептидная регуляція генома і старіння. - М .: изд-во РАМН, 2005. - 208 с.

    7. Andersen-Ranberg K. Healthy centenarians do not exist, but autonomous centenarians do: a population-based study of morbidity among Danish Centenarians // J. Am. Geriatr. Soc. - 2001. - Vol. 49. - P. 900-908.

    8. Anisimov S.V., Volkova M.V., Lenskaya L.V. Age-associated accumulation of the apolipoprotein C-Ш gene T-455C polymorphism C allele in a Russian population // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2001. - Vol. 56. - P. 27-32.

    9. Bathum L. No evidence for an association between extreme longevity and microsomal transfer protein polymorphisms in a longitudinal study of тисячі шістсот п'ятьдесят одна nonagenarians // Eur. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 13. - P. 1154-1158.

    10. Bathum L. Association of mutations in the hemochromatosis gene with shorter life expectancy // Arch. Intern. Med. - 2001. - Vol. 16. - P. 2441-2444.

    11. Bathum L. Apolipoprotein E genotypes: relationship to cognitive functioning, cognitive decline, and survival in nonagenarians // J. Am. Geriatr. Soc. - 2006. - Vol. 54. - P. 654-658.

    12. Berzlanovich A.M. Do centenarians die healthy? An autopsy study // J. Gerontol. A. - 2005. - Vol. 60. - P. 862-865.

    13. Beutler E. Penetrance of 845G>A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 211-218.

    14. Blanche H, Cabanne L, Sahbatou M, Thomas G. A study of French centenarians: are ACE and APOE

    associated with longevity? // CR Acad. Sci. III. - 2001. - Vol. 324. - P. 129-135.

    15. Bonafe M. Polymorphic variants of insulin-like growth factor I (IGF-I) receptor and phosphoinositide 3-kinase genes affect IGF-I plasma levels and human longevity: cues for an evolutionarily conserved mechanism of lifespan control // J. Clin . Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 3299-3304.

    16. Christiansen L. Modest implication of interleukin-6 promoter polymorphisms in longevity // Mech. Ageing. - 2004. - Vol. 125. - P. 391-395.

    17. Coppin H. Longevity and carrying the C282Y mutation for haemochromatosis on the HFE gene: case control study of 492 French centenarians // BMJ. - 2003. - Vol. 327. - P. 132-133.

    18. De Maat M.P. Genetic influence on inflammation variables in the elderly // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -

    2004. - Vol. 24. - P. 2168-2173.

    19. De Craen A.J. Heritability estimates of innate immunity: an extended twin study // Genes Immun. -

    2005. - Vol. 6. - P. 167-170.

    20. Finch C.E., Ruvkun G. Genetics of aging // Annu. Rev. Genomics. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 2. - P. 435-462.

    21. Finch C.E, Crimmins E.M. Inflammatory exposure and historical changes in human life-spans // Science. - 2004. - Vol. 305. - P. 1736-1739.

    22. Francheschi C. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence // Ann. NY Acad. Sci. -

    2000. - Vol. 908. - P. 244-254.

    23. Flachsbart F. Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, N 8. - P. 2700-2705.

    24. Frederiksen H. Angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene polymorphism in relation to physical performance, cognition and survival-a follow-up study of elderly Danish twins // Ann. Epidemiol. - 2003. - Vol. 13. - P. 57-65.

    25. Garasto S., Rose G, Derango F. et al. The study of APOA1, APOC3 and APOA4 variability in healthy ageing people reveals another paradox in the oldest old subjects // Ann. Human Gen. - 2003. - Vol. 67. - P. 54-62.

    26. Geesaman B.J. Haplotype-based identification of a microsomal transfer protein marker associated with the human lifespan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 14115-14120.

    27. Gerdes L.U. Estimation of apolipoprotein E genotype-specific relative mortality risks from the distribution of genotypes in centenarians and middle-aged men: apolipoprotein E gene is a «frailty gene», not a «longevity gene» // Genet. Epidemiol. - 2000. - Vol. 19. - P. 202-210.

    28. Gudmundsson G. Inheritance of human longevity in Iceland // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8. - P. 743-749.

    29. HjelmborgJ.V. Genetic influence on human lifespan and longevity // Human Genet. - 2006. - Vol. 119. - P. 312-321.

    30. Humphries S.E., Luong L.A., Ogg M.S. et al. The interleukin-6 -174G / C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. - P. 2243-2252.

    31. Hurme M, Lehtimaki T, Jylha M. et al. Interleukin-6 -174G / C polymorphism and longevity: a follow-up study // Mech. Ageing. - 2005. - Vol. 26. - P. 417-418.

    32. Johnson T.E. Increased life-span of age-1 mutants in Caenorhabditis elegans and lower Gompertz rate of aging //

    Science. - 1990. - Vol. 249, N 4971. - P. 908-912.

    33. Kenyon C, Dorman J.B., Albinder B, Shroyer T. The age-1 and daf-2 genes function in a common pathway to control the lifespan of Caenorhabditis elegans // Genetics. - 1995. - Vol. 4. - P. 1399-1406.

    34. Kerber R.A. Familial excess longevity in Utah genealogies // J. Gerontol. A. - 2001. - Vol. 56. - P. 130-139.

    35. Klass M.R. A method for the isolation of longevity mutants in the nematode Caenorhabditis elegans and initial results // Mech. Ageing. - 1983. - Vol. 22. - P. 279-286.

    36. Kleindorp R., Flachsbart F, Puca A.A. et al. Candidate gene study of FOXO1, FOXO4, and FOXO6 reveals no association with human longevity in Germans // Aging Cell. - 2011. - Vol. 4. - P. 622-628.

    37. Lio D. Inflammation, genetics, and longevity: further studies on the protective effects in men of IL-10 -1082 promoter SNP and its interaction with TNF-a -308 promoter SNP // J. Med. Genet. - 2003. - Vol. 40. - P. 296-299.

    38. Luft F.C. Bad genes, good people, association,

    linkage, longevity and the prevention of cardiovascular

    disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1999. -

    Vol. 26. - P. 576-579.

    39. Medawar P.B., Lewis H.K. An unsolved problem of biology. In: Uniqueness of the Individual // New York Basic books, 1952. - 284 p.

    40. Nauck M. The interleukin-6 G (-174) C promoter polymorphism in the LURIC cohort: no association with plasma interleukin-6, coronary artery disease, and myocardial infarction // J. Mol. Med. - 2002. - Vol. 80. -P. 507-513.

    41. Nebel A. No association between microsomal

    triglyceride transfer protein (MTP) haplotype and longevity in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 7906-7909.

    42. Perls T, Kunkel L.M., Puca A.A. The genetics of exceptional human longevity // J. of Molec. Neur. - 2002. - Vol. 19. - P. 233-238.

    43. Schachter F. Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci // Nat. Genet. - 1994. - Vol. 6. - P. 29-32.

    44. Schoenmaker M. Evidence of genetic enrichment for exceptional survival using a family approach: the Leiden Longevity Study // Eur. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 14. - P. 79-84.

    45. Silve M.H., Jilinskaia E, Perls T.T. Cognitive functional status of age-confirmed centenarians in a population-based study // J. Gerontol. B. Psychol. Sci. Soc. Sci. -

    2001. - N 56. - P. 134-140.

    46. ​​Skytthe A. Longevity studies in Genom EU twin // Twin Res. - 2003. - Vol. 6. - P. 448-454.

    47. Van Heemst D. Reduced insulin / IGF-1 signalling and human longevity // Aging Cell. - 2005. - Vol. 4. - P. 79-85.

    48. Willcox B.J. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, N 37. - P. 13 987-13 992.

    49. Williams G.C. Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence // Evolution. - 1957. - Vol. 11. - P. 398-411.

    50. Weindruch R., Walford R.L. The retardation of aging and disease by dietary restriction on the transcriptional profile of skeletal muscle from rhesus monkeys // Proc. Nat. Acad. Sci. - 2001. - Vol. 98. - P. 5093-5098.

    51. World health statistics, 2010. World Health Organization. - Geneva, 2010. - 177 p.

    S54


    Ключові слова: ТРИВАЛІСТЬ ЖИТТЯ / ГЕН / ГЕНЕТИКА ПОПУЛЯЦІЇ / ОНТОГЕНЕЗ / поліморфізм / NA + -LI + -ПРОТІВОТРАНСПОРТ / NA + -LI + -OUNTERTRANSPORT / LIFESPAN / GENE / POPULATION GENETICS / ONTOGENESIS / POLYMORPHISM

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити