Виходячи з доступного природного монотерпени ?<sup>3</ sup>-Карена здійснений ефективний синтез оптично чистих симетричних 23 і 24-членних макроциклических діефіроазінов.

Анотація наукової статті з хімічних наук, автор наукової роботи - Ішмуратов Г. Ю., Мінгалеева Г. Р., Шаханова О. О., Муслухов Р. Р., Вирипаєв Е. М.


Область наук:
  • хімічні науки
  • Рік видавництва: 2010
    Журнал: Вісник Башкирського університету

    Наукова стаття на тему '? 3-карен в синтезі оптично чистих макроциклов, що містять Азіна, ціклопропановие і складноефірні фрагменти'

    Текст наукової роботи на тему «? 3-карен в синтезі оптично чистих макроциклов, що містять Азіна, ціклопропановие і складноефірні фрагменти»

    ?УДК 547.447 + 547.451 + 547.811

    Л3-КАРЕН У синтезі ОПТИЧНО ЧИСТИХ макроцикл, ЩО МІСТЯТЬ Азіна, ЦІКЛОПРОПАНОВИЕ І складноефірних ФРАГМЕНТИ

    © Г. Ю. Ішмуратов *, Г. Р. Мінгалеева, О. О. Шаханова, Р. Р. Муслухов,

    Е. М. Вирипаєв, Н. М. Ішмуратова, А. Г. Толстіков

    Інститут органічної хімії Уфимського наукового центру РАН Росія, Республіка Башкортостан, 450074 г. Уфа, пр. Жовтня, 71.

    Тел. / Факс: 7 (347) 235 60 66.

    E-mail: insect @ anrb. ru

    Виходячи з доступного природного монотерпени &3-Карена здійснений ефективний синтез оптично чистих симетричних 23 і 24-членних макроциклических діефіроазінов.

    Ключові слова: А3-карен, 1 '- [(1S, 3R) -3- (2 "-гідроксіетіл) -2,2-диметил ціклопро-

    пив] ацетон, біс {2 " '- [(1' R, 3 ^) - 2 ', 2'-диметил-3' - (2" оксопропіл) циклопропіл] етил} пентандіоат, біс {2 ' "- [( 1 'R, 3'S) -2', 2'-диметил-3 '(2 "оксопропіл) циклопропіл] етил} гександіоат, оптично чисті макроциклічні азінодіефіри, синтез.

    Застосування макрогетероциклических з'єднань в даний час широко й різноманітно [1-5]. Тому актуальним завданням для розвитку сучасної хімічної науки та фармакології є розробка методів отримання макроциклов, що містять ті чи інші функціональні групи.

    Нами запропонований короткий (в три стадії) і ефективний синтез 23-членних (5) і 24-членних (6) оптично чистих макроциклічних сполук, що містять Азіна, ціклопропановие і складноефірні фрагменти, виходячи з доступного монотерпени А3-Карена (1). Схема синтезу включає озо-нолітіческое розщеплення вихідного олефина (1) до кетоспірта (2), його [2 + 1] -конденсацію з повними хлорангидридами глутаровой і адипінової кислот і заключну циклізація проміжних дікетодіефіров (3, 4) гідразингідратом в

    1,4-діоксані при кімнатній температурі в умовах високого розведення.

    Структура і чистота отриманих сполук (5, 6) визначені методами ВЕРХ, даними ІЧ-, ЯМР 1Н і 13С спектроскопії і мас-спектрометрії.

    В ІК спектрах продуктів реакції (5, 6) відсутні смуги поглинання (1701 см-1 - в 5, 1705 см-1 - в 6), типова для кето-функції ключових дікетодіефіров 3 і 4. Наявність в ІК спектрах сполук 5 та 6 сигналів в області 1633 і 1637 см-1 (с = К) відповідно доводить освіту макроциклов з Азіна групами.

    Аналіз спектрів ЯМР сполук 5 та 6 проводили порівнянням з відповідними дікетоді-ефірами (3 і 4). В спектрах ЯМР 13С продуктів 5 і 6 відсутній сигнал карбонильного атома вуглецю ациклических з'єднань 3 і 4 (208.52 м. Д. -В 5, 208.73 М.Д. - в 6), в протонних спектрах - сигнал (6.75 м.д.) групи С = К-ИИ2. Ці факти вказують на те, що з'єднання 5 і 6 не є лінійними продуктами конденсації.

    В вуглецевому спектрі продуктів 5 і 6 крім сигналу атома вуглецю складноефірного групи (172.90 М.Д. - в 5, 173.25 М.Д. - в 6) присутні синглетний сигнал групи С = К (162.31 М.Д. - в 5 і 161.65 М.Д. - в 6) і два квартети цис-СН3-груп (16.42 М.Д. - в 5, 16.15 М.Д. - в 6), величини хімічних зсувів яких відповідають атомам вуглецю двох магнітно-еквівалентних СИ3С = К груп транс-транс-конфігурації.

    Л

    1.O3 CH2Cl2;

    2. NaBH (OAc) 3. V " 'про

    85%

    OO 3, 4

    O

    A

    % 1,4-dioxane

    ' "" J ^ 51-57%

    ClWCl

    OO

    . ^ OH РУ

    "3. 1 у 65-69%

    2

    N2H4 H2O v. 98

    O O 5, 6

    n = 2 (3, 5); 4 (4, 6)

    2

    1

    * Автор, відповідальний за листування

    ISSN 1998-4812 Вісник Башкирського університету. 2010. Т. 15. №4

    тисячу сто тридцять три

    Синтезовані сполуки (5, 6) були вивчені в умови хімічної іонізації при атмосферному тиску (ХІАД, APCI) з реєстрацією позитивних і негативних іонів (20 еВ). Здатність до протонуванням і сольватізаціі з водою - добре відомий факт в хімії амідів і гідразидів [6], чим і було обумовлено звернення до методики ХІАД. В результаті мас-спектрометричного дослідження сполук (3-6) були зареєстровані досить інтенсивні піки протоновані MH + і депротонованої (MH) -ионов, а також їх іонні асоціати з 1-2 молекулами води, що можна вважати доказом існування з'єднань з відповідними молекулярними масами.

    експериментальна частина

    ІК спектри записували на приладі IR Prestige-21 Shimadzu в тонкому шарі. Спектри ЯМР реєстрували на спектрометрі «BRUKER АМ-300» (робоча частота 300.13 МГц для 1Н і 75.47 МГц для 13С) в розчині CDCl3 з внутрішнім стандартом TMS. Віднесення сигналів спектрів ЯМР і визначення величин КССВ проводили з використанням методик двовимірної кореляційної спектроскопії COSY (C-H) і COSY (Н-Н) і подвійного резонансу. Хроматографічний аналіз виконували на приладі «Chrom-5» (довжина колонки 1.2 м, нерухома фаза - силікон SE-30 (5%) на Chromaton N-AW-DMCS (0.16-0.20 мм), робоча температура 50-300 оС), газ носій - гелій. Для колоночной хроматографії використовували SiO2 (70-230) марки «Lancaster» (Англія). Контроль ТШХ на SiO2 марки Sorbfil (Росія). Дані елементного аналізу всіх з'єднань відповідали обчисленим. Мас-спектри сполук зняті на приладі Shimadzu LCMS 2010 EV в умовах ХІАД при енергії електронів 20 еВ з реєстрацією позитивних і негативних іонів. Рідка рухома фаза: вода при швидкості потоку носія 0.03 мл / хв. Аналізи ВЕРХ виконані на рідинному хроматографе «Shimadzu -LC-20AD» з діодноматрічним детектором SPD -M20A (Shimadzu, Японія) з використанням колонки Phenomenex 250x4.6 мм (сорбент Luna C18 з діаметром частинок 5 мкм). В якості рухомої фази застосовувався елюент (вода - ацетонітрил) зі швидкістю потоку 1 мл / хв. Аналітична довжина хвилі 215 нм. Для реакції використовували петро-лейн ефір (40-70 ° С), хлористий метилен (СН2С12), піридин.

    1 '- [(15', 3й) -3- (2 "-Гідроксіетіл) -2,2-диметил-циклопропіл] ацетон (2). Через розчин 1.95 г (14.4 ммоль) Карена (1) і 1.64 мл (28.7 ммоль) крижаний AcOH в 40 мл CH2Cl2 при перемішуванні (-4 ...- 2 oC) барботіровалі озонокислородной суміш (продуктивність озонатора 40 ммоль О3 / ч) до поглинання 15 ммоль озону. Реакційну суміш продували аргоном, розбавляли 20 мл CH2C12 і при перемішуванні (10 ° C) додавали до попередньо приготованої суспензії

    NaBH (OAc) 3, отриманої додатком розчину

    11.9 г (198 ммоль) крижаний AcOH в 20 мл CH2Cl2 до суспензії 2.5 г (66 ммоль) NaBH4 в 100 мл CH2Cl2 з наступним перемішуванням протягом 2 год. Потім реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували 3 ч, після чого охолоджували до 10 ° C і додавали до неї розчин 4.5 г NaOH в 100 мл води. Органічний шар відокремлювали, промивали послідовно насиченим розчином NH4Cl і водою, сушили Na2SO4 і випаровували, отримуючи в залишку кетоспірт (2). Вихід 2.06 г (85%), вміст основної речовини 97% (дані ГРХ), [a] b20 -16.7o (з 0.67; CH3OH) [7]. Параметри спектрів ІК і ЯМР: Н з'єднання (2) практично ідентичні описаним раніше [8, 9]. Спектр ЯМР 13С, 5, м. Д .: 14.74 до (СН3С3-цис), 16.41 с (С2), 21.07 д (С1), 22.62 д (С3), 27.57 т (С1 ''), 28.52 до (СН3С3- транс), 29.10 до (С3 '), 39.11 т (С1'), 62.94 т (С2 ''), 210.11 з (С2 ').

    Загальна методика отримання дікетодіефіров 3 і 4. До перемішуваного розчину 1.0 ммоль гідроксікетона (2) в 1 мл абс. піридину додавали розчин 1.0 ммоль хлорангидрида відповідної дикарбоновой кислоти [10] в 1 мл абс. ді-етилового ефіру. Через 48 год (контроль - ТШХ) реакційну суміш розбавляли 10 мл СН2С12, послідовно промивали 5% -ної HC1 (3x1.5 мл) і насиченим розчином NaCl (3x1.5 мл), сушили MgSO4 і упаривали. Залишок хроматографіровалі (SiO2, петролейний ефір: МТБЕ = 5: 1) і отримували відповідний дікетодіефір.

    Біс {2 ' "- [(1'й, 3' ^) - 2 ', 2'-диметил-3' - (2" -оксо-пропив) циклопропіл] етил} пентадіоат (3). Вихід 0.14 г (65%), Rf 0.69, [ab20 -12.6o (з 1.76; CH2Cl2). ІК спектр (v, см-1): 1735 (О = С-О); 1701 (С = О). Спектр ЯМР 'Н, 5, М.Д .: 0.81 дт (2Н, H1', ​​J 9.1, J 7.1 Гц), 0.82 дт (2Н, H3 ', J 9.1, J 7.0 Гц), 0.88 с (6Н, СН3С2 '-ціс), 1.03 с (6Н, СН3С2'-транс), 1.431.55 м (4Н, Н2' ''), 1.83-1.95 м (2Н, H3), 2.13 с (6Н, Н3 ''), 2.30 -2.38 м (8Н, Н1 '', Н2, Н4), 4.02 т (4Н, Н1 '' ', J 6.9 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, М.Д .: 14.72 до (СН3С2'-цис), 16.72 с (С2 ') 19.83 т (С3), 20.87 д (С1'), 22.37 д (С3 '), 23.82 т (С2 '' '), 28.48 до (СН3С2'-транс), 29.39 до (С3' '), 33.00 т (С2, С4), 39.00 т (С1' '), 64.23 т (С1' ''), 172.69 з ( С1, С5), 208.52 з (С2 ''). Мас-спектр (ХІАД, 20 еВ), m / z: 437 [M + H] +, 454 [М + Н + Н 2 О] +, 435 [М-Н]-.

    Біс {2 ' "- [(1'й, 3' ^) - 2 ', 2'-диметил-3' - (2" -оксо-пропив) циклопропіл] етил} гексадіоат (4). Вихід 0.16 г (69%), Rf 0.70, [a] D20 -9.4o (з 0.48; CH2Cl2). ІК спектр (v, см-1): тисяча сімсот тридцять чотири (О = С-О); 1705 (С = О). Спектр ЯМР 1Н, 5, М.Д .: 0.57 дт (2Н, Н1 ', J 9.2, J 7.2 Гц), 0.87 дт (2Н, Н3', J 9.2, J 7.1 Гц), 0.92 с (6Н, СН3С2 ' -ціс), 1.08 с (6Н, СН3С2'-транс), 1.51 дт (2Н ', Н2' '', J 14.1, J 7.2 Гц), 1.54 дт (2Н '', Н2 '' ', J 14.1, J 7.2 Гц), 1.62-1.68 м (4Н, Н3, Н4), 2.18 с (6Н, Н3 ''), 2.31 т (4Н, Н2, Н5, J 7.0 Гц), 2.37 д (4Н, Н1 '', J 7.1 Гц), 4.05 дт (4Н, Н1 '' ', J 7.2, J 2.3 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, М.Д .: 14.97 до (СН3С2'-цис), 16.99 с (С2 '), 21.14 д (С1'), 22.64 д (С3 '), 24.09 т (С3, С4), 24.36 т (С2 '' '), 28.73 до (СН3С2-транс), 29.64 до (С3' '), 33.89 т (С2, С5), 39.28 т (С1' '),

    64.42 т (С1 ' "), 173.28 з (С1, С6), 208.73 з (С2' '). Мас-спектр (ХІАД, 20 еВ), ш / т. 451 [М + Н] +, 468 [М + Н + Н 2 О] +, 449 [М-Н]-.

    Загальна методика отримання макроциклов 5 і 6. До 1.0 ммоль дікетодіефіров (3 або 4) в 6 мл абс. діоксану при інтенсивному перемішуванні повільно по краплях додавали 0.50 г (1.0 ммоль) 92% -ного гідразингідрату, перемішували протягом 1 доби (контроль - ТШХ), потім діоксан упаривали при зниженому тиску, залишок розчиняли в 10 мл СН2С12, промивали водою (3x3 мл ), сушили MgSO4 і упаривали. До отриманого залишку при перемішуванні додавали послідовно 1 мл абс. СН2С12 і 10 мл гексану, витримували до поділу шарів, верхній з яких декантировали. Залишок промивали 3 мл гексану і упаривали в вакуумі.

    (15,85,10й, 22й) -3,6,9,9,23,23-Гексаметіл-13,

    19-ДІОКСА-4,5-діазатріцікло [20.1.0.08,10] Трикоза-

    3,5-дієн-14,18-діон (5). Вихід 0.25 г (57%), [а] Д20 -2.7 ° (з 1.6; СН2С12). ІК спектр (V, см-1): 1 734 (О = С-О), 1633 (С = №). Спектр ЯМР 1Н, 5, М.Д .: 0.53 дт (2Н, Н10, Н22, 3 9.1, 3 7.2 Гц), 0.81 дт (2Н, Н1, Н8, 3 9.1, 3 7.0 Гц), 0.96 с (6Н, СН3С9-цис, СН3С23-цис),

    1.08 с (6Н, СН3) С9-транс, СН3С23-транс), 1.50-1.68 м (4Н, Н11, Н21), 1.78 с (6Н, СН3С3, СН3С6), 1.80-1.93 м (2Н, Н16), 2.12 дд (2Н ', Н2, Н7, 3 12.4, 3 7.2 Гц), 2.24 дд (2Н' ', Н2, Н7, 3 12.4, 3 7.0 Гц), 2.38 т (4Н, Н15, Н17, 3 6.9 Гц), 4.08 т (4Н, Н12, Н20, 3 7.0 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, М.Д .: 14.98 до (СН3С9-цис, СН3С23-цис), 16.42 до (СН3С3, СН3С6), 17.02 с (С9, С23), 20.06 т (С16), 22.54 д (С10, С22), 23.12 д (С1, С8), 23.95 т (С11, С21), 28.89 до (СН3С9-транс, СН3С23-транс), 32.88 т (С15, С17), 33.50 т (С2, С7), 64.66 т ( С12, С20), 162.31 з (С3, С6), 172.90 з (С14, С18). Мас-спектр (ХІАД 20 еВ), ш / г. 433 [М + Н] +, 451 [М + Н + Н 2 О] +, 431 [М-Н] -, 449 [М + Н 2 О-Н] -, 467 [М + 2Н2О-Н]-.

    (15,85,10й, 23й) -3,6,9,9,24,24-Гексаметіл-13,

    20-ДІОКСА-4,5-діазатріцікло [21.1.0.08,10] тетракоза-

    3,5-дієн-14,19-діон (6). Вихід 0.23 г (51%), [a] D20 -7.8o (c 0.99; CH2Cl2). ІК спектр (v, см-1): тисяча сімсот тридцять п'ять (О = С-О), 1637 (C = N). Спектр ЯМР 1Н, 5, М.Д .: 0.55 дт (2Н, Н10, Н23, J 9.1, J 7.5 Гц), 0.82 дт (2Н, Н1, Н8, J 9.1, J 7.2 Гц), 0.97 с (2Н, СН3С9-цис, СН3С24-цис),

    1.08 с (6Н, СН3С9-транс, СН3С24-транс), 1.52-1.73 м (8Н, Н11, Н17, Н16, Н22), 1.85 с (6Н, СН3С3, СН3С6), 2.17 дд (2Н ', Н2, Н7, J 12.6, J 7.0 Гц), 2.25 дд (2Н ", Н2, Н7, J 12.6, J 6.9 Гц), 2.32 т (4Н, Н15, Н18, J 6.6 Гц), 4.09 т (4Н, Н12, Н21, J 6.7 Гц). Спектр ЯМР 13С, 5, М.Д .: 14.96 до (СН3С9-цис, СН3С24-цис), 16.15 до (СН3С3, СН3С6), 17.10 с (С9, С24), 22.74 д (С1, С8) , 23.26 д (С10, С23), 24.02 т (С11, С22), 24.28 т (С16, С17), 28.85 до (СН3С9-транс, СН3С24-транс), 33.81 т (С2, С7), 33.82 т (C15, C18), 64.56 т (С12, С21), 161.65 з (C3, C6), 173.25 з (C14, С19). Мас-спектр (ХІАД 20 еВ), m / z: 447 [M + H] +, 465 [ М + Н + Н 2 О] +, 445 [М-Н] -, 463 [М + Н 2 О-Н] -, 501 [М + 2Н2О-Н]-.

    ЛІТЕРАТУРА

    1. Богатський А. В. Мезо-макрогетероцикли (Вибрані праці). Київ: Наукова Думка, 1986. 204 с.

    2. Стробикіна І. Ю., Гарифуллин Б. Ф., Ковиляева Г. І., Катаєв В. Є., Мусін Р. З. // Журн. заг. хімії. 2007. Т. 77. С. 1277-1279.

    3. Одіноков В. Н., Ішмуратов Г. Ю., Вахідов Р. Р. // Хімія природ. з'єдн. 1995. №4. С. 524-548.

    4. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Макроліди в сучасній клінічній практиці. Смоленськ: Русич, 1998. 304 с.

    5. Ішмуратов Г. Ю., Исмагилова А. Ф., Мінгалеева Г. Р.,

    Чудов І. В., Яковлєва М. П., Муслухов Р. Р., Кашіпов Р. Н.,

    Толстіков О. Г. // Бутлеровскіе повідомлення. 2009. Т. 16.

    №4. С. 21-25.

    6. Загальна органічна хімія / Под ред. Бартона Д. і Олліс У. Д. Т. 4. М .: Хімія, 1983. 728 с.

    7. Kula J. // Lieb. Ann. 1983. №5. S. 890-893.

    8. Saton T., Okuda T., Kaneko Y., Yamakawa K. // Chem.

    Pharm. Bull. 1984. V. 32. №4. P. 1401-1410.

    9. Shaffer G. W., Doerr A. B., Purzycki K. L. // J. Org. Chem.

    1972. V. 37. №1. P. 25-29.

    10. Вейганд К., Хільгетаг Г. Методи експерименту в органічної хімії. М .: Хімія, 1968. 944 с.

    Надійшла до редакції 13.07.2010 р.


    Ключові слова: ?3-карен / 1 '- [(1S / 3R) -3- (2 '' - гідроксіетил) -2 / 2-диметил циклопропіл] ацетон / біс {2 '' '- [(1'R / 3'S) -2 ' / 2'-диметил-3 '- (2''оксопропіл) циклопропіл] етил} пентандіоат / 2'-диметил-3 '(2''оксопропіл) циклопропіл] етил} гександіоат / оптично чисті макроциклічні азінодіефіри / синтез

    Завантажити оригінал статті:

    Завантажити